Примеры заболеваний, опосредованных реакцией гиперчувствительности II типа.

Воспаление. Если антитела откладываются в таких тканях, как базальные мембраны и ВКМ, повреждение обусловлено воспалением. Антитела активируют систему комплемента, и образуются продукты, в т.ч. хемотаксические агенты (главным образом С5а), направляющие миграцию по- лиморфно-ядерных лейкоцитов и моноцитов, и анафилатоксины (СЗа и С5а), повышающие сосудистую проницаемость. Лейкоциты активируются своими СЗЬ и Fc-рецепторами. Это ведет к высвобождению или образованию различных провоспалительных агентов, в т.ч. простагландинов, сосудорасширяющих пептидов и хемотаксических веществ. Активация лейкоцитов приводит к продукции других повреждающих ткани агентов, например лизосомных ферментов, к числу которых относятся протеазы, способные расщеплять (переваривать) базальные мембраны, коллаген, эластин и хрящ, а также АФК. Ранее считали, что система комплемента является основным медиатором индуцированного антителами воспаления, однако при исследованиях нокаутных мышей с отсутствием Fcрецепторов было выявлено резкое снижение интенсивности этих реакций. В настоящее время полагают, что воспаление при заболеваниях, опосредованных антителами (а также иммунными комплексами), обусловлено реакциями, зависимыми как от системы комплемента, так и от Fc-рецепторов. Вызываемое антителами воспаление представляет

199

собой механизм, ответственный за повреждение тканей при некоторых формах гломерулонефрита, реакции отторжения трансплантата и других расстройствах.

Дисфункция клеток. В некоторых случаях антитела к рецепторам клеточной поверхности, нарушают функции клеток, но не повреждая их и не вызывая воспаления. Так, при миастении гравис антитела, реагирующие с рецепторами ацетилхолина в концевых моторных пластинках скелетных мышц, блокируют нервно-мышечную передачу, вызывая мышечную слабость. Обратный эффект (т.е. опосредованная антителами стимуляция функций клеток) составляет основу болезни Грейвса. При этом расстройстве антитела к рецепторам тиреотропного гормона, присутствующим на эпителиальных клетках щитовидной железы, стимулируют их, что приводит к гипертиреозу.

Гиперчувствительность типа III

Гиперчувствительность типа III опосредована иммунными комплексами. Повреждение ткани происходит главным образом вследствие воспаления, вызываемого комплексами антиген-анти- тело в местах их скопления. Патологическая реакция инициируется, когда антиген связывается с антителами в кровотоке, образуя циркулирующие иммунные комплексы, затем эти комплексы обычно откладываются в сосудистую стенку. Иногда комплексы образуются вне сосудов, на участках, где антиген уже присутствует (так называемые иммунные комплексы in situ). Антигены, образующие иммунные комплексы, могут быть экзогенными (например, вводимые чужеродные белки либо белки, образуемые микробами) или эндогенными (если организм продуцирует антитела к аутоантигенам). Заболевания могут быть системными, если иммунные комплексы формируются в кровотоке и откладываются во многих органах, или локализованными, если комплексы откладываются или образуются в определенных органах, например в почках (гломерулонефрит), суставах (артрит) или мелких кровеносных сосудах кожи.

Системные болезни иммунных комплексов

Прототипом системной болезни иммунных комплексов служит острая сывороточная болезнь. Когда-то она была частым следствием введения большого количества чужеродной сыворотки

200

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

(например, сыворотки иммунизированных лошадей, используемой для защиты от дифтерии). В настоящее время это заболевание встречается редко, однако оно дало нам много полезных сведений о системных болезнях иммунных комплексов. В патогенезе этих заболеваний выделяют три фазы: (1) образование комплексов антиген-антитело в циркулирующей крови; (2) отложение иммунных комплексов в различных тканях; (3) развитие воспалительной реакции в местах отложения иммунных комплексов и повреждение тканей. Образование комплексов антиген-ан- титело. Введение белкового антигена вызывает иммунный ответ, проявляющийся образованием антител обычно через 1 нед после введения белка. Эти антитела секретируются в кровь, где реагируют с антигеном, все еще присутствующим в кровотоке, и образуют комплексы антиген-ан- титело. Отложение иммунных комплексов. Во время следующей фазы циркулирующие комплексы антигенантитело откладываются в различных тканях. Факторы, определяющие, приведет ли образование иммунных комплексов к их отложению в тканях и развитию заболевания, выяснены не полностью, однако, по-видимому, значительное влияние оказывают свойства комплексов и местные сосудистые изменения. В целом комплексы средней величины, образовавшиеся при слабом избытке антигена, наиболее патогенны. Органы, где кровь фильтруется под большим давлением с образованием других жидкостей, подобно моче и синовиальной жидкости, являются благоприятным местом для отложения иммунных комплексов, поэтому они часто откладываются в почечных клубочках и суставах.

Воспалительная реакция в местах отложения иммунных комплексов. После отложения в тканях иммунные комплексы инициируют воспалительную реакцию (третья фаза). В течение этой фазы (наступающей через ~ 10 дней после введения антигена) появляются клинические признаки —лихорадка, уртикария, артралгия (боли в суставах), увеличение лимфатических узлов и протеинурия. Независимо от места отложения иммунных комплексов повреждения тканей сходны. Механизмы воспаления и поражения были обсуждены ранее, при описании опосредуемых антителами повреждений. Если поражаются кровеносные сосуды, заболевание называют васкулитом, почки - гломерулонефритом, суставы —артритом и т.д. Очевидно, что связывающие компоненты системы комплемента антитела (т.е. IgG и IgM) и антитела, которые связываются с Fcрецепторами лимфоцитов (некоторые подклассы IgG), индуцируют патологические проявления болезней иммунных комплексов. Участие системы комплемента в поражении тканей подтверждается тем, что во время активной фазы заболевания потребление компонентов системы комплемента ведет к снижению уровня СЗ в сыворотке. В некоторых случаях по уровню СЗ в сыворотке действительно можно судить об активности заболевания.

Морфология

Важнейшее морфологическое проявление болезней иммунных комплексов — острый некротизирующий васкулит с некрозом сосудистой стенки и интенсивной нейтрофильной инфильтрацие- й. Некротическая ткань и отложения иммунных комплексов, компонентов системы комплемента и белков плазмы образуют аморфные эозинофильные отложения, замещающие расположенные под ними клетки; эта картина получила название фибриноидного некроза. Если отложения присутствуют в почках, при

201

иммуно-флуоресцентной микроскопии иммунные комплексы могут выглядеть как комковатые зернистые отложения иммуноглобулина и компонентов системы комплемента, а при электронной микроскопии — как электронно плотные отложения вдоль базальной мембраны клубочков. Если болезнь развивается в результате однократного массированного воздействия антигена (например, острая сывороточная болезнь и, возможно, постстрептококковый гломерулонефрит), повреждения могут исчезнуть вследствие катаболизма иммунных комплексов. Хроническая форма сывороточной болезни развивается при повторном или продолжительном воздействии антигена. Это происходит при некоторых заболеваниях, например системной красной волчанке (СКВ), ассоциированной с постоянной продукцией антител к аутоантигенам. Однако при многих заболеваниях морфологические изменения и другие признаки указывают на отложение иммунных комплексов, но индуцирующие этот процесс антигены остаются неизвестными. К этой категории заболеваний относят мембранозный гломерулонефрит, многие случаи узелкового полиартериита и некоторые другие васкулиты.

Местная реакция иммунных комплексов. Местная реакция иммунных комплексов (реакция Артюса) - это локализованный участок некроза ткани, обычно кожи, вследствие острого васкулита, индуцированного иммунными комплексами. Эту реакцию можно вызвать с помощью внутрикожной инъекции антигена предварительно иммунизированным экспериментальным животным с циркулирующими антителами к данному антигену. Как только антиген диффундирует в сосудистую стенку, он связывается с преформированными антителами и образуются крупные иммунные комплексы местно. Эти комплексы осаждаются в сосудистой стенке и вызывают фибриноидный некроз; присоединяющийся тромбоз усугубляет ишемическое повреждение.

Примеры заболеваний с участием реакции гиперчувствительности III типа

Гиперчувствительность IV типа

Гиперчувствительность IV типа (клеточно-опосредованную гиперчувствительность) вызывают активированные антигеном (сенсибилизированные) Т-лимфоциты, включая клетки CD4+ и CD8+. Опосредованная Т-клетками CD4+ гиперчувствительность, индуцированная антигенами окружающей среды или аутоантигенами, может быть причиной хронического воспалительного заболевания. В настоящее время известно, что многие аутоиммунные болезни возникают в результате воспалительной реакции, вызываемой Т-клетками CD4+. При некоторых аутоиммунных болезнях, обусловленных Т-клетками, определенную роль также могут играть Т-клетки CD8+, а в случае вирусных инфекций в опосредованных Т-клетками реакциях Т-лимфоциты CD8+ могут оказаться доминирующими эффекторными клетками.

202

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

Реакции Т-клеток CD4+: гиперчувствительность замедленного типа и иммунное воспаление Воспалительные реакции, вызываемые Т-клетками CD4+, первоначально были охарактеризованы как гиперчувствительность замедленного типа на введенные экзогенные антигены. Те же иммунологические процессы ответственны за реакции хронического воспаления на аутоантиген. Поскольку при такой воспалительной реакции центральную роль играет система приобретенного иммунитета, иногда эту реакцию называют иммунным воспалением. Тh1-клетки и Тh17клетки вносят свой вклад в органоспецифические за болевания, для которых воспаление является важным элементом патологии. При воспалительной реакции, ассоциированной с Тh1-клетками, немалую роль играют активированные макрофаги, тогда как в случае воспаления, индуцированного Тh17-клетками, доминирует нейтрофильный компонент. Клеточные процессы при опосредованной Т-клетками гиперчувствительности включают серию реакций, в которых существенная роль принадлежит цитокинам. Эти реакции имеют несколько стадий.

Пролиферация и дифференцировка Т-клеток CD4+. Наивные Т-клетки CD4+ распознают пеп-

тиды, презентированные дендритными клетками, и секретируют IL-2, который функционирует как аутокринный фактор роста, стимулирующий пролиферацию антиген-реактивных Т-клеток. Последующую дифференцировку стимулированных антигеном Т-клеток в Тh1клетки или Тh17клетки индуцируют цитокины, продуцируемые АПК во время активации Т-клеток. В некоторых случаях АПК (дендритные клетки и макрофаги) образуют IL-12, индуцирующий дифференцировку Т-клеток CD4+ в субпопуляцию Тh1клеток. IFN-гамма, продуцируемый этими эффекторными клетками, стимулирует дальнейшее развитие Тh1клеток, тем самым усиливая реакцию. Если АПК об разуют воспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6 и IL-23 (близкородственный IL-12), они все вместе с TGF-P (продуцируемым клетками многих типов) стимулируют дифференцировку Т-клеток в субпопуляцию Тh17-клеток. Некоторые из дифференцированных эффекторных клеток поступают в кровоток и могут оставаться в пуле Т-клеток памяти в течение длительного срока, иногда исчисляемого годами. Иммунный ответ дифференцированных эффекторных Т- клеток. При повторном воздействии антигена предварительно активированные Т-клетки распознают его после презентации АПК и отвечают на него. Тh1-клетки секретируют цитокины, в основном IFN-гамма, ответственные за многие проявления гиперчувствителъности замедленного типа. Активированные IFN-гамма макрофаги претерпевают ряд изменений: заметно возрастает способность макрофагов к фагоцитозу и киллингу микроорганизмов; увеличивается число молекул МНС класса II, экспрессируемых на поверхности макрофагов, и тем самым повышается эффективность дальнейшей презентации антигена; макрофаги секретируют TNF, IL-1 и хемокины, способствующие воспалению; наконец, макрофаги продуцируют дополнительное количество IL-12, усиливая ответ Тh1-клеток. Таким образом, активированные макрофаги служат инструментом элиминации патогенного антигена; если активация продолжается, воспаление не прекращается и происходит поражение тканей. Тh17-клетки активируются некоторыми микробными антигенами и аутоантигенами при аутоиммунных заболеваниях. Активированные Тh17-клетки секретируют IL-17, IL-22, хемокины и другие цитокины. Цитокины вовлекают в реакцию нейтрофилы и моноциты, тем самым способствуя воспалению. Тh17-клетки также продуцируют IL-21, усиливающий ответ. Классическим примером гиперчувствительности замедленного типа служит туберкулиновая реакция, возникающая при внутрикожном введении очищенного деривата белка (называемого также туберкулином), содержащего белок антигена туберкулезных микобактерий. У предварительно сенсибилизированных индивидов через 8-12 часов в месте введения возникают покраснение и уплотнение тканей, достигающие максимума спустя 24-72 часа, после чего эти проявления медленно исчезают. Морфологически гиперчувствительность замедленного типа характеризуется накоплением мононуклеарных клеток, в основном Т-клеток CD4+ и макрофагов, образующих вокруг венул периваскулярные скопления. При полностью развившейся реакции обнаруживают заметную гипертрофию эндотелия, отражающую опосредованную цитокинами активацию эндотелиальных клеток. В случае антигенов, которые персистируют длитель-

203