6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

Экзотоксины проявляют высокую иммуногенность и вызывают образование специфических нейтрализующих антител, называемых антитоксинами. Особенно высокую биологическую активностью имеют экзотоксины возбудителей ботулизма, столбняка, холеры, дифтерии. При указанных инфекциях для адекватной защиты необходим синтез специфических антител как против антигенов бактериальных клеток (антибактериальный иммунитет), так и против антигенов экзотоксинов (антитоксический иммунитет).

Бактериальные эндотоксины проявляют сравнительно слабое иммуногенное действие, а иммунные сыворотки не способны полностью блокировать их токсические эффекты, связанные преимущественно с генерализованным высвобождением биологически активных веществ различной природы. Нейтрализация эндотоксинов происходит за счет деятельности фагоцитов, в частности, макрофагов селезенки и печени. Эти клетки содержат так называемые

рецепторы к бактериальным липополисахаридам (rLPS), с помощью которых они "вылавливают" циркулирующие эндотоксины из кровеносного русла и расщепляют их до мономеров.

5. Экзоферменты

Способность бактериальных клеток секретировать некоторые ферменты во внутреннюю среду организма (лецитиназу, гиалуронидазу, коллагеназу и т.п.) значительно повышает их инвазивные свойства и увеличивает скорость преодоления слизистых, соединительнотканных и других барьеров. Связывание экзоферментов со специфическими антителами приводит к инактивации первых, поскольку в результате формирования иммунного комплекса или непосредственно блокируются их активные центры, или изменяется их пространственная организация в связи с конформационной перестройкой всей молекулы. В дальнейшем образованные иммунные комплексы захватываются фагоцитирующими клетками.

6. Споры

Некоторые бактерии, называемые бациллами, под действием неблагоприятных факторов способны образовывать споры. В таком состоянии микроорганизм может долго находиться во внешней среде, не проявляя почти никаких признаков жизнедеятельности. Классическими примерами спорообразующих бактерий являются возбудители сибирской язвы и столбняка. Следует отметить, что споры резистентны и к действию иммунных факторов. С другой стороны, развитие манифестной инфекции возможно лишь в случае выхода микроорганизма из состояния споры в обычную вегетативную форму, вполне чувствительную к действию факторов иммунной защиты. /-.·

Таким образом, надежным средством защиты почти против всех факторов агрессии бактерий являются специфические антитела, что объясняет высокую эффективность иммуноглобулинотерапии при бактериальных инфекциях. В связи с важной ролью фагоцитоза, эффективными являются также иммунотропные препараты, усиливающие фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов. При бактериальных инфекциях, характеризующихся внутриклеточным размножением патогена (например, туберкулёз), возможно использование препаратов, усиливающих клеточный иммунитет.

После проникновения в клетку вирус "симает" свою оболочку, высвобождая нуклеиновую кислоту, которая либо встраивается в геном хозяина (ДНК-вирусы), либо угнетает транскрипцию клеточной ДНК, оставаясь в цитоплазме (преимущественно РНК-вирусы). В инфицированной клетке происходит репликация вирусного генома и сборка новых вирусов. При этом на ее мембране появляются молекулы вируса (патогенсвязанные шаблоны), которые становятся доступными для распознавания факторами врожденной резистентности. Последние обеспечивают первичное разрушение скомпрометированной клетки и осуществляют презентацию вирусных антигенов Т-хелперам, привлекая иммунные механизмы. Не исключено, что некоторым инфицированным клеткам удается погибнуть путем апоптоза. Остатки таких клеток захватываются антигенпрезентирующими клетками (АПК), которые и инициируют иммунный ответ. После воспроизведения вирусного потомства клетки могут гибнуть путем некроза в связи с истощением внутренних ресурсов, что также вовлекает антигенпрезентирующие клетки (прежде всего, макрофаги и дендритные клетки). Кроме того, вирусы могут поражать сами антигенпрезентирующие клетки. В таком случае поражённые клетки экспрессируют два типа комплексов — HLA П-иммуногенный пептид и HLA I-иммуногенный пептид. С помощью первого АПК инициируют иммунный ответ, а с помощью второго направляют

ееэффекторный механизм на свое разрушение.

Врожденная противовирусная защита реализуется при посредничестве двух

компонентов: гуморального (интерфероны, комплемент) и клеточного (естественные киллеры и макрофаги) (рис. 39).

Гуморальные факторы:

1. ИФН-α и ИФН-β синтезируются в инфицированной клетке и осуществляют противовирусную защиту соседних клеток путем активации генов с антивирусной активностью и последующим разрушением вирусной РНК. ИФН-γ выполняет роль иммунного цитокина, активируя макрофаги и естественные киллеры для осуществления противовирусной защиты.

2. Комплемент:

•вирус активирует комплемент классическим и альтернативным путями;

•комплемент осуществляет виролиз (лизис вируса) при условии высокой плотности экспрессии поверхностных антигенов вируса;

•компоненты комплемента опсонизируют вирус перед фагоцитозом;

•приимает участие в реакциях антителозависимой клеточно-опосередо- ванной цитотоксичности.

Клеточные факторы:

1.Естественные (натуральные) киллеры (ЕК) принадлежат к фракции больших гранулярных лимфоцитов, составляющих 5% лимфоузлов периферической крови. ЕК присуща спонтанная клеточно-опосредованная цитотоксичность относительно вирусинфицированных клеток. Естественные киллеры при распознавании мишеней не ограничены молекулами главного комплекса гистосовместимости и поэтому могут разрушать вирусинфицированные клетки, блокирующие экспрессию этих молекул. Так, при цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции ЕК являются главным эффекторным механизмом защиты.

2. Макрофаги.

Роль макрофагов в противовирусной защите:

—оказывают прямой цитотоксический эффект по отношению к клеткам, зараженным РНК-вирусами (краснуха, клещевой энцефалит, грипп, паротит) и ДНК-вирусами (вирусы натуральной оспы и контагиозного моллюска);

—являются местом латентной персистенции для возбудителей; в последующем может развиваться вторичная вирусемия и заражение других клеток;

—являются местом продукции дочерних вирусов при ВИЧ-инфекции.

3. Связь врожденного и приобретённого противовирусного иммунитета

Рис. 39. Принципиальная схема противовирусного иммунитета На рисунке показано,что в случае проникновения вируса через слизистые происходит

связывание его вирионов с slgA, что приводит к нейтрализации патогена. Если же вирус преодолел барьер, образованный slgA, и проник в клетки, последние поддаются атаке со стороны специфических цитотоксических Т-лимфоцитов. Некоторые инфицированные клетки прекращают экспрессию молекул HLA I, что является защитным механизмом от Т-киллеров. Однако в этом случае они становятся удобной мишенью для естественных киллеров. При парентеральном проникновении вируса последний связывается специфическими IgM и IgG, выступающими в роли опсонинов. Опсонины образованных иммунных комплексов распознаются макрофагами, которые фагоцитируют патогены.

4. Факторы приобретённого противовирусного иммунитета

1. Гуморальные иммунные реакции

Типы противовирусных антител.

— нейтрализующие антитела оказывают протективний эффект, связывая вирус и угнетая его активность;

хозяина, облегчают репликацию вируса. Эти гены кодируют белки, которые используются вирусами для противодействия иммунным реакциям организма.

Варианты противодействия иммунной системе со стороны вирусов:

I. Синтез цитокиноподобных молекул, которые нарушают эффективный цитокиновый баланс при иммунном ответе:

—Вирус Эпштейна-Барр кодирует белок, аналогичный клеточному цитокину ИЛ-10. Как известно, этот цитокин является отрицательным регулятором ИЛ-12 и усиливает пролиферацию В-лимфоцитов. Вирусный ИЛ-10 в 100 раз более активен, чем клеточный ИЛ-10;

—Вирусы герпеса VIII типа содержат гены белков, аналогичных хемокинам и человеческому ИЛ-6;

—ЦМВ кодирует аминокислотную последовательность, гомологичную хемокинам β-класса.

II.Кодирование растворимого рецептора, гомологичного клеточным цитокиновым рецепторам. При этом значительная часть цитокинов используется на взаимодействие с псевдорецепторами.

1) γ-группа вируса герпеса продуцирует рецептор к ИФН; 2) вирус вакцины оспы кодирует рецептор к α/β ИФН;

3) в геноме ЦМВ закодированы три гомолога рецепторов цитокинов; 4) вирус герпеса 8 типа имеет ген, продукт которого тропен к ИЛ-8.

III. Кодирование белков, ингибирующих цитокины:

1) аденовирусы имеют четыре гена, в которых закодирован антагонистический механизм относительно действия фактора некроза опухоли-α. Вирусы содержат РНК-гены, продукты которых блокируют противовирусное действие ИФН;

2) вирус кори связывается с CD46, блокируя продукцию моноцитами цитокина ИЛ12, что может привести к генерализованной иммуносупрессии;

3) вирус герпеса нарушает процесс презентации антигена молекулами

ΗLA I класса;

4)ЦМВ имеет ген, гомологичный антигенам HLA I класса. Пораженная клетка не распознается ЕК, которые в норме вызывают лизис клеток,

не содерщащих на своей поверхности молекул гистосовместимости I класса.

Цитокины и ВИЧ-инфекция. На начальной стадии ВИЧ-инфекции происходит нарушение нормального баланса цитокинов. У ВИЧ-инфицированных в начале «.клинической стадии болезни отмечаются своеобразные, изменения в процессе продуцирования цитокинов, а именно — переход на преимущественную продукцию Th 2 типа вместо Th 1 типа. Поэтому уровень Th 2-ци- токинов (ИЛ 4, 5, 6, 10) повышается, a Th 1 — соответственно снижается. Эти сдвиги в синтезе цитокинов во многом обусловливают такие проявления ВИЧ-инфекции, как лимфоцитоз, неврологические поражения, истощение, и содействуют проникновению ВИЧ в СD4+T-клетки и лимфоузлы, что, в свою очередь, приводит к прогрессированию иммуносупрессии и к развитию оппортунистических инфекций.

7. Иммунопатология при вирусных инфекциях

Среди иммунопатологических нарушений, имеющих место при вирусных инфекциях, следует выделить иммунокомплексные и аутоиммунные реакции, а также хронизацию инфекции вследствие преждевременной диссоциации иммунных комплексов.

I. Болезни иммунных комплексов

При вирусемии формируются иммунные комплексы, которые циркулируют по всему организму, могут депонироваться в тканях и вызывать воспалительный процесс (ЦМВ, ЭВБ, гепатит В).

1)Врожденная ЦМВ-инфекция сопровождается депонированием иммунных комплексов в почках и развитием нефропатии.

2)При гепатите В формируются иммунные комплексы, провоцирующие развитие артритов, васкулитов, гломерулонефрита, паротита.

Антитела могут вырабатываться на измененные под действием вируса клеточные структуры. Поскольку у таких клеток сохраняется морфологическое сходство с нормальными клетками, возможно возникновение и дальнейшее развитие аутоиммунных реакций. А при утрате контроля над ими — аутоиммунного процесса. Изменение пространственной структуры противовирусных антител может вызвать продукцию аутоантител к собственным иммуноглобулинам — так называемых антиидиотипических антител, которые образуются в небольших количествах и в норме.

II. Повреждение тканей вследствие активации противовирусного иммунитета.

При инфицировании вирусом гепатита В сам возбудитель непосредственно не вызывает гибели клеток печени. Гепатоциты разрушаются вследствие активации цитотоксических реакций, обусловленных CD8+T-клетками. Экспериментальное заражение взрослых мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита приводит к их гибели, а у животных с иммуносупрессией развивается толерантность к этому вирусу или же хронизация процесса.

III. Самозаражение организма после диссоциации комплекса "вирус + анти-

тело " и формирование хронической инфекции.

Излишек антител не всегда усиливает вирусинактивирующий эффект. Продолжительно циркулирующие иммунные комплексы могут приводить к заражению новых клеток вследствие высвобождения связанных вирусов. Комплексы IgG-вирус могут обуславливать заражение фагоцитов, которые их захватывают.

8.Механизмы, с помощью которых вирусы избегают специфического действия иммунной системы

1.Интеграция вируса в геном обеспечивает его длительную персистенцию и возможность инфицирования соседних клеток и их дочерних популяций.

2.Межклеточная передача вируса от клетки к клетке без вирусемии (герпесвирус).

3.Заражение клеток, которые не подлежат иммунному надзору (нейронов, клеток хрусталика). При этом на мембранах инфицированных клеток отсутствует комплекс "HLA-вирусный пептид".

4.Угнетение экспрессии комплекса "HLA-вирусный пептид" (аденовцрус).

5.Антигенные мутации в структуре белка gp-120 приводят к утрате способности ранее синтезированных антител связывать мутатные вирусы иммунодефицита человека.

9. Иммунология вирусных инфекций герпетической группы

Особое место в иммунологии вирусных инфекций заимает герпетическая группа оппортунистических вирусов. Термин "оппортунистический" употребляется в тех случаях, когда возбудитель пожизненно персистирует в организме человека без клинических проявлений инфекции, активируясь лишь при иммуносупрессии. От 60 до 95% население земного шара инфицировано одим или несколькими типами вируса герпеса. У иммунокомпетентных лиц инфекция существует в латентной форме. При наличии того ли иного нарушения в иммунной системе возможна реактивация инфекции. Некоторые из этих вирусов поражают клетки иммунной системы. Вопрос о причинно-следственных взаимоотношениях между герпесвирусной инфекцией и иммуносупрессией всё ещё остаётся невыясненным. Согласно одному взгляду, сначала происходит ослабление иммунитета под влиянием различных факторов, а в последующем — реактивация латентной вирусной инфекции, согласно другому — сначала имеет место поражение вирусами клеток иммунной системы, что в дальнейшем приводит к развитию вторичной иммунной недостаточности.

Разнообразие клинических проявлений герпесвирусной инфекции обусловлена состоянием больного и особенностями конкретного вируса, а именно — его тропностью к определенным тканям. Первичное инфицирование вирусами сопровождается их репликацией в месте инвазии, а в дальнейшем происходит перемещение возбудителей периневрально или гематогенно. При снижении иммунитета происходит реактивация вирусной инфекции. Вирусы мигрируют периневрально в органы и ткани, вызывая специфическое поражение. В группе больных СПИДом в 80-х годах была документально зафиксирована связь между степенью иммуносупрессии и активацией оппортунистических инфекций:

—при количестве CD4'Т-лимфоцитов в 1мл крови меньше 500 клеток развиваются герпетические инфекции (герпес простой и опоясывающий), кандидоз;

—при количестве С D4'Т-лимфоцитов меньше 400 клеток в 1 мл — саркома Капоши (герпес вирус VIII типа), туберкулез;

—при количестве CD4+T-лимфоцитов меньше 200-100 клеток в 1 мл — токсоплазмоз, криптококкоз, реактивация цитомегаловирусной инфекции, атипичный микобактермоз, первичная лимфома головного мозга. Эти данные свидетельствуют о том, что наиболее низкую вирулентность среди различных герпесвирусов имеет цитомегаловирус.

Клиническая классификация вирусов герпетической природы приведена в таблице 10.

Таблица 10. Клиническая классификация герпес-вирусов

Причины реактивации герпесвирусных инфекций:

1.Респираторные инфекции.

2.Продолжительное течение бактериальных инфекций органов дыхания, пищеварения, мочеполовой сферы.

3.Иммуносупрессивная терапия (цитостатики, глюкокортикоиды).

4.Физические факторы: ионизирующее излучение, солнечные ожоги, переохлаждение.