6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia
.pdfСКОЦ — спонтанная клеточно-опосредованная цитотоксичность СОЭ — скорость оседания эритроцитов СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита СРВ — С-реактивный белок
ССВО — синдром системного воспалительного ответа СТГ — соматотропный гормон ТКИД — тяжелый комбинированный иммунодефицит ТМ — тимомегалия
TpAj - тромбоксан А2
ТТГ — тиротропный гормон ΤΦΡ-β — трансформирующий фактор роста бета ФГА — фитогемагглютинин
ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа ФХ — фактор Хагемана цАМФ — циклический аденозинмонофосфат
цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат ЦИК — циркулирующий иммунный комплекс ЦМВ — цитомегаловирус ЦНС — центральная нервная система ЭБВ — Эпштейн-Барр вирус
Англоязычные сокращения:
APUD — amine precursors uptake and decarboxilation (рус. — обратный
захват и декарбоксилирование предшественников биогенных аминов) CD — claster of differentiation (рус. — кластер дифференцирования)
CD3+ — Т-лимфоциты CD4+ — Т-хелперы CD8+ — Т-киллеры
CD16+ — естественные киллеры CD22+ — В-лимфоциты
CD54+ — лимфоциты, экспрессирующие молекулы адгезии ICAM-1 CLS — capillare leak syndrom (рус. — синдром повышенной
сосудистой проницаемости)
CR — complement receptor (рус. — рецептор к комплементу)
DAF — decay accelerating factor (рус. - фактор, ускоряющий распад) ICAM — intercellular adhesion molecule (рус. — молекула
межкле-точной адгезии) IgA — immunoglobulin А
IgD — immunoglobulin D IgE — immunoglobulin Ε
IgG — immunoglobulin G IgM — immunoglobulin Μ
HLA — human leukocyte antigens (рус. — лейкоцитарные антигены человека)
LAK - lymphokine activated кШег (рус. — киллеры, активированные лимфокином)
LFA - lymphocyte function assotiated antigen (рус. —
антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов) MALT — mucosa-associated lymphoid tissue (рус. — лимфоидная
ткань, ассоциированная с слизистыми)
МНС — major histocompatibility complex (рус. — главный комплекс гистосовместимости)
PAF - platelet activating factor (рус. — тромбоцитактивирующий фактор),' RANTES — regulated on activation normal T-cell expressed and secreted
(рус. — регуляция активации экспрессии и секреции нормальных Т-клеток)
slgA - secretor IgA (рус. — секреторный IgA)
SIRS — system inflammatory responsitive syndrome (рус. — синдром системного воспалительного ответа)
TIL — tumor infiltrating lymphocytes (рус. — лимфоциты, инфильтрирующие опухоль)
Th 1 — T-helper 1 (рус. — Т-хелпер 1 типа) Th 2 - T-helper 2 (рус. — Т-хелпер 2 типа)
YCAM — vascular cell adhesion molecule (рус. — адгезионная молекула сосудистых клеток)
СПИСОК ЛАУРЕАТОВ НОБЕЛЕВСКОЙ ПРЕМИИ ПО ИММУНОЛОГИИ
1901 Эмиль фон Беринг — за работы по серотерапии (пассивная иммунизация) и, п р е ж д е всего, за её применение в борьбе против дифтерии (1-ая Нобелевская премия по физиологии и медицине)
1905 Роберт Кох — за исследования и открытия, связанные с туберкулезом 1908 Илья Ильич Мечников и Пауль Эрлих — за теорию иммунитета 1912 Алексис Каррель — за работы по трансплантации сосудов и органов
1913 Шарль Рише — за работы по анафилаксии (фактически открытие аллергии)
1919 Жюль Борде — за открытия, связанные с иммунитетом против чужеродных клеток (начало неинфекционной иммунологии)
1928 Шарль Николь — за работы по брюшному тифу 1930 Карл Ландштейнер — за открытие групп крови и строения антигенов
1951 Макс Тейлер — за разработку вакцины против жёлтой лихорадки
1957 Даниель Бове — за исследования по синтетическим антигистаминным препаратам
1960 Фрэнк Бернет и Питер Медавар — за открытие приобретённой иммунной толерантности
1972 Джеральд Эдельман и Родни Портер — за расшифровку структуры антител
1977 Розалин Ялоу — за усовершенствование радиоиммунологических методов определения пептидных гормонов
1980 Бари Бенацерраф, Жан Доссе, Джордж Снелл — за открытие структур, кодируемых главным комплексом гистосовместимости (иммуногенетика)
1984 Нельс Эрне, Цезарь Мильштейн, Георг Кёлер — за теорию идиотипической цепи, за разработку метода получения гибридом (клеточная биотехнология)
1987 Сусуми Тонегава — за теорию генного контроля разнообразия антител (гены иммуноглобулинов)
1990 Джозеф Муррей и Доннал Томас — за работы по трансплантации органов и клеток человека
1996 Рольф Цинкернагель и Петер Дохерти — за работы по противовирусному иммунитету (двойное распознавание Т-лимфоцитами)
ВВЕДЕНИЕ
Во всём мире учение об иммунитете занимает одно из центральных мест в подготовке врачей всех специальностей. Это связано с тем, что иммунная система, стоящая на страже антигенного гомеостаза, является одной из важнейших систем адаптации организма.
Известно, что иммунные расстройства закономерно приводят к утяжелению течения острого процесса, генерализации, хронизации и рецидивированию различных заболеваний, что, в свою очередь, является причиной ряда патологических состояний. Неблагоприятная экологическая обстановка, стрессы, нарушения питания, некоторые лекарственные препараты, оперативные вмешательства и многие другие факторы снижают реактивность организма и его сопротивляемость инфекционным агентам.
В настоящее время разработаны доступные методы диагностики иммунодефицитных и иммунопатологических состояний. Существуют весьма эффективные способы их коррекции и иммунореабилитации. Сегодня нельзя признать лечение квалифицированным без учёта иммунного статуса больного, в связи с чем необходим определённый уровень подготовки клиницистов в области клинической иммунологии.
Вопросы клинической иммунологии должны заимать ведущее место в подготовке детских врачей, учитывая профилактическую направленность педиатрии в целом и вакцинопрофилактику — в частности.
Научные достижения в области клинической иммунологии позволили экспертам ВОЗ ещё в 80-е годы выделить её как самостоятельную дисциплину и дать ей определение, согласно которому клиническая иммунология изучает
заболевания, связанные с дисфункциями иммунной системы и заболевания, в которых иммунным реакциям принадлежит главенствующая роль. В настоящее время клиническая иммунология представляет собой клиническую и лабораторную дисциплину, которая заимается обследованием, диагностикой и лечением больных с заболеваниями или патологическими процессами, развивающихся в результате нарушений иммунных механизмов, а также теми случаями, когда иммунологические манипуляции являются главной частью терапии или профилактики.
В 1986 году в разработанной ведущими медицинскими вузами (бывшего
СССР) межкафедральной программе по иммунологии, выделен курс детской клинической иммунологии.
С целью подготовки специалистов для практического здравоохранения, соответствующих современному уровню медицинской науки, преподавание предмета клинической иммунологии в целом и курса детской клинической иммунологии в частности обосновано следующими достижениями в области прикладной иммунологии:
•наработкой большого количества иммунных тестов и методов иммунологического обследования, способствующих лучшей и ранней диагностике заболеваний, контролю эффективности их лечения;
•расширением знаний о роли иммунных механизмов в развитии заболеваний и возможности влияния на систему иммунитета, что значительно изменяют течение этих заболеваний;
•быстрым увеличением уровня выявления больных с ИДЗ разного генеза;
•выявлением заболеваний, связанных с иммунными нарушениями на ранних этапах становления иммунной системы для своевременной иммунокоррекции, иммунореабилитации;
•активным развитием иммунореабилитации и появлением новых методов, основанных на современных представлениях о функционировании иммунной системы;
•расширением возможностей терапевтического воздействия на иммунную систему часто и длительно болеющих детей с целью уменьшения их количества.
Значение клинической иммунологии в медицинском образовании постепенно возрастает и играет важную роль в подготовке любого специалиста. Становление и развитие иммунной системы в процессе созревания организма служит основой как возрастной устойчивости, так и склонности детского организма к заболеваниям бактериальной, вирусной, паразитарной природы, а также вариаций иммунопатологических состояний и реакций.
С успехами иммунологии связывают решение таких проблем, как применение новых высокоэффективных диагностических тестов и лечебных препаратов, профилактика и лечение ряда бактериальных и вирусных инфекций, расшифровка механизмов возникновения наиболее тяжёлых заболеваний человека (опухолей, аллергических, аутоиммунных, иммунодефицитных, в том числе СПИДа) Большие надежды возлагаются на медиаторы иммунной системы, которые относятся к лекарствам будущего. Успехи иммунологии широко используются на практике, в связи с чем клиническая иммунология становится ключевой дисциплиной современной медицины.
Г Д А Н А
ТРИ УРОВНЯ ЗАЩИТЫ ОТ ПАТОГЕНОВ
§1. Трансформация представлений об иммунитете в историческом аспекте
Термин иммунитет (immunitas) использовали ещё до нашей эры. Так, в Древнем Риме под иммунитетом поимали освобождение от уплаты налогов и выполнения повинностей.
Первое экспериментальное подтверждение защитных механизмов против инфекции получил английский врач Э. Дженнер, который провёл успешную вакцинацию против натуральной оспы. В дальнейшем Луи Пастер обосновал теорию вакцинации против инфекционных болезней. С того времени под иммунитетом стали поймать невосприимчивость к инфекционным агентам — бактериям и вирусам.
Понятия об иммунитете существенно расширились, благодаря работам Н.Ф. Гамалеи — оказалось, что в организме существуют защитные механизмы против опухолей и генетически чужеродных клеток. Фундаментальным стало открытие И.И. Мечниковым явления фагоцитоза. Он же впервые доказал возможность отторжения организмом собственных старых или повреждённых клеток. Открытие фагоцитоза было первым объяснением механизма уничтожения патогенов иммунными факторами. Почти одновременно с открытием клеточных механизмов П. Эрлихом были открыты гуморальные факторы иммунитета, получившие название антител. Начало клинической иммунологии связано с именем О. Брутона, описавшим клинический случай наследственной агаммаглобулинемии. Это было первое подтверждение того, что дефицит иммунных факторов может приводить к формированию болезней человека.
Обобщив накопленные данные, Ф. Вернет в средине XX столетия обосновал представление об иммунитете как о системе, совершающей контроль за постоянством генетического состава организма. Однако, согласно современным представлениям, иммунитет работает не на уровне генотипа, а с фенотипическими проявлениями наследственной информации. Ф. Вернет предложил клонально-селекционную теорию иммунитета, согласно которой на определённый антиген в иммунной системе происходит селекция (отбор) специфического лимфоцита. Последний путём размножения формирует клон иммуноцитов (популяцию идентических клеток).
Одно из наиболее чётких и лаконичных определений иммунитета принадлежит Р.В. Петрову. Иммунитет — это способ защиты от живых тел и веществ,
несущих в себе признаки генетической чужеродности.
Следует отметить, что сегодня к собственно иммунным реакциям относят лишь те, которые протекают с участием иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов). Такое название лимфоциты получили в связи с тем, что именно эти клетки компетентны в специфическом иммунологическом распознавании антигенов и обеспечении прицельной направленности механизмов непосредственного повреждения патогена.
§2. Антигены, суперантигены и адъюванты
Сегодня под антигенами поймают вещества или те формы веществ, которые при введении во внутреннюю среду организма способны индуцировать на себя иммунный ответ в виде продукции специфических антител и/или иммунных Т-лимфоцитов (P.M. Хаитов). Патогенами принято называть целостные объекты (бактериальная клетка, вирус, частица пыли и т.д.), которые при попадании в организм приводят к патологическим изменениям в нём. Обычно патоген содержит множество антигенов.
Термин антиген (анти — против, ген — дискретная единица наследственности) расшифровывается как нечто, структура чего противоречит наследственной информации организма-хозяина. Такое название является не совсем корректным, поскольку собственные структуры макроорганизма также могут обладать антигенными свойствами. Их принято называть аутоантигенами. Правильнее считать, что антиген — это субстанция, способная связать антигенраспознающие рецепторы иммунокомпетентных клеток, т.е. антигенность определяется не столько внутреими свойствами самого антигена, сколько возможностями распознавания его (идентификации как антигена) клетками иммунной системы организма-хозяина. Поэтому более корректным является термин иммуноген, обозначающий, что при попадании в макроорганизм данное вещество способно вызывать на себя иммунный ответ. В частности, иммунная система обеспечивает синтез специальных гликопротеинов (антител), способных специфически связывать определённые иммуногены.
Представим, что в человеческий организм вторглась патогенная бактерия. Бактериальная клетка имеет множество поверхностных молекул, выполняющих самые разнообразные функции. Все они являются фенотипическим проявлением бактериального генома, т.е. все характеризуются чужеродностью. Но далеко не каждая из таких поверхностных структур обладает антигенными свойствами, поскольку как антигены идентифицируются лишь те молекулы, к которым на момент вторжения патогена имеются иммунокомпетентные клетки с комплементарными антигенраспознающими рецепторами. Поэтому антигенный спектр конкретного возбудителя определяется текущим состоя-
нием иммунной системы организма-хозяина и может несколько варьировать не только у представителей одного биологического вида, но и у конкретного организма в разные периоды онтогенеза. Это объясняет высокую индивидуальность иммунного ответа, так как иммунные реакции, направленные против разных структур патогена, не одинаково губительны для него.
По химической структуре антигены (иммуногены) могут быть белками, гликопротеинами, липопротеинами, полисахаридами, фосфолипидами и гликолипидами. Главное условие — достаточная молекулярная масса, в связи с чем антигены являются макромолекулами. В противном случае иммунная система даже не "проверяет" наличие антигенных свойств у чужеродной субстанции. Дело в том, что для активации лимфоцитов требуется предварительное разворачивание так называемых доиммунных реакций, к которым принадлежит деятельность фагоцитирующих клеток. Последние совершают захват целостных объектов или макромолекул и преобразуют их из корпускулярной (корпускула
— частица) в молекулярную форму, доступную для распознавания иммунокомпетентными клетками.
Только в некоторых случаях можно индуцировать иммунный ответ на низкомолекулярные соединения. Для достижения должной молекулярной массы чужеродная низкомолекулярная субстанция должна коньюгироваться с макромолекулой организма-хозяина. Собственно иммуноген в таком случае называют гаптеном (неполным антигеном), а макромолекулу — носителем. В результате взаимодействия этих компонентов становится возможным распознавание всего образованного комплекса, имеющего достаточную молекулярную массу. При этом иммунный ответ направлен как против гаптена, так и против собственной макромолекулы, связавшей неполный антиген. Это может привести к иммунным реакциям самоповреждения, которые именуются аутоиммунными.
Сам процесс взаимодействия антигена с иммунной системой называется иммунизацией. В аллергологии аналогичное явление именуют сенсибилизацией. Для того, чтобы произошла иммунизация, поступившие антигены должны связаться с антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов. Другие клетки организма не содержат антигенраспознающих рецепторов, а поэтому не могут обеспечить развитие специфического иммунного ответа. В связи с этим именно лимфоциты называют иммунокомпетентными клетками. Рецептор лимфоцитов не распознаёт всего антигена, а способен непосредственно взаимодействовать лишь с его отдельным фрагментом, названным эпитопом (для В-лимфоцитов) или иммуногенным пептидом (для Т-лимфоцитов). Ранее считали, что каждый антигенраспознающий рецептор способен взаимодействовать лишь с одной антигенной детерминантой специфической структуры (принцип "один рецептор—один эпитоп"). Именно с этим свойством связывали специфичность иммунного ответа. Согласно последим данным, каждый антигенраспознающий рецептор может взаимодействовать с несколькими антигенными детерминантами (эпитопами), обладающими определёнными структурными различиями. В то же время, принцип специфичности иммунного распознавания не утратил своего смысла. Дело в том, что имеет значение не сам факт связывания эпитопа, а сила взаимодействия между рецептором и антигенной
детерминантой, определяющаяся комплементарностью между этими молекулами. Хотя антигенраспознающий рецептор может связывать много эпитопов, максимальное соответствие, естественно, будет достигнуто только при взаимодействии с одим из них. Именно в этом случае и формируется сигнал, достаточный для активации лимфоцита и инициации иммунного ответа.
Следует отметить, что один и тот же антиген может индуцировать иммунный ответ разной силы в зависимости от условий, сопутствующих его проникновению в макроорганизм. Так, существуют вещества, повышающие эффективность распознавания антигенов иммунной системой. Они называются адъювантами. "Одновременное поступление антигенов с адъювантами существенно повышает силу иммунного ответа на антигены. Этот феномен широко используют в исследовательских и лечебных целях. Адъюванты могут быть естественными и искусственными. Например, естественными адъювантами можно считать доиммунные цитокины (медиаторы иммунных реакций), синтезируемые различными клетками в очаге поражения и вовлекающие лимфоциты в процесс распознавания поступивших антигенов. Классическим искусственным адъювантом является адъювант Фрейнда, представляющий собой смесь вазелиновых масел с инактивированными микобактериями туберкулёза.
Итак, антигены специфически распознаются антиген-распознающими рецепторами лимфоцитов, что и обеспечивает прицельную направленность иммунного ответа. В то же время, многие микроорганизмы содержат антигенные субстанции, которые нарушают механизм специфического распознавания, тем самым уменьшая эффективность иммунных реакций. Они были названы суперантигенами. Суперантигены связывают участки антигенраспознающих рецепторов, которые не отвечают за специфичность распознавания (а значит, являются одинаковыми у лимфоцитов разных клонов). Указанное свойство обеспечивает поликлональную активацию иммунокомпетентных клеток, что приводит к недостаточно прицельному иммунному ответу. Классическим примером суперантигена является протеин Μ стрептококков. Наличие суперантигенов является защитным механизмом патогенных микроорганизмов и существенно повышает их выживаемость в условиях иммунной агрессии.
Таким образом, можно сделать следующие выводы:
1. Для реализации иммунного ответа антиген (иммуноген) должен быть генетически чужеродным.
2.Для того, чтобы иммунная система обратила вимание на генетическую чужеродность антигена, он должен быть макромолекулой или, по крайней мере, образовать высокомолекулярный комплекс с элементами собственных тканей макроорганизма.
3.Для корректного распознавания антиген должен пребывать в молекулярной форме, т.е. патоген должен быть предварительно преобразован из корпускулярной формы в молекулярную. Это подразумевает наличие доиммунных защитных механизмов, подготавливающих антиген для распознавания лимфоцитами.
4.Антигены не подлежат действию естественного отбора и являются случайными.