6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

Подобные хелперы продуцируют преимущественно ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10. В случае внутриклеточных патогенов и при возникновении опухолевых клеток реализуются так называемые клеточные реакции иммунитета. Т-клетки, задействованные в этих реакциях, получили название Т-хелперов 1 типа. Они продуцируют преимущественно ИЛ-2, ΦΗΟ-β, ИФН-γ. Таким образом, при разворачивании иммунного ответа происходит своеобразная дихотомия (раздвоение) в Т-хелперном звене. Следует отметить, что при любой иммунной реакции образуются одновременно оба типа Т-хелперов, но активация одного из них, как правило, существенно преобладает. Также необходимо заметить, что нет "чистых" Т-хелперов 1 и 2 типа, так как эти клетки частично наделены перекрёстными свойствами.

Чем же определяется выбор Т-хелперного пути? Во-первых, природой патогена, о чём уже шла речь выше. Также важна доза антигена. При действии высоких и низких доз индуцируется преимущественная дифференцировка Th 1, а при действии промежуточных доз — Th 2. Путь дифференцировки в определённой степени зависит от природы АПК и характера костимуляторов, вовлекаемых во взаимодействие. Важен цитокиновый фон, при котором реализуется дихотомия. Так, при преимущественном синтезе ИЛ-12 (макрофагами, дендритными клетками) активируются клеточные реакции (Th 1), а при усиленном синтезе ИЛ-4 — гуморальные (Th 2). Также имеет значение плотность экспрессии комплексов пептид-молекула HLA II на мембране АПК — при высокой плотности развиваются преимущественно Т-хелперы первого типа. Определённый вклад вносит микроокружение органов, где происходит дихотомия. Так, микроокружение лимфоузлов способствует дифференцировке Th 1 (влияние дегидроэпиандростерона), а микроокружение слизистых оболочек благоприятствует развитию Т-хелперов 2 типа (действие 1,25-дигидроксивитамина D3).

Между двумя типами Т-хелперов поддерживаются до определённой степени антагонистические взаимоотношения, так как ИФН-γ угнетает Th 2, а ИЛ-4 — Th 1. Но этот антагонизм является весьма относительным, поскольку Т-хелперы 1 и 2 являются скорее взаимодействующими компонентами сложной и разносторонней системы иммунитета.

Т-хелперы I первого типа способствуют не синтезу антител, а формированию цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров). Поэтому иммунные реакции, инициируемые такими хелперами, и получили название клеточных. Сегодня склоняются к мысли, что активированные цитокинами Т-хелперов 2 типа наивные CD8+-Т-клетки (будущие Т-киллеры) могут самостоятельно взаимодействовать с АПК. При этом их антигенраспознающий рецептор взаимодействует с комплексами пептид-HLA I, появляющимися на поверхности АПК (например, дендритных клеток), а молекула CD8 стабилизирует указанное взаимодействие, выполняя роль корецептора. В данном случае необходимой является экспрессия костимулирующих молекул. Их синтез АПК повышает под влиянием ИФН-γ Th 1 типа. В таком случае С08+Т-клетка активируется и начинает синтез ИЛ-2, который по аутокринному механизму приводит к усиленной пролиферации клетки-продуцента. В случае недостаточного синтеза собственного ИЛ-2, вступает в действие соответствующий цитокин Т-хелперов

первого типа. После окончания пролиферации происходит дифференцировка образованного клона иммунных клеток. Так из наивной СОН+-Т-клетки формируется антигенспецифический компетентный Т-киллер, точнее цитотоксический Т-лимфоцит. Он распознаёт соответствующие комплексы пептид — HLA I на поверхности скомпрометированных клеток (например, опухолевых), выполняя цитотоксические функции по отношению к им. При этом взаимодействии уже не нужна экспрессия костимулирующих молекул.

7. Механизмы регуляции иммунного ответа

Механизмы самоусиления иммунного ответа. Отмечено, что сила иммунного ответа значительно превышает силу антигенного раздражения. Это предусматривает наличие механизмов самоусиления иммунного ответа. Среди множества таких механизмов следует выделять, по крайней мере, два важнейших.

Первый механизм опосредован ИЛ-2. Известно, что интерлейкин 2 является продуктом активированных Т-хелперов и выступает в роли их ростового фактора. После успешной антигенной презентации Т-хелпер начинает синтез ИЛ-2, вызывающего пролиферацию как самой клетки-продуцента (аутокринный механизм), так и соседних сходных клеток (паракринный механизм). При этом образуется количество Т-лимфоцитов, значительно превышающее антигенную нагрузку.

Второй механизм самоусиления реализуется в системе ИЛ-2 — ИЛ-12. ИЛ-2, продуцируемый Т-хелперами 1 типа, воздействует на макрофаги, усиливая продукцию ими ИЛ-12. Последний способствует преимущественному созреванию Т-хелперов 1 типа, которые, в свою очередь, продуцируют новые порции ИЛ-2. Благодаря этой положительной обратной связи происходит "закрепление" Th 1 пути иммунного ответа.

Механизмы самоограничения иммунного ответа. Известно, что макрофаги активируют антигенспецифические Т-лимфоциты путём осуществления антигенной презентации, продукции ИЛ-1 β и ФНО-α. Однако существует и отрицательная обратная связь, обеспечивающая корректную степень активации Т-лимфоцита. Один из её аспектов — синтез активированным макрофагом простагландинаЕ2 (ПгЕ2), угнетающего Т-клетки. ПгЕ2 оказывает неспецифическое воздействие на Т-лимфоциты, т.е. действует как на антигенспецифические, так и на антигеннеспецифические клетки. Поскольку относительно АГ-специфических Т-лимфоцитов ингибирующее воздействие ПгЕ2 перекрывается антигенной презентацией, влияние указанного простагландина в значительной степени направлено именно на АГ-неспецифические, но активированные Т-клетки. Угнетение таких лимфоцитов предупреждает их запрограммированную гибель (см. "Апоптоз как регулятор иммунного ответа"), т.е. обеспечивает саногенетическую функцию.

Другой механизм отрицательной обратной связи состоит в продукции армированными ИФН-γ макрофагами фермента, осуществляющего синтез витамина D3 (кальцитриола) из предшественника. Синтезированный витамин D3 оказы-

вает ингибирующее воздействие на Т-лимфоциты. Этот механизм обеспечивает ограничение роста гранулём. Поскольку гранулематозное скопление клеток формируется при резистентном к факторам агрессии макрофагов патогене, теоретически гранулёма в связке с постоянно поддерживаемым клеточным иммунным ответом имела бы неограниченный рост. Однако в действительности этого не происходит, поскольку макрофаги оказывают регулирующее воздействие на степень активации Т-лимфоцитов. Клинически значимым биохимический эффект синтезированного макрофагами кальцитриола становится в условиях длительного существования гранулём (при саркоидозе, туберкулезе). В таких случаях развивается гиперкальциемия и гиперкальциурия. Следствием указанных биохимических сдвигов является кальцификация сосудов и соединительной ткани внутренних органов, а также развитие нефролитиаза.

8. Иммунные механизмы угнетения воспалительного процесса

Сворачивание иммунной реакции происходит за счёт деятельности макрофагов, благодаря их уникальному свойству совершать антигенную презентацию без отрыва от очага пребывания патогена. Поскольку макрофаги продолжают выполнять функцию фагоцитоза и цитотоксичности, именно эти клетки располагают достоверной информацией о текущем состоянии патогена.

Вслучае его элиминации происходит прекращение антигенной презентации

иэкспрессии костимулирующих молекул, продукции макрофагальных про-

воспалительных цитокинов и стимуляции выработки адгезионных молекул. А именно перечисленные факторы удерживают активированные лимфоциты от спонтанного апоптоза. Поэтому в случае выключения макрофага из работы, что бывает при полной элиминации патогена, происходит массовая гибель лимфоцитов, задействованных в осуществлении иммунной реакции. Выживают лишь клетки памяти — популяция антигенспецифических лимфоцитов, отличающихся резистентностью к спонтанному апоптозу. Именно эти клетки и обеспечат более быстрый и эффективный иммунный ответ при повторном поступлении антигена. При сворачивании иммунных реакций макрофаги синтезируют преимущественно трансформирующий фактор роста β. Этот цитокин подавляет экспрессию ФНО-α и стимулирует хемотаксис фибробластов в очаг воспаления. С другой стороны, ΤΦΡ-β стимулирует продукцию фактора роста фибробластов, что обусловливает их активную пролиферацию, а также обеспечивает повышение функциональной активности этих клеток, т.е. способствует продукции ими компонентов межклеточного матрикса — коллагенов, фибронектина, протеогликанов. Также именно этот цитокин стимулирует выработку фактора роста нервов и активирует процессы неоангиогенеза в очаге. Кроме того, процесс сворачивания иммунного ответа происходит за счёт ИЛ-10 Th 2. Всё это обеспечивает протекание процессов репарации и устранение повреждений, нанесённых воспалительной реакцией.

9. Эффекторные механизмы иммунного ответа

Механизмы, при помощи которых происходит непосредственное повреждение патогена, называют эффекторными. Ниже описаны эффекторные механизмы иммунного ответа.

Спонтанная клеточно-опосредованная цитотоксичность. Данный эффекторный механизм обеспечивается естественными киллерами (ЕК). Они содержат поверхностные киллингактивирующие рецепторы, относящиеся к классу лектинов. В связи с этим ЕК распознают остатки мембранных углеводов ца клеткахмишенях, "поскольку подобные молекулы являются "вездесущими", ЕК готовы проявить цитотоксичность практически к любой клетке организма. Для предупреждения аутоагрессии естественные киллеры снабжены так называемыми

киллингингибирующими рецепторами, которые распознают молекулы HLA I,

причём только те разновидности, которые свойственны данному организму. Активация киллингингибирующих рецепторов приводит к отмене цитотоксического эффекта. Таким образом, ЕК разрушает клетку в случае нарушенной экспрессии молекул гистосовместимости 1 класса. Такие изменения часто происходят в вирусинфицированных или опухолевых клетках для предотвращения атаки со стороны Т-киллеров, которые рестриктированы по HLA I. В этом случае в дело вступают ЕК и разрушают изменённые клетки.

Собственно эффекторный механизм состоит в высвобождении мономеров перфорина, которые полимеризуются в мембране клетки-мишени в присутствии ионов Са2+, образуя тем самым стабильный трансмембранный канал. Цитоплазма любой клетки является гиперосмолярной по сравнению с тканевой жидкостью, поэтому внеклеточная вода устремляется через перфориновые отверстия внутрь клетки, что приводит к прогрессирующему нарастанию внутриклеточного давления и последующему разрыву клетки. Этот механизм называется осмотическим лизисом и по природе является некрозом. Следует отметить, что осмотический лизис не самый приемлемый для организма способ уничтожения изменённых клеток. Дело в том, что фрагменты погибших клеток вызывают развитие асептического воспаления, которое при массивном цитолизе приводит к гипертермии и появлению признаков интоксикации. С другой стороны, сами клетки-мишени активно сопротивляются осмотическому лизису. Так, ими осуществляется эндоцитоз тех участков мембраны, где содержатся вмонтированные перфориновые каналы. За счёт этого происходит восстановление целостности фосфолипидного бислоя цитолеммы и нивелируется перфориновый механизм повреждения.

Поэтому естественные киллеры располагают другим эффекгорным механизмом, который реализуется параллельно с осмотическим лизисом. Он состоит в введении через образованные поры специальных ферментов — гранзимов, активирующих цитоплазматический каспазный каскад, что приводит к деструкции ДНК латентными эндонуклеазами. Если клетка-мишень совершает эндоцитоз фрагментов мембраны с порами, этим она только усугубляет своё положение, поскольку обеспечивает транспорт гранзимов вглубь цитоплазмы, где содержатся каспазы. По природе этот механизм гибели является апоптозом и

реализуется за счёт ресурсов самой скомпрометированной клетки. Когда такая клетка погибнет, причинный естественный киллер может уже оказаться в другом месте, проявляя цитотоксический эффект по отношению к новой мишени. В результате апоптотической гибели не развивается асептическое воспаление, так как образующиеся фрагменты клеток окружаются мембранами. Это бесспорное преимущество апоптотического киллинга. Недостатком его является зависимость от свойств самой клетки-мишени, так как, выделяя гранзимы, ЕК "полагается" на сохранённость системы апоптоза в ней. А известно, что зачастую злокачественная трансформация как раз и происходит в результате сбоев в программе самоликвидации клетки. Таким образом, каждый из механизмов (апоптоз и некроз) имеет свои недостатки, но их сочетание значительно повышает эффективность киллинга.

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АЗКОЦ). В

этом случае в роли эффекторных клеток выступают макрофаги, естественные киллеры и эозинофилы. Обсуждается участие нейтрофилов в данных реакциях. Известно, что все эти клетки могут вовлекаться в борьбу с патогеном первично, т. е. до вступления в действие иммунных факторов. Но в случае реакций цитотоксичности они активируются вторично — под влиянием Т-хелперов, причём макрофаги и естественные киллеры — Т-хелперов Т, а эозинофилы — Т-хелперов II типа. Иммунокомпетентные клетки, образованные в результате реализации иммунного ответа, повторно "призывают" клетки врождённой резистентности на борьбу с патогеном, вооружая их специфичным механизмом распознавания мишеней. В связи с этим такие клетки-эффекторы (макрофаги, естественные киллеры, эозинофилы) называются армированными, или рекрутированными.

Синтезированные плазмоцитами специфические антитела при избирательном связывании с антигенными детерминантами патогена "визуализируют" их для клеток врождённой резистентности. По сути, происходит своеобразная трансформация уникального спектра специфических микробных антигенов, недоступных для распознавания макрофагами, в набор стандартных Fc-участков собственных антител, к которым макрофаги имеют достаточное количество соответствующих рецепторов. Получается, что макрофаг, распознавая одни лишь Fc-фрагменты антител, стабильные по своей структуре, узнаёт весь арсенал поверхностных антигенов патогена, каким бы разнообразным и изменчивым он ни был. После идентификации мишени под влиянием цитокинов Т-хелперов I типа (в первую очередь, γ-интерферона) макрофаг активируется и секретирует факторы агрессии. Роль γ-интерферона состоит в увеличении активности NO-синтазы армированного макрофага, что приводит к йовышению цитотоксического потенциала эффекторной клетки, а также в усилении экспрессии Fc-рецепторов, что обусловливает более эффективное распознавание мишеней. К основным факторам агрессии макрофага относятся — фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), а также свободные радикалы: активные метаболиты кислорода ('02, ОН, Н202, ОС1) и оксид азота (N0). Высвобожденные свободные радикалы обладают мощным деструктивным действием не только на поражённые клетки (например, опухолевые или содержащие внутриклеточных паразитов), но и на внеклеточные формы патогенов. ФНО-α индуцирует апоп-

тоз клетки-мишени при взаимодействии с мембранным белком р55, а также инициирует образование свободных радикалов в митохондриях, что нарушает её энергетическое обеспечение и приводит к некрозу.

Когда макрофагам не удаётся нейтрализовать патоген, они сливаются между собой, образуя гигантские клетки (например, клетки Пирогова-Лангханса при туберкулёзе). При этом реализуется альтернативный путь обезвреживания патогена — его изоляция путём формирования гранулёмы. В центре гранулёмы, как правило, содержится тканевой детрит (результат действия свободных радикалов и протеолитических ферментов макрофагов), а также гигантские клетки, в которых-ц находится резистентный патоген. Чуть к периферий располагаются так называемые эпителиоидные клетки (предшественники гигантских), а совсем на периферии недавно мигрировавшие макрофаги, а также Т-хелперы I типа, вырабатывающие цитокины для активации макрофагов гранулёмы. Гранулёмы также могут содержать плазмоциты, пополняющие пул антител, необходимых для распознавания патогена. Ключевым лимфоцитарным цитокином, обусловливающим существование гранулёмы, является миграцию ингибирующий фактор (МИФ). Его действие направлено на макрофаги, прибывшие в очаг. МИФ уменьшает подвижность этих клеток, что предупреждает их миграцию из гранулёмы (например, для осуществления антигенной презентации). В то же время, МИФ вместе с γ-интерфероном активирует макрофаги, в десятки раз повышая их литический потенциал. Поэтому армированные макрофаги приобретают возможность разрушать даже стойкие к обычному фагоцитозу патогены. Элиминация возбудителя приводит к разрешению воспаления и рассасыванию гранулёмы. При этом макрофаги начинают интенсивный синтез трансформирующего фактора роста-β (ΤΦΡ-β), который обеспечивает активацию и накопление фибробластов в очаге. Эти клетки интенсивно продуцируют элементы соединительной ткани, что приводит к репарации дефекта ткани. Остальные клетки гранулёмы погибают путём спонтанного апоптоза. Если интенсивность иммунного ответа намного превышает антигенную нагрузку, то описанные реакции переходят из разряда защитных в разряд повреждающих и называются гиперчувствительностью замедленного типа. В основном это связано с недостаточно эффективным разрушением возбудителей гигантскими клетками.

Естественные киллеры также содержат Fc-рецепторы, поэтому они способны распознавать клетки, на которых фиксированы антитела. Последние выступают в роли "наводчиков", указывая ЕК, какие именно мишени подлежат уничтожению. Таким образом, активация иммунных механизмов значительно расширяет распознающие возможности ЕК, а значит, позволяет более эффективно использовать их мощный цитотоксический потенциал. Для того, чтобы естественные киллеры активировались и начали поиск антител, необходимо стимулирующее влияние γ-интерферона и интерлейкина 2 Т-хелперов I типа.

Эозинофилы приимают участие в защите от гельминтов и простейших. Если макрофаг работает преимущественно с IgG, то эозинофил содержит Fc-рецепторы к IgE и в меньшей степени - к IgA. Высокая концентрация антител обоих классов достигается на слизистых оболочках. Эозинофил активируется при антителоопосредованном распознавании мишени и сочетанном

влиянии интерлейкина 5, продуцируемого Т-хелперами II типа. В результате активации происходит дегрануляция клетки и высвобождение эозинофильной пероксидазы, катализирующей галогенизацию субстратов, а также главного основного протеина и эозинофильного катионного белка, токсичных для гельминтов.

В АЗКОЦ также приимает участие комплемент. Поскольку фиксация иммуноглобулинов на клетках-мишенях приводит к образованию комплексов АГ-АТ, происходит активация каскада по классическому пути. Следует отметить, что в большинстве случаев непосредственного повреждения собственных изменённых клеток не происходит, так как они сохраняют поверхностные протективные белки, инактивирующие каскад. В таком случае роль комплемента состоит в высвобождении опсонинов, фиксирующихся на клетках и облегчающих фиксации прибывших макрофагов.

Цитотоксический эффект Т-киллеров. Т-киллеры являются специализированными иммунными клетками, способными распознавать антигены поражённых клеток. Для этого последние должны быть представлены в виде иммуногенных пептидов в комплексе с молекулами HLA I (рис. 31). В отличие от ЕК, Т-киллеры обладают более прицельным действием, в связи с чем они опаснее для потенциальных клеток-мишеней. Кроме того, спектр цитотоксических механизмов у Т-киллеров шире, чем у ЕК. Так, кроме осмотического лизиса и индукции апоптоза при введении гранзимов, они экспрессируют Fas лиганд (FasL), который при взаимодействии с Fas-рецептором способен индуцировать апоптоз изменённых клеток.

Рис. 31. Интерфейс взаимодействий Т-киллера с клеткой мишенью ("иммун-

ный синапс" в стадии созревания)

Сначала Т-киллер присоединяется к клетке за счёт рецепторов адгезии (CD2, LFA-1). Такое взаимодействие является неспецифическим и прерывается, если АГРР не находит на поверхности клетки соответствующего комплекса HLA I-пептид. Если же специфическое распознавание произошло, Т-киллер начинает экспрессировать FasL, при помощи которого связывает Fas-рецептор клетки мишени и индуцирует её апоптоз. Если этот механизм не сработал, Т-киллер усиливает экспрессию адгезионных молекул, благодаря чему вплотную приближается к мишени, и высвобождает факторы агрессии — перфорин и гранзимы.

Экспрессия Fas-рецептора значительно повышается на клетках, находящихся в критической ситуации (а злокачественная трансформация или вторжение вируса как раз и являются такой ситуацией) в случае невозможности самостоятельной индукции апоптоза. Любая клетка содержит множество сигнальных подсистем, функционирующих до определённой степени автономно, а потому опухолевая трансформация или вирус не могут (во всяком случае сразу) совершить полный захват регуляторных механизмов клетки. При поражении клетки активация некоторых из таких подсистем приводит к экспрессии маркеров готовности к апоптозу, что обусловливает последущую элиминацию изменённой клетки. Так, например, рецептор Fas^ сигнализирующий о готовности клетки к апоптозу, распознаётся Т-киллером, который и включает механизм её самоликвидации. В противном случае цитотоксическая Т-клетка выделяет гранзимы и перфорин.

Возникает вопрос, каким образом сам Т-киллер защищается от своих же факторов агрессии? Дело в том, что цитотоксические лимфоциты накапливают агрессивные молекулы в специальных микрогранулах, где поддерживается низкое рН и почти отсутствуют ионы Са2+, что удерживает перфорин и гранзимы от преждевременной активации.

Эффекторные функции Т-хелперов 1 типа. Эти клетки образуются при реализации клеточных механизмов иммунитета. Именно они выделяют γ-интерферон, активирующий клетки врожденной резистентности (макрофаги, естественные киллеры) к выполнению эффекторных функций. Кроме того, хелперы этого типа синтезируют интерлейкин 2, являющийся фактором пролиферации Т-киллеров. Поэтому Т-хелперы 1 способны подключать перечисленные клетки для выполнения непосредственного повреждающего эффекта. Но они способны и к самостоятельному цитотоксическому действию благодаря синтезу фактора некроза опухоли-β (лимфотоксина), который при взаимодействии с мембранным белком р55 способен инициировать каскад апоптоза распознанной клетки-мишени. В отличие от ФНО-α, лимфотоксин имеет более локальное действие. Вклад Т-хелперов 1 типа в непосредственное разрушение клеток намного скромнее, чем Т-киллеров, макрофагов или ЕК. Гораздо важнее их роль как клеток-регуляторов реакций цитотоксичности.

Антитела как эффекторные факторы. Известно, что завершающим этапом гуморальных иммунных реакций является синтез специфических антител. Сами по себе антитела не обладают непосредственным повреждающим эффектом, хотя и имеют некоторую ферментативную активность. Но им свойственно одно очень ценное свойство — возможность специфически распознавать патоген по имеющимся в нём антигенным детерминантам. Этого свойства лишены факторы врождённой резистентности, но зато они содержат рецепторы к Fc-фрагментам антител. Эти фрагменты являются константными (стабильными) участками иммуноглобулинов, и поэтому фактор врождённой резистентности может распознать антитело против любого антигена (при любой структуре антигенсвязывающего сайта). При взаимодействии со специфическим антигеном Fc-фрагмент претерпевает некоторую конформационную перестройку и становится доступным для распознавания Fc-рецепторами фагоцитов. Распознанные антитела облегчают фагоцитоз различных объектов макрофагами,

нейтрофилами и эозинофилами, выступая в роли опсонинов. Причём при активации Т-хелперов (т.е. при развитии иммунного ответа) возможности распознавания макрофагов расширяются, поскольку они приобретают возможность взаимодействовать со свободными антителами, используя их в качестве своих антигенраспознающих рецепторов.

Именно антитела связывают циркулирующие в крови микроорганизмы и их фрагменты, образуя иммунные комплексы и способствуя их фагоцитозу макрофагами печени и селезёнки. Более того, Fc-фрагменты антител связывают Clq-компонент комплемента и активируют каскад по классическому пути, что приводит к непосредственному разрушению мелких фрагментов (компоненты комплемента являются ферментами) либо к деструкции клеток путём осмотического лизиса (при формировании мембранатакующих комплексов). Фагоциты печени и селезёнки содержат рецептор к Clq-компоненту, поэтому они могут захватывать микробные агенты, которые по каким-либо причинам избежали опосредованного комплементом лизиса.

Кроме этого, антитела обеспечивают реализацию клеточной цитотоксичности (см. выше), а также могут нейтрализовать патоген. Нейтрализация происходит в случае связывания антителами поверхностных структур агента, ответственных за проявление его патогенных свойств. Так, при связывании рецепторов адгезии и пенетрации вируса препятствует его проникновению в клетку-мишень вирус, хотя и пребывает в организме, но не может реализовать свои патогенные свойства. В последующем он распознаётся (опять-таки за счёт присоединённых антител) и разрушается факторами врождённой резистентности. Особенно выражена функция нейтрализации у секреторных IgA, которые не активируют комплемент по классическому пути. Связывая молекулы адгезии микробных агентов, они затягивают фиксацию последних к слизистой оболочке. Выигранное время используется для разрушения микроорганизма другими факторами (например, лизоцимом, комплементом) или просто для выведения их в окружающую среду с кишечным содержимым, благодаря перистальтике или за счёт мукоцилиарного клиренса бронхиального дерева. Подобным свойством обладают и IgE, что является их основным функциональным предназначением, и лишь у некоторых людей аллергенспецифические антитела этого класса провоцируют развитие атопических реакций.

Также антитела распознают и нейтрализуют при связывании бактериальные токсины, поэтому они являются важными факторами естественной детоксикации организма.

Таким образом, антитела выполняют роль своеобразных посредников между клетками-мишенями и факторами врождённой резистентности. Они необходимы для существенного расширения возможностей последних к антигенному распознаванию. Поэтому гуморальный иммунный ответ предназначен не столько для самостоятельного уничтожения патогенов, сколько для более разумного и целенаправленного использования достаточно мощного, но не совсем самодостаточного противомикробного потенциала факторов врождённой резистентности.

Таким образом, в результате иммунного ответа не формируются какие-либо новые эффекторные механизмы. Факторы врождённой резистентности обладают

мощным цитотоксическим потенциалом, который не реализуется в полном объёме на стадии первичной реакции из-за неспецифичности распознавания патогена. Поэтому сложные и длительные (5-6 дней) процессы взаимодействия, пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, именуемые собственно иммунными реакциями, предназначены для наработки специфического механизма распознавания патогена для факторов врождённой резистентности и запоминания этого механизма на будущее. Вместе с тем, именно иммунные механизмы берут на себя функцию руководства всеми факторами, задействованными в борьбе с патогеном. Единственный компонент иммунной реакции, способный самостоятельно оказать повреждающий эффект, — цитотоксический Т-лимфоцит, но его эффекторный механизм мало отличается от такового у естественных киллеров, относящихся к факторам врождённой резистентности.

10. Основные принципы иммунного ответа

Следует обратить вимание на несколько важных моментов, явлющихся принципиальными при реализации механизма иммунного ответа (рис. 32). Имунной системой антиген распознаётся в двух формах — в натуральном виде иммуноглобулиновыми рецепторами В-лимфоцитов и в виде иммуногенного пептида антигенраспознающим рецептором Т-хелперов. Это является необходимым для осуществления корректного иммунного ответа. Известно, что именно факторы врождённой резистентности могут установить чужеродность патогена. Иммунокомпетентные клетки лишены этого свойства, что связано с особенностями формирования их рецепторов антигенного распознавания. Поэтому некоторые В-лимфоциты способны распознавать антигены, которые отнюдь не являются чужеродными. Но самостоятельно они не могут развивать иммунного ответа, поскольку требуют стимулирующих влияний со стороны активированных Т-хелпепров, распознавших соответствующий иммуногенный пептид. Образование же пептида происходит за счёт деятельности факторов врождённой резистентности (макрофагов, дендритных клеток), поэтому активация Т-хелперов происходит при попадании чужеродного патогена.

В случае взаимодействия с Т-клеткой В-лимфоцит выступает в качестве АПК, презентируя иммуногенный пептид антигена, накануне специфически распознанного его иммуноглобулиновым рецептором. Если дендритные клетки взаимодействуют с наивными Т-лимфоцитами, т.е. по сути инициируют разворачивание иммунных реакций, то В-клетки совершают антигенную презентацию компетентным Т-хелперам — иммуноцитам, уже получившим информацию об антигене от других АПК. Поэтому В-лимфоциты не в состоянии вызвать иммунную реакцию на "свой" антиген, хотя и являются АПК, подобно макрофагам и дендритным клеткам. Активированные В-лимфоциты могут лишь содействовать направлению уже реализующегося иммунного ответа в сторону гуморальных реакций, сопровождающихся синтезом специфических антител.