а также нарушение распределения альбумина между внутри- и внесосудистым пространствами. Снижение синтеза альбумина связывают с наличием воспаления, а также с повышенным уровнем цитокинов, таких, как тумор некротизирующий фактор альфа (ТНФα).

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) — форма гломерулопатии, для которой характерно склерозирование отдельных сегментов (cегментарные изменения) в части клубочков (фокальные изменения); остальные клубочки в начале болезни интактны. Этот морфологический тип изменений трудно отличим от болезни минимальных изменений (БМИ). Полагают, что это разной тяжести варианты или разные стадии одного и того же заболевания, объединяемые термином «идиопатический нефротический синдром»

Этиология и классификация

Различают первичную (идиопатическую) и вторичную формы ФСГС

Первичный (идиопатический) ФСГС – причины неизвестны. Вторичный ФСГС 1. Генетически обусловленный

-Мутации ACTN4, NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRPC6, WT-1 и др.

-Связанный с другими наследственными заболеваниями (с-м Альпорта, Дауна, митохондриальные цитопатии, болезнь Шарко–Мари–Туф)

2.Ассоциированный с вирусами (HIV, парвовирус В19, цитомегаловирусы, вирус Эпштейн–Барр, вирус Коксаки и др.)

3.Индуцированные лекарствами (героин, интерферон-α, адриамицин, доксорубицин, литий, анаболические стероиды, памидронат и др.)

4.Адаптивные структурно-функциональные изменения, вызванные гипертрофией клубочков или гиперфильтрацией. При уменьшении массы почечной ткани (олигомеганефрония, односторонняя агенезия, дисплазия почечной ткани, кортикальный некроз, рефлюкс-нефропатия, нефрэктомия, хроническая трансплантационная нефропатия, низкая масса тела при рождении, поздняя стадия любого заболевания почек со снижением массы действующих нефронов и др.). При изначально нормальном числе нефронов (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, врожденные «синие» пороки сердца, серповидно-клеточная анемия)

5.Злокачественные новообразования (лимфома и др.)

6.Неспецифические ФСГС-подобные изменения, вызванные сморщиванием почек при гломерулярных заболеваниях (очаговый пролиферативный ГН, пурпура Шенлейна–Геноха, мембранозная нефропатия, волчаночный нефрит, тромботические микроангиопатии)

Патогенез

При ФСГС выявляется поражение подоцитов различной этиологии, в связи с чем это заболевание относят к группе «подоцитопатий».

Основную роль в развитии ФСГС отводят повреждению подоцитов вследствие молекулярного генетического дефекта, воздействия циркулирующих факторов проницаемости или внешних повреждающих агентов. - Структурные нарушения подоцитов, дезор-

429

ганизация их актинового цитоскелета, сглаживание ножек, слияние фильтрационных щелей приводят к развитию протеинурии (ПУ). При длительном и/или выраженном воздействии повреждающего фактора активируются механизмы апоптоза, подоциты погибают, теряют связь с гломерулярной базальной мембраной (ГБМ), слущиваются в мочевое пространство, оголяя в этих местах участки ГБМ. Имея высокие адгезивные свойства, оголенная ГБМ формирует синехии с капсулой Боумена. В местах «сращивания» с ГБМ и мезангиуме образуются очаги фиброза. В зонах фокально-сегментарного склероза фильтрация меняет свое направление в сторону интерстиция, окружающего клубочек. В итоге образуются глобальный гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. Кроме того, подоциты в ходе повреждения подвергаются трансдифференциации, приобретают свойства фибробластов и участвуют в синтезе экстрацеллюлярного матрикса, ускоряя формирование очагов фиброза

-В качестве факторов проницаемости рассматривают кардиотропиноподобный цитокин-1 (из семейства интерлейкина-6), растворимый рецептор к урокиназе, гемопексин и др. При ФСГС и БМИ активность циркулирующих факторов проницаемости зависит от баланса между продукцией этих факторов (в результате Т-клеточной дисрегуляции) и потерей с мочой их ингибиторов (предположительно липопротеидов высокой плотности). Мишенью факторов проницаемости могут являться белки щелевидной диафрагмы подоцитов (подоцин, нефрин, СD2AP и др.), участвующие в поддержании структуры и селективности гломерулярного фильтра . При вирус-индуци- рованном ФСГС допускают прямое повреждающее действие вируса на подоциты или через освобождение воспалительных цитокинов, взаимодействующих с подоцитарными рецепторами.

-В повреждении подоцитов при вторичном ФСГС, связанном с уменьшением массы почек, ре- флюкс-нефропатией, ожирением, важную роль играют гемодинамические механизмы – адаптивная внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация с увеличением объема клубочков, ведущие к повышению механической нагрузки на подоциты. Гиперпродукция ангиотензина II и усиление синтеза TGF-β вызывают активацию апоптоза, реорганизацию цитоскелета и дедифференциацию подоцитов.

Изучение генетических основ некоторых вариантов ФСГС и других причин нефротического синдрома по зволило расширить представления о патогенезе протеинурии и разработать новые методы диагностики и прогнозирования исхода у пациентов с ФСГС. Первым был идентифицирован ген NPHS1, который расположен на хромосоме 19ql3 и кодирует белок нефрин. Некоторые мутации гена NPHS1 приводят к развитию врожденного нефротического синдрома финского типа, проявляющегося гломерулопатией, подобной болезни минимальных изменений, с выраженным сглаживанием отростков подоцитов. Анализ гена NPHS1 позволяет пренатально диагностировать врожденный нефротический синдром.

В результате мутаций гена NPHS2, который расположен на хромосоме Iq25-q31 и кодирует синтез белка подоцита, локализующегося в щелевой диафрагме, развивается аутосомно-рецессив- ный ФСГС. Мутации NPHS2 в ~ 30% случаев обусловливают развитие у детей резистентного к кортикостероидной терапии нефротического синдрома. У больных детей обычно наблюдаются признаки ФСГС. Мутации гена, кодирующего актинсвязывающий белок а-актинин 4, обусловливают развитие аутосомно-доминантного ФСГС, протекающего вначале без выраженных клинических симптомов, но способного быстро приводить к почечной недостаточности.

Мутации гена, кодирующего TRPC6, были обнаружены у некоторых взрослых единокровных родственников, заболевших ФСГС. TRPC6 секретируется многими клетками, в т.ч. подоцитами. Патогенные мутации нарушают функцию подоцитов из-за повышения поступления кальция в эти клетки. Объединяет все перечисленные белки то, что все они расположены в щелевой диафрагме и цитоскелете соседних подоцитов. Их специфические функции и механизмы взаимодействия изучены не полностью, но ясно, что целостность каждого из них необходима для обеспечения нормального функционирования фильтрационного барьера клубочка.

430

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

Исследования на мышиной модели позволили установить роль еще одного белка —СD2-ассоци- ированного белка (CD2AP), который редко обнаруживается у человека и может быть связан с развитием протеинурии. До момента идентификации этих генетических нарушений патогенез некоторых случаев идиопатического нефротического синдрома объясняли другими факторами, приводящими к нарушению проницаемости: взаимодействиями между клетками и между клетками и матриксом, особенно теми, которые опосредованы осфгинтегринами, дистрогликанами и лиминами. Нарушение этих взаимодействий может привести к потере адгезии подоцита к БМК. Аблациониая нефропатия —вторичный ФСГС, развивающийся как осложнение гломерулярных и негломерулярных заболеваний, которые характеризуются снижением массы функционирующей почечной ткани (особенно при рефлюксной нефропатии и односторонней агенезии почки) и могут приводить к гломерулосклерозу и почечной недостаточности.

Морфология

При световой микроскопии выявляют фокальные сегментарные поражения, затрагивающие лишь небольшое количество клубочков. При недостаточном объеме биоптата такие поражения диагностировать трудно. Сначала поражаются клубочки юкстамедуллярной зоны, затем изменения приобретают генерализованный характер. В склерозированных сегментах происходят коллапс петель капилляров, накопление матрикса и сегментарное отложение белков плазмы вдоль стенки капилляра (гиалиноз). Гиалиноз может быть настолько выраженным, что происходит окклюзия просвета капилляра. Часто обнаруживают жировые капли и пенистые клетки. Клубочки, которые не имеют сегментарных поражений, при световой микроскопии обычно выглядят неизмененными, однако возможно накопление мезангиального матрикса.

При электронной микроскопии выявляют диффузное сглаживание малых отростков подоцитов (в склерозированных и в несклерозированных областях клубочка). При этом происходит очаговое отслоение эпителиальных клеток и оголение базальной мембраны. При иммунофлуоресцентном исследовании в очагах склероза и/или мезангии можно выявить IgМ и компонент системы комплемента СЗ. Помимо фокального сегментарного гломерулосклероза возможны выраженный гиалиноз и утолщение стенок приносящих артериол. При прогрессировании заболевания увеличиваются количество склерозированных клубочков и площадь повреждения. Со временем это приводит к тотальному склерозу клубочков с выраженной атрофией канальцев и интерстициальным фиброзом.

Коллаптоидная гломерулопатия (один из морфологических вариантов ФСГС) характеризуется сморщиванием всего клубочка в сочетании с различными типами ФСГС или без них. Типичными для коллаптоидной гломерулопатии являются пролиферация и гипертрофия висцеральных эпителиальных клеток клубочка. Повреждение может быть идиопатическим, однако наиболее ха-

431

рактерно для ВИЧ-ассоциированной нефропатии. В обоих случаях гломерулопатия сопровождается выраженными повреждениями канальцев с формированием микрокист. Прогноз при таком ФСГС чрезвычайно неблагоприятный

Клиника

•НС развивается более чем у 70% больных, персистирующую ПУ без НС имеют <30% пациентов

•У большинства больных НС и ПУ сочетаются с микрогематурией, макрогематурия редка;

•Более чем у 50% больных наблюдается артериальная гипертензия (АГ);

•У 25–50% больных уже в дебюте заболевания отмечается ПН;

•При генетических вариантах ФСГС в начале проявлений болезни ПУ часто носит субнефротический характер;

•Развитие вторичной стероидрезистентности у детей в большинстве случаев может быть связано с трансформацией минимальных изменений в ФСГС;

•При ряде вторичных форм ФСГС отмечают клинические и лабораторные признаки заболевания, вызвавшего поражение почек;

Мембранопролиферативный гломерулонефрит

Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток и диффузным утолщением и удвоением базальной мембраны капилляров клубочка. Морфологическая картина при МПГН характеризуется повреждением базальной мембраны, пролиферацией клеток клубочка и лейкоцитарной инфильтрацией. Поскольку пролиферирует преимущественно мезангий и вовлекаются в патологический процесс петли капилляров, данное заболевание часто называют мезаигиокапиллярным гломерулонефритом. МПГН обусловливает 10-20% случаев нефротического синдрома у детей и взрослых. У некоторых пациентов заболевание проявляется только гематурией или незначительной протеинурией, у других наблюдается смешанная картина: нефротический и нефритический синдромы. Как и многие другие гломерулонефриты, МПГН может быть первичным (идиопатическим) или вторичным, обусловленным системными заболеваниями либо другими известными этиологическими агентами.

Первичный МПГН

Первичный МПГН подразделяют на 2 типа в зависимости от патоморфологических и ультраструктурных особенностей и характеристик при иммунофлуоресцентном исследовании: МПГН типа I и МПГН типа II (болезнь плотного осадка).

Патогенез

В большинстве наблюдений МПГН типа I выявляют иммунные комплексы в клубочке и классический и альтернативный пути активации системы комплемента. Антигены, участвующие в патогенезе первичного МПГН, неизвестны. Во многих случаях это могут быть белковые дериваты вируса гепатита В или С. Белки, вероятно, либо осаждаются после контакта с антигенами при первой контаминации, либо прямо захватываются клубочковыми структурами, либо содержатся в осаждаемых циркулирующих иммунных комплексах. Большинство пациентов с МПГН типа II имеют изменения, которые свидетельствуют об альтернативном

432

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/