6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

§1. Онтогенез иммунной системы

Становление иммунной компетенции начинается на ранних этапах эмбрионального развития и является генетически детерминированным процессом.

Иммунный статус новорожденного зависит, прежде всего, от иммуногенетических особенностей матери и отца, а также от особенностей течения беременности и родов, и только в последнюю очередь — от условий окружающей среды, то есть всех факторов, формирующих фенотип в постнатальном периоде.

Феномен оплодотворения имеет под собой иммунную природу, в частности на сперматозоиде имеется антиген МА-1, а на яйцеклетке — специфический рецептор к МА-1. В семенной плазме находится трофобласт — лимфоцит перекрестно реагирующий антиген (TLX), который, попадая в организм женщины, приводит к развитию иммуносупрессии и продукции блокирующих антител. Эти и многие другие факторы приводят к возможности оплодотворения.

Изменения, происходящие в иммунной системы матери, направлены, прежде всего, на обеспечение защиты эмбриона от иммунной агрессии, так как последний содержит многочисленные антигены отца. Эмбрион и плод не отторгаются лишь потому, что многими механизмами организма матери обеспечивается иммунная толерантность к их антигенам. Так, оплодотворённая яйцеклетка вырабатывает белок ранней фазы беременности, который, воздействуя на Т-лимфоциты, индуцирует иммуносупрессорный эффект. У забеременевшей женщины снижается количество Т-хелперов, Т-киллеров, естественных киллеров (ЕК) и повышается относительное количество Т-лимфоцитов, наделённых супрессорной активностью. При нормально протекающей беременности усиливается функция Т-хелперов 2 типа, которые путём выработки ИЛ-4 и ИЛ-10 приводят также к иммуносупрессорному эффекту. Из других наиболее важных механизмов, направленных на сохранение беременности, следует отметить, что клетки трофобласта не имеют классических антигенов гистосовместимости HLA I класса (локусов А, В, С), однако на них присутствует локус G, обладающий киллинг-ингибирующим эффектом для ЕК. Женский организм и плацента синтезируют ряд гуморальных супрессорных факторов (хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, глюкокортикоиды, прогестерон). Также плацента является сорбентом для анти-HLA антител. Известно, что в организме женщины продуцируются антитела против трансплантационных

10.Снижение функции Т-хелперов 1 типа, что приводит к уменьшению уровня:

•ИЛ-2;

•ИФН-γ;

•ФНО-α.

11.Действие супрессорных факторов плода — супрессорного фактора трофобласта и а-фетопротеина.

Становление иммунной системы плода. У плода имеет место поэтапное становление отдельных иммунных функций.

Гемопоэз начинает осуществляться в желточном мешке между 3 и 6 неделями внутриутробного развития. Именно здесь происходит пролиферация плюрипотентных стволовых клеток. Клетки, способные реализовывать неспецифические и специфические иммунные реакции, мигрируют в различные органы из общей базы гемопоэтической системы, т.е. стволовая клетка может мигрировать из желточного мешка в тимус, красный костный мозг, печень и селезёнку. Таким образом происходит разделение клеточных типов и становление стабильных клеточных линий, способных к клональной пролиферации. Образуются линии эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов и лимфоцитов. Лимфоидные органы закладываются и развиваются несколько позже кроветворных органов. При этом имеется определённое единство в анатомии этих органов, их развитии и функционировании. Первые лимфоциты обнаруживаются в периферической крови эмбриона на 7-8 неделе развития.

Естественные киллеры у плода появляются на 9-й неделе гестации, однако их функция во внутриутробном периоде недостаточна для элиминации клеток организма, инфицированных вирусами.

Т-лимфоциты выявляются в тканях плода приблизительно на 6-й неделе гестации сначала в печени и костном мозге, затем в тимусе и селезенке. Количество Т-лимфоцитов нарастает с увеличением срока беременности, но в момент рождения их количество ниже, чем у детей в постнатальном периоде и у взрослых. Функционально Т-лимфоциты плода тоже отличаются. Цитотоксическая функция Т-лимфоцитов начинает осуществляться с 14-й недели внутриутробной жизни. В это время на тимоцитах плода выявляются антигены тканевой совместимости. Пролиферативная активность Т-лимфоцитов в ответ на митогены (ФГА) достаточно высокая и не отличается от показателей у взрослых, тогда как цитотоксическая активность Т-лимфоцитов значительно ниже, чем у взрослых. Известно также, что во внутриутробном периоде, а затем в периоде новорожденное™ и раннего детства преобладает супрессорная направленность Т-системы. Супрессорную функцию осуществляют не только клетки с фенотипом CD4+CD25+, но и другие, в частности циркулирующие незрелые тимоциты с маркерами CD1, CD10, CD11, а также ЕК. Недостаточно полноценная активность Т-системы иммунитета у плода обуславливает высокую его чувствительность к таким протозойным и вирусным инфекциям как краснуха, герпес, вирусный гепатит, токсоплазмоз, листериоз и др.

Зрелые В-лимфоциты выявляются в крови плода на 12-15-й неделе. Позже у них появляется способность к образованию плазматических клеток и продукции антител. Количество В-лимфоцитов у плода наибольшее на 28-й неделе гестации, в дальнейшем их количество снижается.

Синтез иммуноглобулинов у плода начинается с 17-20-й недели внутриутробного развития. Содержание IgG в крови к 20-й неделе беременности составляет в среднем 0,1 г/л, к 32-й неделе — повышается до 0,4 г/л, а у новорожденных уровень собственных IgG составляет 1 г/л. Однако у доношенных новорожденных высокий уровень IgG достигается не за счет синтеза· собственного IgG, jt в результате активного транспорта материнских IgG*4epe3 плаценту в последние недели беременности. Количество иммуноглобулинов у доношенных детей одинаково с показателями матери. Трансплацентарное проникновение материнских IgG обеспечивает защиту организма плода и ребенка первых месяцев жизни от инфицирования патогенными микроорганизмами (преимущественно грамположительными). IgG2 не проходит через плаценту, поэтому у новорожденных высока частота грамотрицательной бактериальной инфекции. На протяжении 1-го полугодия жизни дети не болеют ветряной оспой, корью и некоторыми другими вирусными инфекциями, что связано с наличием защитных материнских антител.

IgM через плаценту не проходит, что также объясняет недостаточную защищенность новорожденного против грамотрицательных микроорганизмов. При контакте с чужеродными антигенами иммунная система плода увеличивает синтез TgM. Повышение уровня IgM в пуповинной крови выше 0,2 г/л свидетельствует об антигенной стимуляции плода или о внутриутробном инфицировании. Положительным моментом того, что IgM не проникает через плаценту, является отсутствие тяжелых последствий для плода при несовместимости с матерью по групповым эритроцитарным антигенам, поскольку к классу IgM относятся групповые изогемагглютинны.

slgA и IgE также не поступают от матери к плоду. Уровень IgA, синтезируемого плодом остаётся очень низким вплоть до рождения.

Выработка собственных иммуноглобулинов при физиологическом течении беременности незначительна.

Факторы врождённой резистентности. Факторы врождённой резистентности являются филогенетически более древими. Именно они берут на себя основную функцию защиты организма у детей первых дней и месяцев жизни до созревания более совершенных иммунных механизмов. Факторы врождённой резистентности выполняют функцию первого барьера защиты организма. Их значение очень велико в защитно-приспособительных реакциях новорожденного.

Фагоцитарное звено. Начиная с 12-18 недели гестации активность фагоцитоза по мере развития плода нарастает и к рождению ребёнка достигает уровня количественных показателей взрослого человека. Однако качественно фагоцитоз у новорожденного является незрелым. Поглотительная способность фагоцитов достаточно развита, но завершающая фаза несовершенна и формируется до 6-ти месячного возраста. Уровни катионных белков, лизоцима, лактоферрина, миелопероксидизы, участвующих в завершающей стадии фагоцитоза, поначалу сни-

жены, однако постепенно они повышаются. В связи с указанными особенностями у детей первых месяцев жизни не подвергаются фагоцитозу Pneumococcus, Klebsiella, Hemophilus influenzae, а стафилококки и гонококки даже сохраняют способность размножаться в цитоплазме фагоцитов. Этим и объясняется более высокая заболеваемость детей первых месяцев жизни.

Лизоцим. У новорожденного содержание лизоцима в слюне и сыворотке крови высокое и превышает уровень взрослого человека, причём наиболее богаты лизоцимом слюна, слёзы и сыворотка крови. Лизоцим у детей раннего возраста играет важную роль в местном иммунитете, действуя в содружестве с секреторными иммуноглобулинами.

Комплемент. Фетальная печень синтезирует биологически активные компоненты комплемента С3 и С4 уже на 8-й неделе беременности. Через плаценту белковые структуры комплемента не проникают, поэтому плод не может получить их от матери. У новорожденных активность системы комплемента низкая и составляет 50% активности взрослых. В первую неделю жизни уровень комплемента сыворотки крови быстро нарастает, а к концу первого месяца жизни уже не отличается от взрослых. Активация комплемента по классическому пути происходит под действием комплекса антиген-антитело при участии ионов кальция и магния.

Становление важнейших функций комплемента происходит позднее, чем развитие Т— и В-лимфоцитов. К 19-й неделе развития кровь плода содержит все компоненты комплемента, тем не менее опсонизирующая активность плазмы новорожденного недостаточна, что служит одим из существенных факторов, определяющих чувствительность организма новорожденного к инфекции.

Первым у новорожденного в защитные реакции включается альтернативный путь, позднее активируется классический. Система активации по альтернативному пути у новорожденного незрелая. Толчком к активации альтернативного пути является быстрое нарастание пропердина в течение первой недели жизни.

Пропердин. Содержание пропердина у новорожденного низкое, однако в течение первой недели жизни нарастает, быстро достигая уровня взрослого.

Интерфероны. К моменту рождения способность плода к образованию интерферонов достаточна высока, но существенно снижается у детей первого года жизни. С возрастом способность к синтезу интерферонов постепенно повышается, достигая максимума к 12 годам. Вследствие этого у детей раннего возраста высокая восприимчивость к ОРВИ.

slgA не определяется в секретах новорожденного. В слюне они появляются у детей в возрасте 2-х месяцев, причем первым обнаруживается свободный секреторный компонент и только позднее — полная молекула slgA.

Закономерности онтогенеза органов иммунной системы:

•ранняя закладка в эмбриогенезе;

•к моменту рождения органы иммунной системы достигают достаточной морфологической зрелости;

•в раннем детском возрасте происходит быстрое увеличение их размеров, ускоренная дифференцировка лимфоидной ткани;

• происходит возрастная инволюция иммунных органов с замещением их паренхимы соединительной и жировой тканями.

Материнские факторы, влияющие на иммунологическую реактивность развивающегося организма:

1.Острые вирусные и бактериальные заболевания матери в первые три месяца беременности (краснуха, ветряная оспа, цитомегаловирус, вирус герпеса и др.).

2.Ранние гестозы беременности.

3.Угроза прерывания беременности в ранние сроки.

4.Обострение хронических очагов инфекции во время беременности.

5.Частый и длительный необоснованный приём лекарственных препаратов, особенно антибактериальных, гормональных, цитостатических, сульфаниламидных, противовоспалительных, иммунотропных и антигистаминных средств I поколения.

6.Патологически протекающие роды.

7.Вредности производства.

8.Большие стрессовые нагрузки.

Центральные органы, В центральных органах иммунной системы (красном костном мозге и тимусе) из стволовых гемопоэтических клеток дифференцируются лимфоциты (этан антигеннезависимой дифференцировки). Центральные органы иммунной системы расположены в хорошо защищённых от внешних воздействий местах. Так, костный мозг находится в костномозговых полостях, тимус в грудной полости позади широкой и прочной грудины. В центральных органах иммунной системы лимфоидная ткань находится в своеобразной среде микроокружения. В костном мозге такой средой является миелоидная ткань, в тимусе — эпителиальная ткань, развивающаяся из эмбриональной эпителиальной закладки 3-го и 4-го жаберных карманов.

Красный костный мозг закладывается на 4-5 неделе внутриутробного развития, а начинает своё функционирование на 11-12 неделе. Он является поставщиком самоподдерживающейся популяции полипотентных стволовых клеток для всех ростков кроветворения, из которых развиваются Т— и В-лимфоциты, моноциты, гранулоциты, эритроциты, тромбоциты. Именно в красном костном мозге происходит созревание В-клеток в зрелые В-лимфоциты, несущие поверхностные Ig.

Тимус (glandula thymus). В эмбриогенезе закладка тимуса впервые определяется в виде эпителиальных почек и представляет собой выпячивание, сохраняющее связь с жаберным карманом посредством ductus thymopharyngeus. Затем левая и правая закладки железы быстро увеличиваются в объёме, и вместе с зачатками щитовидных и паращитовидных желез и телебранхиальными тельцами образуют так называемый "бранхиальный комплекс". Вилочковая железа, как и другие бранхиогенные органы, развиваются из передней кишки. Тимус как орган закладывается и развивается ранее других (на 4-5 неделе внутриутробного развития) и оказывает решающее влияние на становление, структуру и функцию "периферических" органов этой системы. У эмбриона в 10 недель различают корковое и мозговое вещество, в петлях сети обнаруживаются окру-

глые свободные клетки. К 20-й неделе внутриутробного развития отмечается плотная инфильтрация железы как лимфобластами, так и средими и малыми лимфоцитами. Обильная васкуляризация железы начинается с конца 4-го месяца, когда вглубь закладки врастают узкие тонкостенные сосуды, обильно ветвящиеся и образующие сплетение в мозговом веществе.

Лимфоциты тимуса (тимоциты) появляются одновременно с образованием сетчатой основы органа. Количество их очень быстро увеличивается в начале 3-го эмбрионального месяца. По целому ряду свойств лимфоидные клетки вилочковой железы отличаются от обычных лимфоцитов, они несколько меньше лимфоцитов лимфатических узлов. Существуют различные точки зрения о происхождении тимоцитов, однако, наиболее вероятным является представление о заселении органа мигрирующими извне стволовыми клетками.

Уноворожденного тимус хорошо развит, чётко видно деление на корковое

имозговое вещество с преобладанием коркового. В дальнейшем зона коркового вещества уменьшается, а мозгового — увеличивается. Здесь созревают две категории Т-лимфоцитов — иммунологически незрелые в корковом слое

ииммунологически активные в мозговом. В мозговом веществе всё больше обнаруживается телец Гассаля. С трёхлетнего возраста в центральных отделах телец Гассаля отмечается гиалиноз.

Признаки возрастной инволюции тимуса можно найти уже в десятилетнем возрасте (уменьшение количества лимфоцитов в железе с редукцией коркового вещества, уменьшение телец Гассаля, увеличение количества жировых клеток, появление соединительной ткани).

В формировании иммунной системы, её структуры и функции центральная роль принадлежит тимусу. Показано, что удаление вилочковой железы у новорожденных животных очень тяжело сказывается на остальных лимфоидных органах: в селезёнке продолжается эритро— и миелопоэз, образование лимфоидных фолликулов тормозится, лимфатические узлы атрофируются, лимфоидные элементы в них замещаются ретикулоэндотелиальными и плазматическими клетками. В периферической крови развивается лимфопения. Способность к иммунным реакциям различного типа при этом резко снижается. Тимэктомия

вболее поздние периоды жизни не ведёт к таким тяжёлым последствиям. Это позволяет считать, что вил очковая железа является центральным органом иммунной системы организма, определяющим её развитие и функционирование, особенно активно в фазе эмбриогенеза, стадии фетального развития, а также

впериод новорожденное™. Относительные размеры тимуса и продукция тимических гормонов становятся максимальными в антенатальном периоде к моменту ]рождения, тогда как формирование лимфатических узлов и селезёнки особенно интенсивно происходит в постнатальном периоде.

Периферические органы. Все периферические органы иммуногенеза располагаются на путях возможного внедрения в организм чужеродных веществ или на путях следования их в организме. К периферическим органам иммунной системы относятся:

Лимфатические узлы. Закладка лимфатических узлов происходит на 3-4 месяце внутриутробного развития, причём вначале образуются шейно-подклю-

чичные, лёгочные, ретроперитонеальные и паховые. Остальные группы лимфоузлов развиваются позже. К пятому месяцу развивается капсула лимфоузлов, окончательное их формирование (фолликулов, синусов, стромы) продолжается в постнатальном периоде. Лимфатические узлы осуществляют лимфопоэз лишь со второй половины внутриутробного развития.

У детей первых двух лет жизни барьерная функция лимфатических узлов низкая, что объясняет в этом возрасте генерализацию инфекции (развитие сепсиса, менингитов, генерализованных форм туберкулёза и других). В возрасте 4-8 лет идёт энергичное развитие лимфоидной ткани. Заканчивается фор- мирование-лимфатических узлов к 12 годам.

Селезёнка — закладка её в организме эмбриона происходит на 5-6 неделе, но функциональной зрелости достигает лишь через несколько лет после рождения. Клинические наблюдения за детьми, которым в раннем возрасте по каким-либо причинам была удалена селезёнка, показывают склонность таких детей к инфекционным заболеваниям, причём течение заболеваний отличается большей тяжестью. Полагают, что в пульпе селезёнки происходит синтез иммуноглобулинов и антител, подобный тому, который наблюдается в лимфатических узлах. Как и в лимфоузлах, в селезёнке происходит пролиферация лимфоцитов и плазматических клеток. В белой пульпе (лимфоидная ткань селезёнки) есть тимусзависимые и тимуснезависимые зоны. Зародышевые фолликулы содержат В-лимфоциты, а окружают их скопления Т-лимфоцитов. Фагоцитирующие клетки находятся с эритроцитами в красной пульпе. Кроме фагоцитоза, в селезёнке реализуется иммунный ответ на антигенные стимулы. Интенсивность иммунного ответа селезёнки зависит от характера антигена и от пути его поступления в организм. Клетки её, как и клетки лимфоузлов, обладают иммунной памятью. Мигрирующие из селезёнки в другие органы

В-лимфоциты могут превращаться в клетки, продуцирующие антитела.

Вселезенке чужеродные для организма вещества, собственные поврежденные клетки крови, красящие вещества и другие чужеродные белки переносятся

вкрасную пульпу, где происходит их разрушение и утилизация. Селезенка как периферический орган иммунной системы имеет важное значение в формировании иммунологической толерантности. Селезенка является резервуаром В-лимфоцитов — до 70%.

Миндалины глоточного кольца начинают закладываться с 9-14-й недели, причём сначала нёбные и глоточная. Язычная и трубные миндалины закладываются соответственно с 24-25-й недели и 28-32-й неделе. Ткань миндалин содержит Т— и В-лимфоциты, макрофаги. Благодаря значительной поверхности миндалин (200 см2), макрофаги интенсивно взаимодействуют с антигенами. Путём миграции последних через кровь и лимфу "информация" поступает в центральные органы иммунной системы. В лакунах и криптах миндалин находятся Т— и В-лимфоциты, макрофаги, синтезируются иммуноглобулины различных классов, лизоцим, интерфероны, простагландины.

Всё это способствует осуществлению миндалинами местной защитной функции, в частности, противобактериальной и противовирусной защиты. К моменту рождения ребёнка миндалины уже сформированы, однако развитие

их продолжается до конца периода половой зрелости. Лимфоэпителиальные образования глоточного кольца выполняют важную роль в организме в качестве "информационного поста" и регулятора продукции секреторного IgA для обеспечения защиты слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Лимфоидные образования кишечника (солитарные лимфатические фолликулы, пейеровы бляшки, червеобразный отросток, плазмоциты слизистой оболочки) закладываются на 9-15-й неделе беременности и к 20-й неделе внутриутробного развития представляют собой морфологически созревшие органы. Первые скопления лимфоидной ткани в желудочно-кишечном тракте появляются в червеобразном отростке и тонкой кишке в период 3-4 месяца внутриутробного развития. Лимфоидный аппарат желудочно-кишечного тракта, имеющий непосредственный контакт с окружающей средой, играет существенную роль не только в синтезе иммуноглобулинов, но также в осуществлении местного иммунитета.

Иммунная защита пищеварительного тракта от антигенного воздействия всегда осуществляется с участием факторов врождённой резистентности (комплемент, лизоцим, интерферон, муциновый слой на эпителиальных клетках, желудочный сок, пристеночное пищеварение, нормальная микрофлора и т.д.).

§2. Адаптационные механизмы иммунной системы новорождённого

Впоследние годы во всем мире пристальное вимание исследователей и практических врачей приковано к комплексу проблем, связанных с изучением онтогенеза иммунной системы в норме и в условиях патологических состояний на протяжении перинатального периода и раннего детского возраста. Созревание, обучение лимфоцитов и обретение ими репертуара антигенраспознающих рецепторов, формирование иммунного ответа, иммунной памяти, функций цитотоксичности, обеспечение феномена иммунной толерантности — вот далеко не полный перечень фундаментальных событий, которые происходят на протяжении перинатального периода и раннего детского возраста.

Внорме здоровый доношенный новорожденный ребенок имеет особое, отличное от взрослого, состояние иммунной системы, которое является биологически целесообразным. Из стерильных условий внутриутробного существования ребе-

нок осуществляет переход в среду, где его с первой секунды атакует большое количество1'экзогенных антигенов вирусной, бактериальной и грибкотюй природы.

Важно отметить, что состояние иммунной системы новорожденного в норме не является иммунодефицитным. Просто большинство существующих механизмов защиты нацелены на сдерживание избыточной реакции и постепенное формирование нормергического иммунного ответа. Если бы на любой из антигенов у новорожденного ребенка формировался зрелый иммунный ответ — это привело бы к развитию запредельных, гиперергических реакций и, в конце концов, к гибели ребенка.

Следует учитывать, что уровни показателей крови детей подвержены широким индивидуальным колебаниям. Кроме того, на содержание лейкоцитов могут влиять: характер вскармливания, плач, беспокойство, причем уровень этих показателей может колебаться в границах 50% и даже выше от нормы.

Если у ребенка имела место пренатальная патология или он перенес хроническую внутриутробную гипоксию, острую асфиксию в родах, то при среднетяжёлых и тяжелых формах перинатального поражения центральной нервной системы в связи с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера, в кровь попадают эндогенные антигены головного мозга, на которые возможно развитие аутоиммунных реакций. Показано, что в возникновении перивентрикулярной лейкомаляции ведущую роль играет именно такой патогенетический механизм.

Иммунная система новорожденного ребенка характеризуется следующими особенностями:

1.Плод синтезирует собственные антитела, которые, независимо от природы антигенной стимуляции, являются полиреактивными IgM. В-лимфоциты новорожденного с фенотипом CD5+ способны к синтезу субклассов им-

муноглобулинов G, и G3, но не G2 ИЛИ G4 К которым принадлежат антитела к капсулярному полисахариду бактерий. Основное количество IgG ребенок получает от матери трансплацентарно, начиная с 5-й недели гестации. При этом IgG2 плохо проникают через плацентарный барьер.

2.В В-клеточном репертуаре новорожденного ребенка преобладают незрелые В-лимфоциты. Для их фенотипа характерен высокий уровень экспрессии поверхностной молекулы slgM и отсутствие slgD, в то время как на большинстве В-лимфоцитов взрослых преобладают slgD и содержится лишь незначительное количество slgM. У новорожденных связывание антигена с поверхностными slgM приводит к апоптозу незрелых В-лимфоцитов, поскольку при этом не вовлекается инозитолфосфолипидный путь трансдукции сигнала вглубь клетки.

3.В-лимфоциты новорожденного не получают второго сигнала при кооперации с неонатальными Т-клетками, поскольку для неонатальных Т-лимфоцитов характерен очень низкий уровень экспрессии С040-лиганда (CD40L). Это снижает способность В-лимфоцитов новорожденных к изотипическому переключению классов иммуноглобулинов, а также угнетает способность Т-лимфоцитов к дифференцированию в Т-хелперы 1 типа (Th 1), предназначенные для усиления макрофагальных реакций.

4.Отсутствие взаимодействия между CD40 и CD40L может приводить к несоответствующему представлению антигенов В-клетками Т-лимфоцитам в связи с нарушением экспрессии В-7 молекул на антигенпрезентирующих клетках.

5.Соотношение между количеством профессиональных и непрофессиональных клеток, рекомендующих антиген наивным Т-лимфоцитам, влияет на характер иммунного ответа на антиген: закончится он праймингом (готовностью к дальнейшему осуществлению иммунного ответа) или толерантностью. У новорожденных преобладают непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки, что приводит к снижению силы иммунных реакций.