6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

6.В периферической крови новорожденного пребывает небольшое количество зрелых В-лимфоцитов, содержащих на своей поверхности достаточное количество slgA. В связи с этим низкие дозы вводимых новорожденным антигенов могут быть достаточными только для премирования зрелых дифференцированных В-лимфоцитов и развития гуморального ответа. Если же доза антигена превышает определенный порог, то большинство незрелых пре-В-лимфоцитов гибнет путем апоптоза, а у зрелых клеток развивается анергия. С учетом этих данных возникает практический вопрос: во всех ли случаях существующие календари вакцинаций базируются на знании пороговых доз антигенов и особенностей иммунного ответа на них у детей раннего возраста в норме и при патологических состояниях?

7.Субпопуляция Т-хелперов (CD4+) является гетерогенной. В ней преобладают наивные, непремированные Т-лимфоциты с фенотипом CD45RA+, которые функционируют как индукторы супрессорных механизмов. Они продуцируют, главным образом, интерлейкин-2 (80% непремированных Т-лимфоцитов у новорожденных по сравнению с 50% у взрослых). При этом доля непремированных Т-лимфоцитов достоверно выше у новорожденных, которые перенесли хроническую внутриутробную гипоксию (увеличивается до 90-92%).

Организм новорожденного ребёнка испытывает влияние большого количества раздражителей. Это приводит к весьма своеобразной динамике показателей периферической крови, объяснение которой может быть только многофакгорным. Особенно интересными и важными представляются данные об изменении лейкоцитарной формулы. У новорожденных детей соотношение между нейтрофилами и лимфоцитами примерно такое же, как и у взрослых или несколько преобладает количество нейтрофилов (как у беременных). В первые дни жизни количество нейтрофилов начинает быстро снижаться, а количество лимфоцитов — возрастать. Примерно к 4-5-му дню жизни процентное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов уравнивается (в среднем по 45%). Это так называемый "первый физиологический перекрест лейкоцитов" (рис. 45). По данным различных авторов, он может наблюдаться с 3-го по 7-й день жизни. Большой индивидуальный разброс наступления времени "перекреста" объясняется различными гено- и фенотипическими особенностями новорожденного (особенностями генотипа родителей, особенностями течения антенатального периода), характером родов, условиями окружающей среды и степенью её микробного обсеменения. К моменту рождения у ребёнка сформированы механизмы адаптации к новой среде обитания. Одим из них является повышенное количество лейкоцитов (в 3-4 раза выше нормы взрослого), что, учитывая массовую гибель нейтрофилов в реакциях фагоцитоза в первые часы и дни жизни, обеспечивает защиту кожи и слизистых.

Таким образом, происходит презентация большого количества антигена, что даёт мощный импульс сформированному антенатально лимфоидному комплексу включиться в реакции иммунного ответа резким повышением выработки лимфоцитов.

Далее процент лимфоцитов продолжает повышаться, а процент нейтрофилов — снижаться, благодаря чему постепенно вырисовывается картина обратного соотно-

Раздел II. ОСНОВЫ ВОЗРАСТНОЙ ИММУНОЛОГИИ

шения уровней нейтрофилов и лимфоцитов. С 10-го месяца до 2,5 лет у детей отмечается максимальный физиологический лимфоцитоз (порядка 65%). В течении всего этого времени ребёнок сталкивается со специфическим антигенным воздействием (профилактические прививки, вирусы, бактерии и др.). Наблюдается количественное увеличение лимфоидной ткани (аденоиды, тонзиллы, лимфатические узлы), в результате чего иммунная система организма постепенно приобретает компетентность. У большинства детей к концу 2-го года жизни на некоторые инфекции развивается вторичный иммунный ответ. Постепенно происходит снижение процентного содержания лимфоцитов, при этом гиперплазия лимфоидной ткани ещё нарастает. Примерно к 4-5-му году жизни отмечается повторное* равновесие между лимфоцитами и нейтрофилами периферической. Это так называемый "второй физиологический перекрест лейкоцитов". Время наступления второго перекреста имеет индивидуальные различия и колеблется от 4-х до 7-ми лет, что зависит от фенотипических особенностей ребёнка, функционального состояния основных органов и систем и других условий созревания организма (материально-бытовое обеспечение, индивидуальное и коллективное воспитание, экология и др.). Детей в возрасте 6-7 лет с немотивированным лимфоцитозом принято относить к "поздностартующим", т.е. с задержкой иммунного созревания.

Затем происходит постепенная инволюция лимфоидной ткани с совершенствованием её функции. После чего процент лимфоцитов начинает снижаться, в то время как процент нейтрофилов нарастает, достигая нормы взрослого (рис. 45).

Рис. 45. Физиологические перекресты формулы крови у детей

На рисунке показано, что в норме имеется два перекреста в формуле крови — на пятые сутки и на 5-6 году жизни. Однако в последнее время отмечаются изменения скорости созревания иммунной системы, поэтому чаще встречаются так называемые "поздностартующие" дети, у которых второй перекрест происходит на 7-8 году жизни (обозначено более жирной линией).

Роль грудного молока в адаптации иммунной системы ребёнка к условиям внеутробного существования. Грудное молоко — важнейший компонент адаптации

иммунной системы новорождённого к новым условиям существования. В день ребёнок с грудным молоком получает около 108 клеток иммунной системы, большинство из которых являются макрофагами, молозивными тельцами (макрофагами, содержащими жир) и нейтрофилами. 5-27% клеток принадлежат к популяции лимфоцитов (в основном Т-клетки). В 1 мл молозива содержится около 5 млн лейкоцитов, а зрелого молока — 100 тыс. лейкоцитов. Молозиво и зрелое молоко отличаются также и по качественному составу. Молозиво содержит 40-50% макрофагов, 40-50% нейтрофилов и 5-10% лимфоцитов. В зрелом молоке доля макрофагов возрастает до 85%. Сравнительная характеристика клеточного состава грудного молока и периферической крови представлена в таблице 13. Как видно из табл. 13, в грудном молоке меньше, чем в аналогичном объёме периферической крови, лимфоцитов, однако гораздо больше макрофагов.

Таблица 13. Сравнительная характеристика клеточного состава грудного молока и периферической крови

Кроме клеток молоко содержит гуморальные факторы иммунной системы: IgA, цитокины и хемокины (ШТ-Ιβ, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-α, ИФН-γ, Г-КСФ, М-КСФ, МСР-1, VEGF), лактоферрин, α-лактальбумин, казеин и многие другие. В грудном молоке поддерживается высокий уровень остеопонтина — многофункционального белка, вырабатываемого макрофагами, Т-лимфоцитами и эпителием. Этот белок индуцирует клеточный иммунный ответ и хемотаксис клеток воспаления, подавляет выработку оксида азота, является ключевой молекулой в индукции Thl клеток.

Материнские лимфоциты переносят иммунный ответ и вырабатывают цитокины. Относительно нейтральный рН желудочного содержимого и буферные свойства молока обеспечивают функционирование иммунных клеток в желудке ребёнка. Однако молоко может быть и источником заражения. Так, макрофаги и CD4+ Т-клетки матери через молоко могут переносить ребёнку инфекционных возбудителей.

Сывороточные уровни цитокинов для оценки течения периода адаптации новорождённого ребенка. Исследования последних лет показали, что по динамике изменений уровней некоторых цитокинов в сыворотке крови можно делать выводы о тех или иных нарушениях в течении периода адаптации новорожденного ребенка. Осложненное течение раннего периода постнатальной адаптации (5-9 сутки) приводит к снижению сывороточных уровней ИЛ-1 β и ФНО-α. Нормальный уровень ИЛ-8 у новорожденных является очень низким,

Раздел II. ОСНОВЫ ВОЗРАСТНОЙ ИММУНОЛОГИИ

однако резко увеличивается при внутриутробной инфекции и у недоношенных детей (>150 пг/мл у инфицированных и >50 пг/мл у недоношенных). У детей от матерей, страдающих атопией, отмечается повышенный уровень ИЛ-4 в пуповинной крови.

§3. Критические периоды становления иммунной системы

Особенности иммунитета во время беременности приведены в таблице 14.

Таблица 14. Особенности иммунной системы в период беременности

I критический период — период новорожденное™. Он характеризуется следующими особенностями:

•Слабая резистентность к условнопатогенной, гноеродной/"грамотрицательной микрофлоре.

•Склонность к генерализации гнойно-воспалительных процессов, возникновению септических состояний.

•Высокая чувствительность к вирусным инфекциям.

•До 0,5% новорожденных имеют признаки врожденной вирусной инфекции (табл. 15).

Таблица 15. Возрастные особенности иммунной системы в период новорождённое™

Таблица 17. Возрастные особенности иммунитета на первом году жизни

III критический период — второй-третий год жизни (табл. 18). Значительное расширение контактов ребёнка обуславливает повышение частоты инфекционных заболеваний, что приводит к декомпенсации незрелых иммунных механизмов и манифестации аномалий иммунитета.

Таблица 18. Возрастные особенности иммунитета в третий критический период

IV критический период — четвёртый-шестой год жизни. Завершается период становления приобретенного иммунитета. Заболевания верхних дыхательных путей имеют склонность к хроническому или рецидивирующему течению в связи с недостаточностью местного иммунитета у некоторых детей (табл. 19).

Таблица 19. Возрастные особенности иммунтитета в четвёртый критический период жизни

У критический период — 12-13 лет (табл. 20). В этот период начинают активно функционировать половые железы, поэтому отмечаются половые различия в иммунном статусе.

Таблица 20. Возрастные особенности иммунитета в пятый критический период

§4. Иммунологические аспекты аномалий конституции

Ещё в начале прошлого века М.С. Маслов дал очень чёткое определение аномалий конституции, не потерявшее своего значения с учётом современных иммунологических и генетических позиций. Он писал: "Об аномалиях конституции мы говорим тогда, когда организм обладает какими-то индивидуальными врождёнными, унаследованными, а иногда и приобретёнными постоянными свойствами, которые предрасполагают его к патологическим реакциям на внешние вредности, делают его в определённой степени склонным, предрасположенным к известным заболеваниям и к тяжёлому течению у него болезней".

Конституция (организация) — совокупность относительно устойчивых морфологических и функциональных свойств человека, обусловленная его генотипом, а также длительными и (или) интенсивными влияниями окружающей среды, определяющая функциональные способности и реактивность организма.

Диатез (склонность к чему-либо, предрасположение) — аномалия конституции, характеризующаяся предрасположенностью к некоторым болезням и неадекватным реакциям на обычные раздражители.

В последнее время произошло много путаницы в выделении видов диатезов в связи с неправильной трактовкой иммунологической реактивности и самого понятия "аллергия". Целесообразно, с нашей точки зрения, выделить следующие, наиболее изученные виды диатезов: экссудативно-катаральный,

лимфатико-гипопластический, нервно-артритический, аллергический (атопический), а также иммунопатический и аутоиммунный.

С современных позиций понятие "аномалия конституции" определяется как полигенно наследуемая склонность организма к заболеваниям, объективно распознаваемая по различным отклонениям от нормального фенотипа до развития патологии, что дает возможность для проведения индивидуальных мероприятий.

Целесообразность выделения аномалий конституции определяется не только тем, что эти фенотипы требуют специального подхода к организации питания, режима, воспитания и лечения заболеваний, возникших на фоне диатезов, а и особенностями их иммунологической реактивности.

Экссудативно-катаральный диатез (ферментопатия). Понятие, введённое А. Черни в 1905 году, является наиболее точным определением и означает своеобразное состояние реактивности детей раннего возраста, характеризующееся склонностью к рецидивирующим инфильтративно-десквамативным процессам кожи и слизистых оболочек.

Если учесть, что экссудативный диатез по данным различных авторов манифестирует у одной трети-половины детей первых двух лет жизни и эти признаки кратковременны, а проявления их связаны, как правило, с продуктами питания, употребляемыми матерью или ребёнком, становится очевидным, что они обусловлены низкой ферментативной активностью желудочно-кишечного тракта развивающегося ребёнка.

У всех детей раннего возраста наблюдается сниженная барьерная функция кишечника вследствие недостаточной активности пищеварительных ферментов, меньшей активности синтеза секреторного IgA. Следовательно, причиной частых и длительных проявлений экссудативного диатеза есть не что иное, как ферментопатия. Ввиду снижения синтеза многих пищеварительных ферментов для детей с экссудативным диатезом характерны неустойчивый стул, дисбактериозы. Активность одних ферментов в сыворотке крови у этих детей повышена (каталаза, фосфатаза, липаза и др.), других — снижена (амилаза, антитрипсин, холинэстераза, гистаминаза и др.). У детей с экссудативным диатезом реакции имеют неиммунный аллергоидный генез, а его внешние проявления следует считать псевдоаллергией с развитием патохимической и патофизиологической реакции без иммунопатологии. Это обусловлено, с одной стороны, избытком секреции и высвобождения гистамина из тучных клеток (либерационный вариант), а с другой — недостаточной инактивацией его в организме (гистаминопектический вариант). Чем меньше ребёнок, тем ярче проявляется недостаточность инактивации биогенных аминов в крови, обусловленная низ-