2 курс / Гистология / Клиническая патология
.pdfЭтиология и патогенез гистиоцитоза Х до настоящего времени не нашли однозначной трактовки. Часть исследователей рассматривают его как клональный неопластический процесс, доказательством служат пролиферативный и агрессивный в части случаев характер течения болезни, клеточная атипия и анеуплоидия гистиоцитов, а также наличие CD1a-положительных клеток в очагах поражения. Однако случаи спонтанной регрессии гистиоцитоза Х, относительно редкое выявление плоидности в клетках Лангерганса и отсутствие прогностических гистологических данных свидетельствуют в пользу неопухолевой природы гистиоцитоза Х, обусловленной, скорее всего, тяжелыми нарушениями в иммунологическом статусе и цитокиновой регуляции у этих больных. Клинически гистиоцитоз Х проявляется моно-или полилокальным поражением самых различных органов и кожи, но чаще - костей черепа, ребер и длинных трубчатых костей.
Морфологическая верификация гистиоцитоза Х является определяющей в диагностике. В очагах поражения выявляют инфильтраты, сформированные клетками полиморфного состава, включающими клетки Лангерганса (электронно-микроскопической особенностью которых является наличие в их цитоплазме гранул Бирбека), лимфоциты, эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, макрофаги, в них имеются также очаги некроза. Такие гранулемы могут локализоваться в лимфатических узлах и селезенке, что при увеличении объема этих органов симулирует иногда гемобластозы. Костный мозг вовлекается в патологический процесс не часто. Клетки Лангерганса лимфатических узлов, селезенки, кожи и костного мозга считают незрелыми ДК, утратившими экспрессию CD83, CD86 или DR-Lamp, но сохраняющими АГ МНС II класса. Предполагают, что ИЛ-10, продуцируемый макрофагами костного мозга и лимфатических узлов, и фактор роста опухоли ингибируют созревание клеток Лангерганса и их способность к антигенной презентации. Определяющим фактором в функции клеток Лангерганса являет-
ся микроокружение, при этом отмечают тесную связь клеток Лангерганса и Т-лимфоцитов с их аутокринно-паракриновым взаимодействием. Клетки Лангерганса имеют фенотип CD1а и экс-прессируют хемокин незрелых ДК - CCR6 и его лиганд CCL20/MIP-3a, а также CCL5/RANTES CXCL2/1-TAC, которые рекрутизируют CD4+ Т-лимфоциты и эозинофилы. Часть клеток Лангерганса экспрессирует CCR7, способствующий их миграции в кожу, кости или лимфатические узлы. Клетки Лангерганса экспрессируют также белок S-100.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз подразделяется на первичный с аутосомнорецессивным типом наследования (семейный и спорадический) и вторичный, связанный с разного рода инфекциями или опухолями. Клиническая симптоматика скудна, основными ее проявлениями являются лихорадка, увеличение размеров селезенки, цито-пения в периферической крови и иногда поражение оболочек или вещества головного мозга. Патоморфологически выявляют пролиферацию гистиоцитов и лимфоцитов в костном мозге, селезенке, реже в лимфатических узлах без признаков их неоплазии, и выраженный гемофагоцитоз, которому подвергаются эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Под влиянием терапии фагоцитоз может быть не резко выраженным. При длительно текущем заболевании и у больных старшей возрастной категории может развиваться гипоплазия кроветворной ткани, весьма сложная для нозологической трактовки.
Синусный гистиоцитоз с массивной лимфадено-патией (СГМЛ) - SNOMEDM-77940,
или болезнь Розаи-Дорфмана (МКБ-10: Д76.3 Другие гисто-цитозные синдромы). Основными симптомами заболевания являются увеличение периферических лимфатических узлов, чаще шейных, обычно манифестирует лимфаденопатией, иногда лихорадкой и гипергаммаглобулинемией.
С нарушениями в иммунном статусе больных связывают отмечаемую у части пациентов полиар-тралгию, гемолитическую анемию, которые могут предшествовать или быть ассоциированными с СГМЛ, а также нарушение соотношения CD4- и CD8-лимфоцитов в
периферической крови. В 1/3 случаев имеют место и экстранодальные поражения (орбита, ухо, ЖКТ, верхние дыхательные пути и др.). СГМЛ фиксируется во всех возрастных группах, но чаще у детей. Это длительно перси-стирующее и редко регрессирующее заболевание, редкие летальные исходы определяются степенью выраженности иммунологических нарушений. При гистологическом исследовании лимфатических узлов выявляют нарушение их архитектоники вследствие резко выраженной дилатации синусов, некрозы отсутствуют. Фолликулы сохраняются, большая их часть содержит реактивные центры.
Клеточный состав синусов представлен смешанной популяцией, включающей сегментоядерные лейкоциты, лимфоциты и гистиоциты, составляющие большую часть клеток. Гистиоциты локализуются не только в синусах, но и в медуллярных тяжах. Это крупные, нередко неправильной формы клетки с обильной оксифильной цитоплазмой, содержащей иногда вакуоли, с одним или несколькими ядрами. Отмечается неоднородность цитологических особенностей этих клеток и разная степень выраженности фагоцитоза. В цитоплазме гистиоцитов могут содержаться лимфоциты, эритроциты или лейкоциты, защищенные от воздействия цитолитических ферментов. При миграции лейкоцитов в макрофаге (эмпери-полез) выявляются как поглощенные клетки, так и ядерный детрит и липиды, окрашивающиеся суданом черным В. В медуллярных тяжах наряду с гистиоцитами определяют плазматические клетки, лимфоциты, единичные эозинофильные лейкоциты. Некрозы в ткани узла отсутствуют. В-лимфоциты и плазматические клетки в соответствии с гипергаммаглобулинемией содержат разные классы Ig. Гистиоциты при СГМЛ положительны в реакции с альфа-1- антихемотрипсином, α1-антитрипсином, что указывает на их лизосо-мальную активность, и экспрессируют белок S-100, CD4, CD11c, CD33, CD68. В единичных случаях небольшое число CD1a+ клеток зафиксировано и при СГМЛ. Считают, что гистиоциты СГМЛ представляют собой макрофаги, происходящие, вероятнее всего, из моноцитов, активированных Т-лимфоцитами. Роль инфекции при СГМЛ остается неуточненной, серологически у части больных выявлен латентный вирус Эпштейна-Барр и Herpes virus- 6. Дифференциальная диагностика между СГМЛ и гранулематозным поражением проводится на основании наличия при последнем эпителиоидных клеток, нередко многоядерных и гигантских, участков некроза. Для эозинофильной гранулемы характерно обилие эозинофильных лейкоцитов, болезнь Леттерер-Сиве проявляется уже у новорожденных характерными поражениями кожи; одним из специфических проявлений болезни Хенда-Шюллера-Кристиана являются поражения костной системы, и в частности костей черепа.
ИЗМЕНЕНИЯ КРОВЕТВОРНОЙ ТКАНИ
ПРИ НЕГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Как известно, реакции костного мозга при разного рода соматических заболеваниях могут быть различными даже при одной и той же патологии. Так, при ХПН кроветворная ткань может отвечать гиперплазией или гипоплазией клеток эритроидно-го ряда, что в основном связано с разным уровнем продукции эритропоэтина почками и наличием
микро- и макрогематурии. В трепанобиоптатах больных обычно резко выражена гладкая резорбция в костных балках из-за избытка ПТГ, повышенная продукция которого всегда имеет место при ХПН. Гранулоцитопоэз зависит в большой мере от сопутствующих инфекций и может проявляться увеличением числа этих клеток, нередко со сдвигом в сторону незрелых форм.
Изменения миелопоэза при поражениях печени обычно выражаются в абсолютном или относительном повышении числа эритрокариоцитов, что обусловлено скрытой
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
кровопотерей или кровотечением из вен пищевода или геморроидальных вен. При этом всегда наблюдается дисплазия в эритрокариоцитах.
Системным заболеваниям соединительной ткани также свойственны нарушения гемопоэза. Они обычно проявляются панцитопенией периферической крови, которой нередко соответствует умеренная гипоплазия кроветворной ткани, наиболее часто встречающаяся при системной красной волчанке (СКВ), морфологическим отличием которой от АА является примерно соответствующее норме соотношение клеток эритро- и грану-лоцитопоэза и сохранение мегакариоцитов. При этом, как правило, отмечают мелкоочаговую пролиферацию малых лимфоцитов и плазмоцитов, имеющих поликлоновый характер, что отражает иммунологические нарушения, присущие этой группе болезней.
Для многих болезней одноили чаще трехрост-ковая цитопения периферической крови обусловлена сужением общего плацдарма кроветворения из-за усиленного костеобразования или вытеснением клеток нормального гемопоэза клетками не костномозгового происхождения. При аденомах или раке паращитовидных желез всегда имеют место значительные изменения костного мозга, наиболее резко выраженные в костной ткани и имеющие обычно распространенный характер. В биопта-тах плоских костей выявляют интенсивную перестройку костных структур с обилием остеокластов, наряду с которыми имеются активно пролифери-рующие остеобласты и массивные зоны остеоида. Костномозговые полости вследствие интенсивного костеобразования сужены, их просветы выполнены, как правило, нежноволокнистой соединительной тканью, служащей камбиальным слоем новообразованной кости. Количество клеток нормального гемопоэза из-за нарушенного микроокружения резко уменьшается или они полностью вытесняются. Мозаичность кости при паратирео-идной остеодистрофии носит относительно упорядоченный характер в отличие от болезни Педжета, при которой отмечают хаотичное нагромождение преимущественно мелких костных фрагментов. Другим отличием этих заболеваний является распространенность поражения костной ткани при паратиреоидных нарушениях и строгая очаговость поражения при болезни Педжета.
При метастазах в костный мозг остеопластиче-ских форм рака разной локализации иногда выявляется значительное новообразование кости и фиброз. Таким образом, в этих наблюдениях имеет место двоякий механизм вытеснения элементов кроветворной ткани, что обычно проявляется клинически одноили многоростковой цитопенией. Уменьшение площади кроветворной ткани наблюдается и при опухолях другой природы (нейробластома, меланома и др.).
Γранулематозные заболевания характеризуются мультисистемным поражением, распространяющимся и на костный мозг. При саркои-дозе он, по данным разных исследователей, вовлечен в патологический процесс у 10-40% больных. В трепанобиоптатах обнаруживают разной величины гранулемы, сформированные эпителиоидными клетками с наличием среди них гигантских многоядерных клеток, Т- (CD4+, CD8+) и В-лимфоцитами, локализующимися преимущественно по периферии образования, небольшим числом плазмоцитов, и фиброз разной выраженности. Эпителиоидные клетки являются трансформированными моноцитами костного мозга, обладающими значительной секреторной активностью, выделяющими в ВКМ ангиотензин, лизоцим, глю-куронидазу и др. Многоядерные клетки типа клеток Лангерганса образуются из эпителиоидных клеток после их стимуляции, в основном лимфокинами. В центре гранулем выявляют отложения Ig и такие образования, как астероиды, тельца Шауманна и Хамазаки-Весенберга. Эти включения, представленные липопротеиновыми комплексами и гранулами фосфора и/или карбоната кальция, могут локализоваться в цитоплазме эпителиоидных и гигантских клеток, а также в ВКМ. Для
гранулем при саркоидозе не характерно наличие некроза, а при обратном развитии они не подвергаются каль-цификации. Число гранулем в костном мозге широко варьирует, описаны случаи, в которых они занимали значительную часть костномозговых полостей. Поражение костного мозга при диссеминирован-ной форме туберкулеза с сужением пространства нормального гемопоэза также может проявляться наличием специфических гранулем, для которых наиболее характерно наличие клеток ПироговаЛангханса, и очагов некроза, наличие которых является кардинальным отличием туберкулезного поражения костного мозга от саркоидозного. Вытеснение клеток гемопоэза из костномозгового пространства происходит при разного рода теза-урисмозах, наиболее часто встречающимся среди которых является болезнь Гоше.
Болезнь Гоше - наследственное заболевание с недостаточностью фермента глюкозилцерамида-зы, следствием чего является избыточное накопле-
ние глюкоцереброзидазы в клетках системы моно-нуклеарных фагоцитов. Выделяют взрослую форму без неврологических расстройств; инфантильную с выраженной неврологической симптоматикой и ювенильную, занимающую промежуточное положение между двумя приведенными вариантами. Взрослая форма болезни Гоше проявляется обычно анемическим синдромом, гепато- и сплено-мегалией. В биоптатах костного мозга выявляют поля крупных, обычно одноядерных клеток с эксцентричным ядром и широкой зоной оксифиль-ной цитоплазмы, напоминающих цитологически гистиоциты (рис. 8.4, см. цв. вклейку).
Среди клеток механически суженного гемопоэ-за обычно относительно повышено число эритро-кариоцитов. В большом числе клетки Гоше выявляют в удаленной селезенке и биоптатах печени. Нередко имеет место специфическое поражение трубчатых костей с патологическими переломами, лимфатические узлы вовлекаются в процесс существенно реже. Болезнь Гоше иногда симулирует заболевание системы крови, морфологическая верификация процесса чрезвычайно важна.
При болезни Ниманна-Пика (МКБ-10-9722/3) нарушен обмен сфингомиелина, что проявляется увеличением размеров печени и селезенки, поражением костного мозга. В этих органах выявляют обилие крупных гистиоцитоподобных клеток с широкой зоной пенистого вида цитоплазмы. Наличие липидов в них подтверждается положительной реакцией с суданом черным В. В трепа-нобиоптатах костного мозга пролифераты этих клеток и нередко сопутствующих им голубых гистиоцитов могут существенно снижать площадь нормального гемопоэза, вызывая цитопенический синдром в одной или более линий клеток разной степени выраженности. У детей неясного генеза гепатоспленомегалия, сопровождающаяся неврологической симптоматикой, требует исключения врожденного тезаурисмоза.
Синдром голубых гистиоцитов в костном мозге (рис. 8.5, см. цв. вклейку) может быть аутосомно-рецессивным или приобретенным.
При врожденных формах он чаще всего выявляется при болезни Ниманна-Пика и при других наследственных нарушениях фосфолипид-ного обмена. Приобретенная форма синдрома может иметь место при ряде миелопролифератив-ных заболеваний, ИТП, болезнях накоплений. Приобретенные формы отличаются относительно небольшим числом голубых гистиоцитов в костном мозге и органах облигатного кроветворения и не изменяют, как правило, картину периферической крови и костномозгового кроветворения.
Амилоидоз. Ряд тяжелых неопухолевых хронических заболеваний (туберкулез, ХПН разного патогенеза, доброкачественная моноклональная гаммапатия и др.) при длительном течении про-
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
цесса может приводить к генерализованному вторичному амилоидозу с отложениями этого белка в разных органах, и костном мозге в том числе. Основой вторичного амилоида является не Ig, а белок сыворотки острой фазы воспаления, амилоид А. Наследственный первичный амилоид образуется из фибриллярного белка легких цепей Ig, продуцируемого В-лимфоцитами и плазмоцитами, он обозначается как амилоид L. Для амилоидоза L наиболее характерны отложения амилоида в периферических и черепных нервах, мышце сердца и почках - при периодической болезни. Отложения амилоида при вторичном амилоидозе в костном мозге иногда имеют распространенный характер, резко сужая плацдарм нормального гемопоэза и обусловливая разного рода цитопении в периферической крови.
ЛЕЙКОЗЫ ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
Этиология острых лейкозов (ОЛ) (МКБ-10-9800/3) все еще остается предметом дискуссий. Среди факторов риска развития ОЛ рассматриваются химические и радиационные воздействия, курение, ряд врожденных заболеваний, в частности, синдром Дауна, а также вирусы. Вирусная этиология ОЛ доказана только в отношении вируса HTLV-1, вызывающего Т-клеточную лимфому/ лейкоз взрослых, при этом возможно длительное носительство вируса без развития ОЛ. Широко обсуждается также роль вируса Эпштейна-Барр в генезе некоторых форм В-ОЛЛ.
ОЛ в соответствии с классификацией, предложенной франко-американо-британской группой в 1976 г. и пересмотренной в 1991 г., подразделяли на миелоидные и лимфоидные, при этом в каждой из этих групп предусматривали варианты этой патологии. В 2001 и 2007 гг. международная группа экспертов ВОЗ существенно дополнила эту классификацию, основанную преимущественно на цитологических особенностях опухолевых клеток, включив в нее не только морфологические, но и цитогенетиче-ские и иммунофенотипические параметры, а также предшествующие возникновению лейкоза состояния (миелодиспластические синдромы, химиоили лучевая терапия по поводу опухолей другой природы). ОЛ, как правило, нелимфоидного фенотипа, развившиеся в ходе миелодиспластических синдромов или в постхимиолучевом периоде, составляют группу так называемых вторичных лейкозов, прогностически всегда более тяжелых по сравнению с ОЛ, возникшими de novo.
Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) по последней классификации ВОЗ подразделяются на следующие варианты:
•М0 - острый миелоидный лейкоз с минимальной дифференцировкой клеток;
•М1 - острый миелоидный лейкоз без созревания клеток;
•М2 - острый миелоидный лейкоз с признаками созревания клеток;
•М4 - острый миеломоноцитарный лейкоз;
•М5а - острый монобластный лейкоз;
•М5b - острый моноцитарный лейкоз;
•М6а - острый эритроидный лейкоз (острый эритромиелоз);
•М6b - острый чисто эритроидный лейкоз;
•М7 - острый мегакариобластный лейкоз;
•острый базофильный лейкоз;
•острый панмиелоз с миелофиброзом;
•миелоидная саркома;
• острый лейкоз неясной линии кроветворения (не классифицируемый современными методами или билинейный/бифенотипический).
Выделена группа ОМЛ с повторяющимися цито-генетическими нарушениями, в которую включен острый промиелоцитарный лейкоз, который по ФАБ-классификации числился под рубрикой М3.
К этой группе миелоидных лейкозов отнесены также:
•острый миелоидный лейкоз с t(8; 21) (q22; q22), (AML1/ETO);
•острый миелоидный лейкоз с inv(16)(p13; q22) или t(16; 16)(p13; q22), (CBFбета/MYH11);
•острый промиелоцитарный лейкоз (острый миелоидный лейкоз с t(15;17)(q22;q12)(PML/ RARa) и варианты;
•острый миелоидный лейкоз с 11q23 (MLL) нарушениями;
•острый миелоидный лейкоз с мультилинейной дисплазией, с предшествующим миелодиспла-стическим синдромом, без предшествующего миелодиспластического синдрома;
•острый миелоидный лейкоз и миелодиспла-стический синдром, вызванный предшествующей терапией, алкилирующими агентами и ингибиторами топоизомеразы 11.
Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) (МКБ-10-9861/3) в соответствии с этой же классификационной схемой) подразделяются на следующие формы.
1.В-лимфобластный лейкоз/лимфома из клеток-предшественниц.
2.Т-клеточный лейкоз/лимфома из клеток-предшественниц.
3.NK-агрессивный лейкоз.
Отдельную группу составляют недифференцированные лейкозы и ОЛ со смешанным фенотипом (В-миелоидный, Т-миелоидный и др.)
Выделению вариантов ОЛ придается большое значение, поскольку оно основано на биологических особенностях опухолей, исходящих из клеток разных линий гемопоэза, позволяет обоснованно определить адекватный вариант цитостатической терапии, а также служит целям прогноза.
В патогенетическом плане ОЛ представляют собой гетерогенную группу заболеваний, однако клиническая их симптоматика весьма сходна. Основным критерием диагностики ОЛ является наличие бластных клеток в периферической крови и костном мозге. Ранняя диагностика ОЛ практически неосуществима, так как начальные симптомы ОЛ проявляются лишь при бластной метаплазии костного мозга, занимающей не менее 30% его площади.
Морфологически бластные клетки при ОЛ различаются по величине, форме ядра и числу нуклеол, ядерно-цитоплазматическому соотношению и характеристикам цитоплазмы. При ОЛЛ цитологические особенности лимфоидных бластов могут в определенной мере указывать на их фенотип. При В-ОЛЛ бластные клетки характеризуются разной формой и размерами, цитоплазма их небольшая, ядерно-цито-плазматическое соотношение высокое или умеренное. При Т-ОЛЛ бласты средних размеров, с ядром неправильной формы, небольшой зоной умеренно базофильной цитоплазмы и достаточно высоким ядерноцитоплазматическим соотношением.
Первоначальная детальная идентификация бластных клеток при ОЛ проводится на основе цитохимических параметров. Так, при ОМЛ бласты содержат миелопероксидазу, PAS-
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
положительные субстанции в диффузной форме, липиды, ASD-хлорацетатэстеразу и неспецифическую эстеразу. Бласты моноцитарной линии клеток (М4, М5a и M5b) характеризуются, кроме того, положительной реакцией на неспецифическую эстера-зу, подавляемую фторидом натрия, и наличием лизоцима. При варианте ОМЛ (М6a, M6b) бла-сты содержат миелопероксидазу, липиды, ASD-хлорацетатэстеразу, неспецифическую эстеразу и кислую фосфатазу. При М7 в бластах имеет место умеренная активность α- нафтилэстеразы, не подавляющейся фторидом натрия, цитоплазма мега-кариобластов и мегакариоцитов диффузно окрашивается при PAS-реакции. При ОЛЛ бластные клетки содержат PAS-положительную субстанцию и кислую фосфатазу, при этом отмечается мелкогранулярное окрашивание.
В последние десятилетия в дифференциации ОЛ важное значение придается иммуногисто-химическим и цитогенетическим исследованиям. Бласты большей части ОМЛ экспрессируют CD34, CD38, CD33, ряд миелоидных и моноци-тарных антигенов
(CD13, CD14, CD11b, CD11c, CD64,CD117 и др.). При всех вариантах ОЛЛ бла-сты экспрессируют CD19, CD22, CD79a. Среди В-ОЛЛ на основании цитогенетических данных выделяют варианты: про-В, пре-пре-В, пре-В и В-ОЛЛ. Среди Т-ОЛЛ рассматривают пре-Т- и зрелый Т-ОЛЛ, экспрессирующий CD7, а пре-Т-ОЛЛ подразделяется на два субварианта в зависимости от экспрессии CD10+ или СВ10b. Наличие транслокаций t(9;22), t(4;11), t(1;19) при про-В и
пре-пре-В-ОМЛ является крайне неблагоприятным прогностическим фактором.
Клиническая симптоматика ОЛ весьма разнообразна. Начальными проявлениями болезни нередко являются инфекции дыхательных путей и ротоглотки, которым часто предшествуют появление слабости, астенизация, субфебрилитет, анемический и геморрагический синдромы. При осмотре этих пациентов обращает на себя внимание бледность кожных покровов, кровоизлияния в коже, кровоточивость десен, умеренное увеличение размеров селезенки и печени, реже периферических лимфатических узлов. Манифестация ОЛ выраженным геморрагическим синдромом с кровоизлияниями не только в коже, но и в жизненно важных органах характерна для острого промиелоцитарного лейкоза. ОЛЛ свойственно уже на первых этапах болезни поражение оболочек и вещества головного мозга, устанавливаемого на основании клинических данных и данных исследования спинномозговой жидкости. Результаты анализа периферической крови и миелограммы в большинстве случаев являются определяющими в диагнозе ОЛ. В ряде наблюдений, особенно при нарушенной элиминации лейкозных клеток в периферическую кровь, главную роль играет исследование трепанобиоптата или пункционного биоптата костного мозга (рис. 8.6, см. цв. вклейку).
Прижизненное гистологическое исследование костного мозга в период первой атаки при развернутой картине ОЛ выявляет преобладание ядросодержа-щих элементов, большую часть которых составляют бластные клетки, имеющие крупноочаговый или диффузный характер роста. В строме могут выявляться участки кровоизлияний и очаги огрубения, генез которых в значительной мере связан с общей анемизацией, а также активацией экспрессии ФРФ.
Важную роль трепанобиоптат и пункционный биоптат костного мозга играют в оценке результатов проведенного лечения ОЛ. В ранние посттерапевтические сроки при отсутствии первичной резистентности к проведенному лечению в костном мозге имеет место гипоплазия кроветворной ткани разной степени выраженности. Среди клеток преобладают эритрокариоциты. Число мегакариоцитов и клеток гранулоцитопоэза, как правило, снижено. Количественная оценка бластных форм в части наблюдений представляет большие сложности, поскольку это могут быть камбиальные, способные к дальнейшей дифференцировке клетки, однако большое их число позволяет усомниться в наличии полной ремиссии ОЛ. Гистологическими критериями полной ремиссии ОЛ в
костном мозге являются близкая к возрастной норме или соответствующая ей общая клеточность кроветворной ткани, восстановление нормального соотношения между клетками эритро- и гранулоцитопоэза и количества мегакариоцитов. Восстановление последних может быть отсроченным. В эритрокариоцитах и мегакариоцитах обычно выявляют
диспластические изменения в виде мегабластоидного вида клеток среди эритрокариоцитов и наличия микроформ или клеток с гипосегментированным ядром среди мегакариоцитов, что является отражением вторичной миелодисплазии, основной причиной которой является проведенная полихимиотерапия. В костном мозге выявляют также отдельно лежащие или единичные мелкие группы малых лимфоцитов.
Причиной летального исхода при ОЛ может быть его прогрессирование в случаях первичной резистентности или неадекватности проведенного лечения, некупирующиеся рецидивы, обычно осложняющиеся инфекционными процессами. На вскрытии в этих наблюдениях обращает на себя внимание выраженная гиперплазия костного мозга плоских костей, лейкозная метаплазия костного мозга в канале бедра, увеличение массы и специфическое лейкозное поражение органов облигатного кроветворения, а также широкая распространенность опухоли в разных органах, степень поражения которых определяет как клиническую симптоматику, так и эффект проведенной патогенетической терапии. Для исключения или подтверждения поражения центральной нервной системы необходимо вскрытие головного и спинного мозга. Масса печени и селезенки увеличена, иногда значительно. Макроскопически рисунок строения печени напоминает мускатный, а макроструктура селезенки не прослеживается. Разрастания лейкозной ткани возможны во многих органах, поэтому при проведении вскрытия в таких наблюдениях желателен отбор для микроскопического исследования всех измененных участков с помощью микроскопического исследования в костном мозге. При развернутой картине ОЛ выявляют выраженную очагово-диффузную или диффузную инфильтрацию бластными клетками. Количество клеток нормального гемопоэза резко уменьшено. В костных структурах отмечается выраженная резорбция, репаративных процессов в кости обычно не наблюдают. В печени инфильтраты из бластных клеток сосредоточены преимущественно в зонах портальных трактов, а иногда и в синусоидных капиллярах. В гепатоци-тах имеет место дистрофия, выраженность которой в определенной мере связана
спримененной схемой лечения (наличие или отсутствие гепатотокси-ческих агентов). В селезенке в зависимости от продолжительности ОЛ наблюдается атрофия белой пульпы с уменьшением числа и размеров или полным отсутствием фолликулов. Красная пульпа отличается повышенной клеточностью, большую часть клеток при этом составляют бласты. Объем лейкозной инфильтрации иногда очень значителен, что обусловливает резкое увеличение массы органа и теоретически может привести к разрыву тканей. Поражение лимфатических узлов, вовлеченных в патологический процесс, сходно
скартиной, наблюдаемой в селезенке. Во всех других органах специфическая инфильтрация, начинающаяся обычно периваскулярно, по мере ее нарастания приводит к структурным нарушениям органа и серьезным функциональным расстройствам. Экстрамедуллярные проявления ОЛ в коже проявляются синюшными уплотненными узелками, носящими название лейкемидов.
Миелоидная саркома (МС), занимающая особую рубрику в классификации ВОЗ острых миелоидных лейкозов, чаще наблюдается в детском возрасте и может предшествовать развернутой картине ОЛ. Опухоль локализуется преимущественно в мягких тканях, коже и подкожной клетчатке, она сформирована преимущественно незрелыми клетками гранулоцитопоэза с примесью разного числа бластных элементов. Непременным условием для диагноза МС является отсутствие вовлечения в патологический процесс костного мозга и органов облигатно-го кроветворения. У взрослых МС реже является дебютом ОЛ,
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
а разные экстрамедуллярные поражения обычно являются следствием прогрессирова-ния или начальными проявлениями рецидива ОЛ.
Одна из редчайших форм ОЛ не нашла своего отражения в классификации ВОЗ, это так называемая хлорома, или хлорлейкоз. Отличительной макроскопической особенностью опухоли, имеющей нередко внекостномозговую локализацию, является ее зеленоватый цвет, определивший ее название. Зеленоватое окрашивание гиперпластичного костного мозга плоских и трубчатых костей отмечается значительно реже. Микроскопически хлорома представлена бластными клетками, в основе их
необычной окраски лежат метаболические нарушения, в частности в обмене порфиринов, цитохрома, гемоглобина и др. Эта форма ОЛ чаще наблюдается в детском и молодом возрасте и у лиц мужского пола.
В период полных или частичных ремиссий ОЛ причинами смерти больных часто являются инфекции, развитию которых в значительной мере способствует предшествующая терапия. При исследовании материалов вскрытия очень важно подтвердить или отвергнуть ремиссию, поскольку начинающийся рецидив ОЛ или резидуальная болезнь являются благоприятным фоном для развития тяжелых оппортунистических инфекций.
ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
По классификации ВОЗ 2008 г. хронические миелопролиферативные заболевания включают следующие нозологические формы.
•Хронический миелоидный лейкоз BCR-ABL позитивный (М9863/3).
•Хронический нейтрофильный лейкоз
(М9863/3).
•Хронический эозинофильный лейкоз/гипер-эозинофильный синдром (М9880/3).
•Истинная полицитемия (9950/1).
•Первичный миелофиброз (хронический идио-патический миелофиброз) (9961/1).
•Эссенциальная тромбоцитемия (М-9962/1).
•Мастоцитозы (М-9741/3).
•Хронические миелопролиферативные заболевания, неклассифицируемые.
В эту классификационную схему введен хронический нейтрофильный лейкоз. От хронического миелолейкоза (ХМЛ) эта форма отличается несколько меньшим числом лейкоцитов в периферической крови и цитогенетическими параметрами, а именно отсутствием Ph-хромосомы (BCR-ABL) хромосомных изменений. Появление в классификации хронического эозинофильно-го лейкоза также оправдано с цитогенетических позиций. Для хронического эозинофильного лейкоза патогномонична интерстициальная деле-ция длинного плеча хромосомы 4 и образование химерного гена, продуцирующего белок с функцией тирозинкиназы. Термин «неклассифицируемые миелопролиферативные заболевания» включает болезни, имеющие клиникоморфологические симптомы миелопролиферативных болезней, но анализ данных всех современных методов исследований не позволяет отнести их к определенной нозологической форме. Такие изменения могут предшествовать идиопатическому миелофиброзу и истинной полицитемии.
Хронический миелолейкоз - наиболее изученная нозологическая форма в группе хронических миелопролиферативных заболеваний. Он характеризуется наличием в клетках разных линий гемопоэза аберрантной филадельфийской хромосомы (Ph-
хромосома), которая образуется вследствие соматической мутации в СКК и проявляется реципрокной транслокацией сегментов хромосом 9 и 22. Протоонкоген ABL1 хромосомы 9, который кодирует тирозинкиназу, перемещается в неустойчивый участок хромосомы
22, BCR (breakpoint cluster region), где образуется химерный ген BCR-ABL1 с большей тирозинкиназной активностью по сравнению с ABL1, продуцирующим нормальный протоонкоген. Ph-хромосому выявляют примерно у 90% больных ХМЛ. Следует отметить, что Ph-хромосому иногда обнаруживают и при ОЛЛ.
Клиника ХМЛ на первых этапах болезни характеризуется астенизацией, похуданием, потливостью, но дебют заболевания может быть практически бессимптомным. Иногда уже в дебюте ХМЛ выявляют значительное увеличение размеров селезенки и печени. В анализах периферической крови обращает на себя внимание повышенное число лейкоцитов, достигающее более 50 тыс., с наличием миелоцитов и метамиелоцитов. В части
случаев отмечают умеренное увеличение числа базофильных и эозинофильных лейкоцитов. На начальных этапах болезни может не быть анемиза-циии и тромбоцитопении, которые в последующем становятся клинически значимыми.
В клиническом течении ХМЛ различают три фазы:
1)хроническую, характеризующуюся постепенным нарастанием числа лейкоцитов и сдвигом в сторону незрелых форм, увеличением размеров селезенки;
2)фазу акселерации, отличающуюся продолжающимся, несмотря на проводимую терапию, увеличением числа лейкоцитов периферической крови, миелоцитов и промиелоцитов, появлением немногочисленных бластов, нарастанием сплено-и гепатомегалии, появлением симптомов интоксикации и склонности к инфекциям;
3)терминальную, характеризующуюся нарастанием в крови числа бластов, даже при близком к норме числе лейкоцитов, анемизацией и тромбо-цитопенией, геморрагическим синдромом, значительным увеличением массы печени и селезенки, нередко с развитием инфарктов последней.
Прижизненное гистологическое исследование костного мозга в период хронической фазы ХМЛ выявляет значительную резорбцию костных балок и преобладание ядросодержащих элементов над жировыми клетками в широких костномозговых полостях (рис. 8.7, см. цв. вклейку).
Нормальное соотношение между элементами эритро- и гранулоцитопоэза существенно нарушено, основную их часть составляют клетки грануло-цитарного ряда, представленные преимущественно зрелыми формами. Число эритрокариоцитов, как правило, снижено. Количество мегакарио-цитов в начальных стадиях может увеличиваться, в более поздний период - уменьшаться. В стро-ме - очаговое огрубение. В части наблюдений удается выявить наличие бластных форм вне зон эндоста, при этом в анализах периферической крови их число не увеличено. На морфологическом уровне разграничить стадии ХМЛ сложно, так как при отсутствии тотальной бластной метаплазии исключить начало бластного обострения не представляется возможным. Сложностей в прижизненной оценке костномозгового кроветворения в терминальной (бластной) фазе обычно не возникает, поскольку в кроветворной ткани выявляется диффузная пролиферация бластных элементов с почти полным отсутствием клеток нормального гемопоэза (рис. 8.8, см. цв. вклейку).
Наиболее часто бластное обострение обусловлено пролиферацией миелобластов, редко отмечают лимфобластную или бифенотипическую трансформацию при ХМЛ.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/