6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

Таблица 9. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний человека

•инсульт;

•реперфузионные

повреждения.

5.Токсические повреждения печени.

6.Заболевания почек:

•поликистоз;

•атеросклеротическое сморщивание почек.

Всвязи с указанной стадийностью, существует возможность "перехвата" реализации запрограммной гибели на уровне формирования повышенной готовности иммунокомпетентных клеток к апоптозу. Для этого определяют специальные лабораторные маркеры повышенной готовности лимфоцитов к

апоптозу (уровень клеток, экспрессирующих рецепторы CD95, TNF-Rp DR-3, DR-4, DR-5, DR-6 и некоторые другие). Наиболее часто проводят определение одного из наиболее характерных рецепторов апоптоза — молекулы CD95 (Fas). При высокой ее экспрессии, особенно при условии наличия иммунных дефектов, существует серьезная угроза апоптотической гибели лимфоцитов и ухудшения состояния больного. Однако наиболее информативным относительно диагностики повышенной готовности иммунокомпетентных клеток к апоптозу является не сам по себе высокий уровень экспрессии соответствующих рецепторов, а изменение интенсивности их экспрессии у одного больного. Именно поэтому целесообразным является проведение иммунологических исследований в динамике.

Как отмечалось выше, при завершении иммунного ответа происходит массовая апоптотическая гибель иммунокомпетентных клеток. Это явление вполне физиологическое. Патологическим является апоптоз в условиях активного, незавершенного инфекционного процесса. Поэтому результаты иммунограммы всегда необходимо интерпретировать в свете клинических данных.

Наличие стойкого иммунного дефекта является фактором риска патологического апоптоза, поскольку в связи со слабым иммунным ответом формируется недостаточный защитный фон для отмены апоптоза активированных иммунокомпотентных клеток. Назначение иммуностимулирующих средств таким больным необходимо проводить крайне осторожно и под тщательным контролем показателей иммунограммы.

ГЛАВА

ФУНКЦИИ

ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ

§1. Общие положения

Функции иммунной системы чрезвычайно многообразны, к ним можно отнести следующие:

1.Поддержание иммунной толерантности к собственным структурам.

2.Осуществление противоинфекционного и противоинвазивного иммунитета:

—протибактериального;

—противовирусного;

—противогрибкового;

—противогельминтного;

—антипротозойного

3.Защита от формирования и роста опухолей.

4.Осуществление отторжения чужеродных тканей (трансплантационный иммунитет).

5.Формирование и поддержание иммунной памяти.

6.Участие в поддержании гомеостаза и регуляции обмена веществ. (иммунно-нейро-эндокринная регуляция).

§2. Иммунная толерантность

1. Определение понятия "иммунная толерантность"

Иммунологическая специфичность рецепторов антигенного распознавания Т- и В-лимфоцитов — результат случайных комбинаций многих генов, кодирующих структуру антигенсвязывающих участков. Теоретически возможно образование около миллиарда разнообразных рецепторов, включая и те, которые способны распознавать собственные антигены. Иммунные клетки с рецепторами, распознающими собственные антигены, называют аутореактивными. Совершенно ясно, что активация аутореактивных клеток, а, значит, повреждение собственных

тканей, является недопустимым. Для предупреждения иммунно-опосредованного самоповреждения реализуются механизмы поддержания иммунной толерантности.

Под иммунной толерантностью поймают фундаментальное свойство иммунной системы распознавать собственные антигены без развития эффекторных реакций против них вследствие уничтожения или инактивации соответствующих аутореактивных лимфоцитов.

Различают механизмы центральной толерантности, которые разворачиваются в центральных иммунных органах, и механизмы периферической толерантности, реализуемые, соответственно, в периферических лимфоидных органах. В зависимости от типа иммунных клеток выделяют В-клеточную и Т-клеточную толерантность.

2. Центральная толерантность Т-лимфоцитов

Рис. 35. Цитоархитектоника паренхимы тимуса На рисунке продемонстрирована тонкая цитоархитектоника паренхимы тимуса че-

ловека при этом представлены основные участники механизма формирования центральной иммунной толерантности Т-лимфоцитов — клетки-"няни", интердигитальные дендритные клетки, макрофаги, кортикальные и медуллярные тимические эпителиальные клетки

Установлено, что стволовые клетки мигрируют из костного мозга в тимус, проникая в орган в зоне кортико-медулярного перехода . В дальнейшем прибывшие клетки перемещаются в поверхностный слой корковой зоны, где проходят начальные этапы дифференцировки под опекой так называемых клеток-нянь (рис. 35, 36). В дальнейшем пре-Т-лимфоциты спускаются вглубь

коркового слоя тимуса, где вступают в контакт с тимическими эпителиальными клетками. Последние экспрессируют молекулы гистосовместимости собственного организма и подвергают созревающие Т-лимфоциты процессу положительной (позитивной) селекции. Суть положительной селекции состоит в том, что выживают только те Т-лимфоциты, которые способны распознавать молекулы гистосовместимости собственного организма, что необходимо для их дальнейшего эффективного участия в иммунном ответе. Причём сохраняют жизнеспособность только Т-клетки со средим сродством к молекулам HLA I и II. Остальные клетки (а это большинство) подвергаются спонтанному апоптозу, поскольку йе получают активационного сигнала на выживание.

Рис. 36. Апоптоз аутореактивных Т-лимфоцитов в тимусе — основной механизм центральной иммунной толерантности (авторы фото — В. A. Osborne, S. Smith)

На рисунке содержатся микрофотографии здорового созревающего Т-лимфоцита, визуализированного при помощи световой микроскопии (а) и электронной микроскопии

(в). Также представлены соответсвующие изображения аутореактивной Т-клетки (б. и г.), погибшей в тимусе путём апоптоза. Нарушение механизмов положительной и отрицательной селекции Т-лимфоцитов в тимусе под влиянием разнообразных неблагоприятных факторов может быть причиной развития аутоиммунных болезней человека

В дальнейшем выжившие Т-лимфоциты опускаются в мозговой слой тимуса, где проходят этап отрицательной (негативной) селекции. При этом они взаимодей-

ствуют с химическими дендритными клетками, экспрессирукяцими комплексы молекул гистосовместимости с пептидами, полученными из разнообразных молекул собственного организма. В результате подобного взаимодействия выживают только те Т-лимфоцигы, чей антигенраспознающий рецептор не способен распознавать указанные комплексы, а остальные гибнут путём индуцированного апоптоза, что достигается за счёт продукции глюкокортикоидов. За счёт механизма отрицательной селекции осуществляется профилактика аутоиммунных заболеваний.

В целом выживает лишь около 2—5% из всех клеток, прибывших в тимус для дифференцировки, что свидетельствует о чрезвычайно жёстком отборе Т-лимфоцитов и высокой степени надёжности механизма формирования центральной иммунной толерантности. Однако всё же в тимусе представлены не все имеющиеся аутоантигены, поэтому необходимо осуществление механизмов поддержания толерантности на периферии.

3. Периферическая Т-клеточная толерантность

Механизмы периферической толерантности включают непосредственное

уничтожение (удаление) аутореактивных Т-лимфоцитов, игнорирование наивными Т-клетками имеющихся аутоантигенов, а также разные пути регулирования активности иммунокомпетентных клеток (рис. 37).

Игнорирование. Как указывалось ранее, часть аутореактивных Т-лимфоцитов поступает в периферическую кровь после созревания в тимусе. Тем не менее, такие лимфоциты не могут сразу приступить к выполнению своих обязанностей, поскольку являются "наивными" — недостаточно компетентными в связи с тем, что никогда не встречались с антигенами. Поэтому такие Т-лимфоциты не поступают сразу в ткани, где потенциально может находиться специфический аутоантиген, а мигрируют в периферические органы иммунной системы, где ожидают стимулирующих влияний со стороны антигенпрезентирующих клеток. Здесь аутореактивные клетки, лишенные стимулирующих влияний, остаются наивными до самой своей гибели. Таким образом обеспечивается игнорирование аутоантигенов специфическими клонами аутореактивных Т-лимфоцитов. Активация таких Т-клеток возможна, если антигенпрезентирующая клетка экспрессирует пептид аутоантигена в составе молекулы HLA II класса. Это может происходить тогда, когда собственные клетки гибнут и их фрагменты фагоцитируются. Тем не менее, в таком случае не происходит достаточной экспрессии на поверхности антигенпрезентирующих клеток так называемых костиМуляционных молекул (в частности, компонентов В7-структуры — CD80 и CD86), поскольку их появление связано с активацией рецепторов шаблонного распознавания, которые, как известно, реагируют исключительно на экзогенные антигенные структуры — патогенсвязанные молекулярные шаблоны. В то же время, в условиях инфекции, особенно хронической, возможна продолжительная активация рецепторов шаблонного распознавания молекулярными шаблонами патогена, и на фоне высокой экспрессии костимуляционных молекул определенные аутореактивные клетки получают возможность активироваться. Поэтому инфекци-

онное воспаление часто сопровождается аутоиммунным компонентом, который исчезает практически сразу после стихания инфекции. Дело в том, что из-за отсутствия инфекционного возбудителя создаются такие уровни аутоантигена, которые ниже порога активации Т-хелперов, поскольку одновременно претерпевает естественную гибель лишь незначительное количество клеток. Кроме того, имеет значение снижение экспрессии костимуляционных молекул после элиминации патогенсвязанных молекулярных шаблонов. Вполне понятно, что поддержание допорогового уровня аутоантигенов во внутренней среде возможно, в основном,

вслучае их внутриклеточного расположения, ведь они скрыты* от иммунного надзора. Аутоантигены, располагающиеся на поверхности клеток; вполне доступны распознаванию. В таком случае для избегания аутоиммунных реакций срабатывает следующий механизм — если уровень антигена очень высокий, про-

исходит сворачивание иммунных реакций, направленных против этого антигена.

Поскольку собственных клеток, которые содержат аутоантигены, чрезвычайно много, данный механизм является достаточно эффективным. Следует отметить, что экзогенные антигены всегда поступают в организм в ограниченном количестве. Даже если носитель антигена является живой системой, способной к самовоспроизведению, количество патогена будет ограничено за счет факторов врожденной резистентности. Тем не менее, этот механизм имеет отрицательные последствия в случае возникновения опухолей. Новообразования, достигшие больших размеров, подвергаются значительно меньшему иммунному влиянию, нежели мелкие опухоли.

Чтобы не допустить транзиторных аутоиммунных атак, направленных на особенно функционально значимые органы, к механизмам поддержания "невежества" аутореактивных Т-лимфоцитов приобщается изоляция аутоантигенов

взабарьерных органах (головной и спинной мозг, ткани глаза, яичек). Поскольку неповреждённые гистогематические барьеры этих органов являются непроницаемыми для иммунокомпетентных клеток, поддерживается "невежество" соответствующих аутореактивных Т-хелперов и обеспечивается игнорирование ими имеющихся аутоантигенов. Тем не менее, такой, бесспорно, эффективный механизм также может иметь отрицательные последствия, поскольку он действенен лишь при сохраненности структуры биологических барьеров. В случае нарушения их проницаемости вполне возможна активация специфических клонов аутореактивных Т-клеток. Поскольку забарьерные аутоантигены незнакомы иммунной системе (их присутствие не учитывается при составлении "плана" обеспечения толерантности), транзиторные аутоиммунные реакции против них, не говоря уже об аутоиммунных заболеваниях, протекают намного тяжелее, чем в других случаях.

Таким образом, аутореактивные Т-лимфоциты не приведут к болезни, если останутся "невеждами" до конца своего существования или будут уничтоженными. В то же время, поддержание иммунологической "наивности" не всегда выгодно для организма. Так, некоторые патогены (в частности, папиломавирусы), имеющие высокий тропизм к периферическим тканям, также игнорируются иммунной системой. Это касается и микробов, при поражении которыми создается низкий уровень антигенных субстанций.

Удаление (делеция) аутореактивных Т-лимфоцитов. Как указывалась выше, презентация эндогенных пептидов без костимуляционных сигналов не активирует Т-лимфоциты, а приводит к их апоптозу. Другой механизм периферического уничтожения связан с недостатком факторов роста, которые должны активировать Т-клетки. Также гибель Т-лимфоцитов инициируется взаимодействием между Fas-рецептором (CD95) и Fas-лигандом (см. раздел "Апоптоз"). Fas-рецептор индуцирует апоптоз в Fas-положительных клетках. Т-лимфоциты экспрессируют оба типа молекул на поверхности мембраны, поэтому они могут быть как индукторами апоптоза, так и клетками-мишенями. Данный механизм реализуется следующим образом. Например, ткани передней камеры глаза экспрессирует Fas-лиганд, поэтому при поступлении в переднюю камеру глаза аутореактивных Т-лимфоцитов, являющихся CD95-положительными, происходит их апоптоз без повреждения ткани.

Регулирование. К механизмам регулирования активности иммунокомпетентных клеток принадлежат анергия, запрещение, угнетение и отклонение.

Анергия. Это состояние своеобразной бездеятельности Т-лимфоцита после распознавания специфического антигена. Анергия развивается, если Т-клетка, встретившаяся со специфическим пептидом, не получает дополнительных костимуляционных сигналов от антигенпрезентирующих и других иммунокомпетентных клеток, которые свидетельствовали бы об экзогенном происхождении антигена. В таком случае не создается общий активационный фон, а значит, указанные Т-лимфоциты, находясь в функциональном одиночестве, остаются "безразличными" к антигенной стимуляции.

Т-хелперы, не продуцирующие интерлейкин 2 при взаимодействии с антигеном, называются анергическими. Интерлейкин 2 является мощным провоспалительным цитокином, синтезирующимся Т-хелперами в случае распознавания специфического антигена (в том числе аутоантигена) и обеспечивающим привлечение к иммунному ответу многих клеток, что создаёт активационный фон, крайне необходимый для разворачивания иммунных реакций. В случае анергии Т-лимфоцит хотя и осуществляет специфическое распознавание иммуногенного пептида, не испытывает надлежащую активацию и не синтезирует интерлейкин 2, а потому не инициирует разворачивание иммунного ответа. Наоборот, Т-хелперы в подобном состоянии синтезируют интерлейкин 10, угнетающий активацию Т-клеток. За счет анергии аутореактивных Т-лимфоцитов поддерживается толерантность к большинству аутоантигенов.

Запрещение. Данный механизм связан с экспрессией молекулы CD 152 на мембране Т-хелперов. CD 152 имеет более высокое сродство к молекулам CD80 и CD86 антигенпрезентирующих клеток, чем CD28. Как известно, взаимодействие между CD28 и CD80 или CD86 создает мощный костимуляционный сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцита при взаимодействии его рецептора антигенного распознавания с комплексом пептид — молекула HLA II класса. Поскольку CD 152 обладает более высоким сродством к компонентам В7-структуры, наличие такой молекулы на поверхности Т-лимфоцита предупреждает реализацию костимуляционных влияний, то есть CD 152 "запрещает" активацию Т-хелперов.

Угнетение. Трансгенные мыши, имеющие Т-клеточный рецептор к собственному миелину, как правило, здоровы, ведь аутореактивные лимфоциты не проходят через гематоэнцефалический барьер, не встречаются со специфическим антигеном, а потому остаются навсегда наивными (некомпетентными). В то же время, энцефалит развивается после введения извне основного белка миелина с адъювантом (веществом, усиливающим иммунный ответ). Но через несколько недель возникает спонтанная ремиссия. Если эти трансгенные мыши были наследственно изменены и имели обедненный репертуар

Т-лимфоцитов, энцефалит после иммунизации основным белком миелина не претерпевал спонтанную ремиссию, хотя на первый взгляд может показаться, что недостаток спектра Т-лимфоцитов приводит к ослаблению иммунного ответа. Данный феномен объясняют наличием среди Т-клеток лимфоцитов с фенотипом CD4+CD25+, имеющих супрессорную активность благодаря синтезу интерлейкина 10 (ИЛ-10) и трансформирующего фактора роста β (ΤΦΡ-β). Таким образом, даже в случае надлежащей стимуляции аутореактивных Т-хелперов со стороны антигенпрезентирующих клеток, конечный результат (активация или анергия) определяется и функциональным состоянием супрессорных Т-лимфоцитов.

Рис. 37. Основные механизмы поддержания периферической Т-клеточной иммунной толерантности

На рисунке наглядно представлены основные механизмы периферической Т-кле- точной толерантности, осуществляющиеся за пределами центральных органов иммунной системы [делеция, игнорирование, отмена активации (запрещение), угнетение].

Иммунное отклонение как механизм поддержания толерантности основывается на антагонистическом взаимодействии Th 1 и Th 2. Развитие таких заболева-