2 курс / Гистология / Клиническая патология
.pdfмежклеточным матриксом стромы и определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.
Молекулы адгезии - другой важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между собой и со стромальными компонентами. При опухолевой трансформации происходит изменение структуры и экспрессии молекул адгезии, что приводит к нарушению взаимосвязи между опухолевыми клетками, а следовательно, к инвазивному росту и метастазированию.
Происхождение стромы опухоли. Происхождение стромальных опухолевых клеток может иметь два источника: нормальные стромальные элементы прилежащей ткани и эпителиально-мезенхималь-ную трансформацию раковых клеток. В 1971 г. было показано, что клетки злокачественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов. Это вещество белковой природы позднее было названо фактором Фолькмана. Как было установлено, фактор Фолькмана представляет собой группу факторов роста фибробластов
(ФРФ, FGF). Фолькман первым убедительно показал, что стромообразование в опухоли - результат сложных взаимодействий между опухолевой клеткой и клетками соединительной ткани.
Большую роль в стромообразовании в неоплазме играют соединительнотканные клетки как местного (гистиогенного), так и гематогенного происхождения. Стромальные клетки продуцируют разнообразные факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток мезенхимального происхождения (ФРФ, PDGF, ФНО-α, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста - соматомедины и др.), некоторые онкобелки (c-sis, c-myc); экспрессируют рецепторы, связывающие факторы роста и онкобел-ки, что позволяет стимулировать их пролиферацию как по аутокринному, так и по паракринному пути. Кроме того, клетки стромы способны выделять разнообразные протеолитические ферменты, участвующие в деградации межклеточного матрикса.
Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы. Трансформированные клетки стимулируют пролиферацию соединительнотканных клеток по паракринному регуляторному механизму, продуцируют факторы роста и онкопротеины. Они способны стимулировать синтез и секрецию соединительнотканными клетками компонентов межклеточного матрикса, кроме того, сами опухолевые клетки способны секретировать определенные компоненты межклеточного матрикса. Опухолевые клетки продуцируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или, напротив, препятствующие инфильтрирующему и инвазивно-му росту злокачественных опухолей. Динамическое равновесие между коллагеназами, их активаторами и ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует прорастанию в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.
Злокачественные опухоли часто формируют строму, в которой доминирует тип коллагена стро-мы соответствующего органа в период эмбрионального развития. Например, в строме рака легкого преобладает коллаген III типа, характерный для эмбрионального легкого. Разные опухоли различают по составу коллагенов стромы. В карциномах, как правило, доминируют коллагены III типа (рак легкого), IV типа (почечноклеточный рак и нефро-бластомы). В саркомах - интерстициальные коллагены, но в хондросаркоме - коллаген II типа, в синовиальной саркоме достаточно много коллагена IV типа. Различия в композиции стромы важно учитывать при дифференциальной диагностике сарком.
Таким образом, образование стромы в опухоли - сложный многостадийный процесс, основными стадиями которого можно считать:
• секрецию опухолевыми клетками митогенных цитокинов - различных факторов роста и
онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего эндотелия, фибробластов, миофибро-бластов и гладкомышечных клеток;
•синтез опухолевыми клетками некоторых компонентов межклеточного матрикса - коллагенов, ламинина, фибронектина и др.;
•пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественниц соединительнотканного происхождения, секрецию ими компонентов межклеточного матрикса и формирование тонкостенных сосудов капиллярного типа, что в совокупности и есть строма опухоли;
•миграцию в строму опухоли клеток гематогенного происхождения - моноцитов, плазмоцитов, лимфоидных элементов, тучных клеток и др.
АНГИОГЕНЕЗ В ОПУХОЛИ
Рост опухолей зависит от степени развитости в них сосудистой сети. В новообразования диаметром менее 1-2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путем диффузии. Для питания же более крупных новообразований необходима васкуляри-зация их ткани.
Ангиогенез в опухоли обеспечивается увеличением синтеза ангиогенных факторов и/или потерей ингибиторов ангиогенеза. Группа ангиогенных факторов опухоли включает факторы роста фибро-бластов, эндотелия, ангиогенин, фактор роста кера-тиноцитов, эпидермоидный фактор роста, фактор роста сосудов глиомы, некоторые колониестимулирующие костномозговые факторы и др. Эти факторы могут образовываться самими клетками опухоли непосредственно, или клетками воспалительного инфильтрата (например, макрофагами), или другими стромальными клетками опухоли. Ангиогенез контролируется несколькими физиологическими стимулами, в частности гипоксией. Относительный дефицит кислорода путем активации фактора HIF1 α и фактора транскрипции, чувствительного к кислороду, стимулирует продукцию множества проангиогенных цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). В условиях нормального содержания кислорода белок von Hippel-Lindau (VHL) связывается с HIF1α, что приводит к его связыванию с убиквитином и последующему разрушению. В условиях выраженной опухолевой гипоксии не происходит распознавания HIF1α белком VHL и его разрушения. HIF1α перемещает в ядро и активизирует транскрипцию его генов-мишеней, таких как VEGF. Мутантный VHL не связывается с HIF1 α, что индуцирует неоангио-генез. Мутации VHL передаются половыми клетками и связаны с развитием наследственных опухолей, таких как почечноклеточный рак, феохромоцитома, гемангиомы центральной нервной системы, ангиомы сетчатки глаза и почечных кист (синдром VHL).
Про- и антиангиогенные факторы регулируются многими другими генами, часто мутантными при раке. Например, в нормальных клетках p53 может стимулировать экспрессию антиангиогенных молекул, таких как тромбоспондин-1, и подавлять экспрессию проангиогенных молекул, таких как VEGF. Таким образом, утрата p53 в клетках опухоли не только приводит к потере регуляции клеточного цикла, упомянутого выше, но также и обеспечивает условия (микроокружение) для ангиогенеза. Транскрипция VEGF также регулируется сигнальным путем RAS-МАР-киназ, а мутации RAS или MYC стимулируют выработку VEGF.
Протеазы из клеток опухоли или продуцируемые клетками стромы в ответ на рост опухоли также вовлечены в регулирование баланса между ангио-генными и антиангиогенными факторами. Многие протеазы могут вызывать высвобождение ангиогенного фактора роста - FGF - из внеклеточного матрикса. Ингибиторы ангиогенеза - анги-остатин, эндостатин и вазостатин - образуются путем протеолитического расщепления плазмино-гена, коллагена и транстиретина соответственно. Из-за решающей
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
роли ангиогенеза в росте опухоли большое внимание привлекает антиангиогенная терапия. В настоящее время анти-VEGF антитела одобрены для лечения нескольких типов злокачественных образований.
Наряду с перечисленными факторами в ангиогенезе имеет большое значение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухоли. Благоприятным является содержание в нем компонентов базальных мембран - ламинина, фибро-нектина и коллагена IV типа.
Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращенной митогенетической стимуляции и измененного экс-трацеллюлярного матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндоте-лиальную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клетками, а иногда отсутствует.
Интегриновые рецепторы - класс гликопроте-идов, расположенных трансмембранно, внутренние домены которых связаны с элементами цито-скелета, а наружный, внеклеточный - способен взаимодействовать с трипептидом субстрата Arg-Gly-Asp. Каждый рецептор состоит из двух субъединиц, α и β, вариабельных по своей структуре. Разнообразие сочетаний субъединиц обеспечивает разнообразие и специфичность интегриновых рецепторов. Интегриновые рецепторы в опухолях подразделяют на межклеточные и интегриновые рецепторы между опухолевыми клетками и компонентами экстрацеллюлярного матрикса - лами-ниновые, фибронектиновые, витронектиновые, к различным типам коллагенов, гиалуронатовые (к адгезивным молекулам семейства
CD44).
Адгезивные молекулы САМ (от англ. cell adhesion molecules) - другой важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между собой и со стромальными компонентами. Они представлены семействами NCAM, LCAM, N-кадгерином, CD44. При опухолевой трансформации происходит изменение структуры и экспрессии адгезивных молекул, входящих в состав клеточных мембран, что приводит к нарушению взаимосвязи между опухолевыми клетками, а следовательно, к инвазивному росту и метастазированию.
ОСОБЕННОСТИ РОСТА ОПУХОЛЕЙ
Важнейший вопрос онкогенеза - развивается ли злокачественная опухоль при малигнизации одной клетки или нескольких. Ответ на него неоднозначен, так как хотя большинство опухолей и имеет моноклоновое происхождение, но существует также и небольшое количество опухолей, сформированных из нескольких клеток. Однако моноклоновость уже развившейся опухоли может быть обусловлена не ее происхождением, а селекцией наиболее злокачественного клона опухолевых клеток и вытеснением им менее злокачественных клонов.
Поликлоновое происхождение опухолей встречают значительно реже, оно характерно для опухолей с мультицентричным характером роста, таких как полипоз толстой кишки, мультицентрический рак МЖ, печени и др. Однако мультицентричный характер роста может приводить и к формированию единого узла опухоли при близком расположении и слиянии нескольких очагов роста, что впервые сформулировал Willis в своей теории опухолевого поля (1967). Согласно данной теории, возможно образование нескольких очагов пролиферации клеток с их последующей трансформацией. По мере роста опухолевые очаги сливаются, но опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.
В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция, т.е. возможно появление новых клонов опухолевых клеток в результате вторичных мутаций, что приводит к поликлоновости опухоли и доминированию наиболее агрессивных клонов. Доброкачественные опухоли характеризуют доминированием опухолевых клеток одного клона на протяжении всего существования, в то время как в злокачественных опухолях постоянно прогрессирует поликлоновость, особенно в низ-кодифференцированных
высокозлокачественных вариантах. Теория клональной эволюции объясняет не только прогрессию злокачественной опухоли и метастазирование, но также феномен метаплазии - изменение дифференцировки клеток на отдельных участках, усиление злокачественности со временем или особенно после проведения противоопухолевой терапии, возникновение устойчивости к противоопухолевым воздействиям спонтанно и
после терапевтических воздействий (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).
Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям может быть экспансивным - с формированием соединительнотканной капсулы и оттеснением
прилежащих сохранных тканей, а также инфильтрирующим и инвазивным - с прорастанием прилежащих тканей. В полых органах выделяют также два типа роста (в зависимости от отношения опухоли к их просвету): экзофитный - при росте опухоли в просвет и эндофитный - при росте опухоли в стенку органа.
В зависимости от количества узлов первичной опухоли неоплазмы могут обладать уницентриче-ским или мультицентрическим характером роста.
БИОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ОПУХОЛЕЙ
Традиционные морфологические исследования позволяют ставить точный диагноз в случаях дифференцированных опухолей и их метастазов. В случаях низкодиффернцированных и недифференцированных злокачественных опухолей в диагностике используют современные методы исследования, позволяющие диагностировать изменения на ультраструктурном и молекулярно-генетическом уровнях.
С этой целью используют различные молеку-лярно-биологические и морфологические методы (полимеразная цепная реакция, in situ гибридизация, блот-анализ, цитогенетический анализ, иммуногистохимия и электронная микроскопия), позволяющие выявлять биомолекулярные маркеры опухолей - хромосомные, генные и эпигеномные перестройки в опухолевых клетках. Они помогают осуществлять диагностику опухолей, определять степень риска, а также прогнозировать течение и исходы заболевания.
Можно выделить две группы биомолекулярных маркеров опухолей:
1)маркеры клеточной дифференцировки (гисто-и цитогенетические);
2)маркеры прогрессии опухоли (пролиферации, апоптоза, инвазивного роста и метастазирова-ния).
МАРКЕРЫ КЛЕТОЧНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
Клетки различных типов различают между собой по набору дифференцировочных антигенов (по иммуннологическому фенотипу). При этом экспрессия многих дифференцировочных антигенов зависит от степени зрелости (дифференцировки) опухолевой клетки. Таким образом, маркеры клеточной дифференцировки позволяют оценить не только гисто- и цитогенез опухоли, но и уровень (степень) ее дифференцировки, а также функциональную активность опухолевых клеток. Большинство известных дифференцировочных маркеров принадлежат к структурных белкам (белкам цитоскелета), ферментам, продуктам
секреции (гормонам, иммуноглобулинам, муцинам), клеточным поверхностным антигенам, компонентам экстрацел-люлярного матрикса. Известны также и белковые опухолевые маркеры, продуцируемые только эмбриональной тканью (α-фетопротеин) и специфические опухолевые антигены (например, у меланомы).
МАРКЕРЫ ПРОГРЕССИИ ОПУХОЛИ
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Маркеры клеточной пролиферации широко используют в современной онкологии для диагностики, прогнозирования и подбора терапии опухолей. Существует много морфологических методов, позволяющих выявлять клетки в различных фазах митотического цикла. При подсчете числа митозов при световой микроскопии методом ДНК-цито- и гистофотометрии, а также проточной фотометрии определяют процент клеток в фазе митоза М, так называемый митотический индекс. При использовании радиоактивной метки (тимидина, бро-моксиуридина) выявляют клетки в S, G2, M-фазах митотического цикла.
В последнее время широко используют имму-ногистохимическое определение антигенов мито-тического цикла: Ki-67, PCNA, ДНК-полиме-разы α, р105, CDK-2, cdE, статина. Наибольшим диапазоном обладает PCNA, позволяющий выявлять клетки практически во всех фазах митоти-ческого цикла. Напротив, селектин метит только неделящиеся клетки.
О возможности апоптоза в опухолевых клетках может свидетельствовать экспрессия многих маркеров: CD95, рецепторов к TNF-α, TGF-β, каспаз, Apaf-1, проапоптозных членов семейства bcl-2, цитохрома с, p53. Однако о свершившемся апоптозе можно говорить только по характерной фрагментации ДНК, выявляемой методом метки in situ (TUNEL-тест), участков разрыва ДНК, а также по фрагментации PARP или обнаружению фосфатидилсерина на наружной поверхности клеточной мембраны апоптозных телец (Anexin-тест).
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ И ОРГАНИЗМА
Взаимодействие злокачественной опухоли и организма-опухоленосителя состоит в действии опухоли на организм и защите организма от опухоли. Действие злокачественной опухоли на организм хозяина бывает локальным и общим. Локальное воздействие включает в себя нарушения метаболизма, сдавливание прилежащих сохранных тканей, их разрушение растущей опухолью, прорастание стенок сосудов, что может приводить к местному венозному застою. Некроз и изъязвление опухоли могут сопровождаться кровотечением, присоединением вторичных инфекций.
Общее воздействие злокачественной опухоли на организм может приводить к развитию различных видов анемии, опухолевой интоксикации, раковой кахексии и паранеопластических синдромов.
Раковую кахексию характеризуют истощением больного с развитием бурой атрофии миокарда, печени и скелетной мускулатуры. Возникновение раковой кахексии связано с повышением уровня белкового обмена в ткани опухоли, которая становится ловушкой всех питательных веществ и обрекает организм на «голодание». Развитие раковой кахексии связывают также с усиленной продукцией ФНО-α макрофагами и другими клетками в организме-опухоленосителе. ФНО-α называют кахектином, и его патогенетическая роль в возникновении кахексии доказана только в экспериментах на животных.
Паранеопластические синдромы - это синдромы, связанные с наличием опухоли в организме. Патогенез их различен, но всегда ключевое событие обусловлено воздействием неоплазмы. При гормонально активных опухолях могут возникнуть различные эндокринопатии, например синдром Иценко-Кушинга при аденомах передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях легких; гиперкальциемия и остеопороз при аденомах паращитовидных желез и раке легкого. Опухоль, особенно на стадии метастазирования, воздействует на свертывающую и противосверты-вающую системы крови, сама продуцирует факторы, усиливающие коагуляцию крови, и способствует развитию различных видов тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбэндокардит) и афибриногенемии. При опухолевом росте описан широкий спектр иммунопатологических процессов с иммунокомплекс-ными,
антительными и цитотоксическими механизмами развития, приводящих к возникновению у онкологических больных нейропатий, миопатии и дерматопатий. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ
Механизмы противоопухолевой защиты организма разнообразны. Это и защитные реакции с участием ферментов репарации мутировавшего участка ДНК, и сбалансированная работа генов-супрессоров и клеточных онкогенов, а также факторов неспецифической и специфической, иммунной и неиммунной защиты врожденной резистентности.
В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального иммунитета. Основные клетки, участвующие в противоопухолевой иммунной защите, - специфические цито-токсические Т-лимфоциты, способные распознавать мембраносвязанные опухолевые антигены, а также антигены, относимые к антигенам I класса основного комплекса гистосовместимости; натуральные Т-киллеры (NK-клетки), вызывающие
деструкцию опухолевых клеток без предварительной сенсибилизации. Лизис происходит за счет непосредственного связывания с опухолевыми клетками или же через Fcфрагменты противоопухолевых антител; макрофаги осуществляют как неспецифическое повреждение опухолевых клеток через выделение ФНО-α и других факторов, так и специфическое путем присоединения к Fc-фрагментам противоопухолевых антител и через активацию Т-лимфоцитов, выделяющих γ-интерферон и другие цитокины.
Антительный механизм противоопухолевого имуннитета может осуществляться связыванием противоопухолевыми антителами комплемента с формированием литического комплекса, который взаимодействует с опухолевой клеткой, присоединением к опухолевой клетке через Fc-фрагмент противоопухолевых антител NK-клеток и макрофагов.
Неясен вопрос о неэффективности иммунных механизмов в защите от опухоли. Ее, вероятно, можно объяснить развитием иммуносупрессии у онкологических больных, феноменом антигенного ускользания опухоли в связи с антигенной лабильностью, антигенным упрощением ее клеток, а также усилением роста опухоли под влиянием противоопухолевых антител.
Литература
1.Дамианов И. Секреты патологии / пер. с англ. под ред. Е.А. Коган. -М.: МИА, 2006. -
812с.
2.Коган Е.А. Опухолевый рост. Патологическая анатомия / под ред. В.С. Паукова. - Глава
7.- М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013. - С. 216-277.
3.Коган Е.А. и др. Атлас патологии и рентгенодиагностики заболеваний легких / под ред. В.С. Паукова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 689 с.
4.Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Кот-рану // Глава 3 «Опухоли» / пер.
Е.А. Коган; науч. ред. и пер. с англ. В. Кумар, А.К. Аббас, Н. Фаусто, Дж.К. Астер. - 20142015. - 1689 с.
5. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия. - М.: Медицина, 2005. - Т. 1. - Глава 7. -
С. 141-200.
6. Патология. Руководство / под ред. М.А. Пальцева,
B. С. Паукова, Э.Г. Улумбекова. - М.: ГЭОТАР-Ме-
диа, 2002. - 960 с.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
7.Kumar V., Cotran R.S., Robbins S.L. Pathologic Basic of Diseasea. - 8th ed. - Philadelphia; London; Saundress, 2010. - 1450 p.
8.Oxford textbook of oncology / Ed.: D.J. Kerr, D.G. Haller,
C. J. H. van de Velde, M. Baumann, N. Saijo. - 3th ed. - Oxford University Press, 2017. - 1750 р.
9.Rosai and Ackerman's Surgical Pathology. - 10th ed. by Juan Rossai 2 Volumes. - Elsevier, 2012. - 3128 p.
10.Rubin's Pathology: clinicopathologic foundation of medicine / Ed.: E. Rubin, F. Gorstein, R. Rubin, R. Schwarting, D. Strayer - 4th ed. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkis, 2005. - 1587s. - Rubin.
11.The Molecular Basis of Cancer / Ed.: J. Mendelsohn, P.M. Howley, M.A. Israel, L.A. Liotta. - 2nd ed. - W.B. Saunders Company, Philadelphia, London, New York, St. Louis, Sydney,
Toronto, Copyright 2001. - 691 p.
Глава 8. БОЛЕЗНИ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ
Г.А. Франк
Образование кроветворной ткани в эмбриогенезе начинается в желточном мешке. У плода кроветворение происходит в основном в печени и селезенке, к моменту рождения и в постнатальном периоде гемопоэтическая ткань локализуется в плоских и трубчатых костях, а к 18 годам в норме сохраняется только в губчатых и проксимальных эпифизах трубчатых костей. Согласно унитарной теории кроветворения родоначальницей гемопоэза является стволовая кроветворная клетка (СКК). Ее основная биологическая особенность состоит в способности к самоподдержанию и мультилинейной дифферен-цировке, т.е. к развитию клеток всех ростков гемо-поэза, включая лимфоидный, а также формирование эндотелиальных клеток (ЭК) с последующим образованием сосудов и внеклеточного матрикса (ВКМ) в костном мозге. Самоподдержание СКК осуществляется при их асимметричном делении с сохранением одной из разделившихся клеток в группе СКК, что обеспечивает их относительно постоянное количество, тогда как другая клетка дифференцируется в требуемых направлениях. Покоящаяся часть СКК локализуется преимущественно в паратрабекулярной зоне костного мозга. Число циркулирующих СКК в норме невелико, выход их в кровеносное русло существенно повышен при разного рода стрессах. Основным маркером СКК является молекула CD34. Коммитированные на разные линии гемопоэза клетки образуют так называемые колониеобразующие единицы (КОЕ). В эритроидной и мегакариоцитарной линиях выделяют еще бурсобразующие единицы (БОЕ) - более ранние фазы дифференцировки этих клеток.
Пролиферация, дифференцировка и выход клеток в периферическую кровь осуществляется с участием ростовых факторов (колониестимулиру-ющих факторов, эритропоэтина, вырабатываемого преимущественно почками, тромбопоэтина, продуцируемого печенью и почками), цитокинов и их рецепторов, молекул адгезии. Молекулы адгезии, различающиеся по своей химической структуре, представлены иммуноглобулинами, селектинами, интегринами, кадгеринами и адгезивными молекулами
ADAM.
Состояние кроветворной ткани в значительной мере отражают анализы периферической крови, данные миелограммы и трепанобиоптата костного мозга. Гистологическое исследование последнего позволяет оценить все структурные компоненты
костного мозга. В норме у взрослых соотношение деятельного и жирового костного мозга составляет примерно 1:1; с возрастом это соотношение меняется в сторону увеличения числа жировых клеток, количество которых у молодых может быть уменьшенным. Среди клеток костного мозга преобладают элементы гранулоцитопоэза, представленные
зрелыми и вызревающими генерациями (лейкоциты, метамиелоциты и миелоциты). Соотношение миелоидных и эритроидных клеток составляет 3:1. Основную часть эритрокариоцитов составляют полихроматофильные и ортохроматофильные эритро- и нормобласты. Мегакариоциты - самые крупные клетки кроветворной ткани, образуются из клеток-предшественниц путем многократных эндомитозов с полиплоидией ядра, без разрушения оболочки клетки. В норме число этих клеток составляет 1-2 в поле зрения при среднем увеличении.
анемии
Основная функция эритроцитов - транспорт кислорода к тканям. Снижение уровня эритроцитов и Нb в периферической крови является анемией. Она может быть острой или хронической.
Острая анемия обусловлена кровопотерей вследствие внутреннего или наружного кровотечения. Это приводит к резкому уменьшению оксигена-ции тканей организма и к повышенной выработке эритропоэтина, стимулирующего эритропоэз. В костном мозге при этом происходит значительная пролиферация клеток эритроидного ряда регенераторного характера. Эти клетки начинают преобладать над остальными, при этом среди элементов гранулоцитопоэза нет сдвига в сторону незрелых форм. Количество мегакариоцитов может быть увеличено, некоторые из них структурно изменены. Нормализация показателей периферической крови после восполнения кровопотери происходит примерно через 48-72 ч.
Причины хронических анемических состояний - нарушение выработки эритроцитов и Нb в костном мозге, повышенное разрушение эритроцитов в циркуляторном русле, хроническая кровопотеря.
Разрушение эритроцитов в сосудистом русле вызывается разными факторами, которые можно подразделить на внутриэритроцитарные (недостаточность ряда ферментов, дефект синтеза Нb,
нестабильность мембраны эритроцита) и внеэри-троцитарные, среди которых главную роль играют иммуноопосредованный гемолиз и недостаточность факторов, регулирующих эритропоэз (эри-тропоэтин, нарушения в обмене железа, комплемента и др.).
Анемии, обусловленные хронической крово-потерей, могут быть врожденными и приобретенными. В костном мозге анемическому синдрому соответствуют два противоположных состояния: гипоили аплазия кроветворной ткани и гиперпластические изменения.
Анемии врожденные обусловлены повышенным разрушением эритроцитов в сосудистом русле, т.е. относятся к гемолитическим, выделяют анемии, связанные с дефектностью мембран эритроцитов, нарушениями в синтезе ферментов или цепей Нb. Наиболее часто врожденные анемии вызваны дефектностью внутриэритроцитарных факторов, они имеют во многом сходную морфологию, и их нозологическая верификация основывается на клинико-лабораторных данных.
Врожденная микросфероцитарная анемия (МКБ-10: D58.0. Наследственный сфероцитоз)
- ауто-сомно-доминантное заболевание, отличительной особенностью которого является дефект мембраны эритроцитов, которые приобретают сфероидную форму, утрачивают способность к деформации, быстро разрушаются из-за нестабильности спек-трина эритроцитарной мембраны и повышенно секвестрируются в селезенке, что приводит к увеличение ее размеров.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Патогенез. Накопление эритроцитов в селезенке в значительной мере связано со сложностями выхода этих клеток из венозных синусов пульпарных тяжей в общее циркуляторное русло из-за сниженной способности к деформации и изменений рН вследствие накопления молочной кислоты. Спленэктомия при этом заболевании не устраняет сфероцитоза, но ликвидирует массивный очаг секвестрации эритроцитов, что приводит к частичной коррекции анемии. Картина костного мозга характеризуется гиперплазией кроветворной ткани, преимущественно за счет клеток эритро-идного ряда, без нарушений в клетках двух других линий гемопоэза. Элементы эритроидного ряда в костном мозге представлены нормо- и эритробла-стами, нередко имеют место отложения вне- и внутриклеточного гемосидерина. Выраженная гиперплазия клеток эритроидного ряда часто приводит к истончению костных структур и репаративному остеогенезу. Морфогенез. Для врожденной микросфероци-тарной анемии характерна увеличенная и резко полнокровная селезенка. При микроскопическом исследовании число фолликулов уменьшено, они обычно не содержат реактивных центров и представлены относительно небольшими скоплениями
малых лимфоцитов вокруг центральных артерий. Отмечаются резкое полнокровие красной пульпы, расширение просветов синусов, выполненных как цельными, так и гемолизированными эритроцитами, незначительная клеточность пульпарных тяжей, нередки отложения гемосидерина. В био-птатах печени - распространенный гемосидероз с отложением гемосидерина в эндотелиоцитах и в гепатоцитах.
Ферментопатии
Гемолитическая анемия часто встречается среди анемий, обусловленных ферментопатиями (особенно при дефектах гена глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
Наибольшее значение имеет средиземноморская анемия [МКБ-10: D55.0. Анемия вследствие недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)], диагностируемая у миллионов больных. Гемолитические кризы провоцируют некоторые ЛС, преимущественно оксиданты, а также употребление в пищу или вдыхание пыльцы конских бобов (отсюда термин «фавизм»). Ген фермента находится в Х-хромосоме, поэтому среди пациентов преобладают лица мужского пола, гетерозиготная форма характерна для женщин и протекает легче. Накопление дефектных эритроцитов происходит в селезенке, где они подвергаются фагоцитозу. Разрушение эритроцитов в кровеносном русле стимулирует эритропоэз. Та или иная степень гиперплазии кроветворной ткани за счет клеток эритроидного ряда всегда имеет место при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Гемоглобинопатии
Анемии, связанные с гемоглобинопатиями (МКБ-10: D58.2. Другие гемоглобинопатии),
т.е. наследственным нарушением синтеза одной из цепей Нb, имеют широкое распространение в афро-азиатском регионе. Наиболее часто встречающиеся среди них - анемии, обусловленные нарушением синтеза в-цепей Нb - талассемия и серповидноклеточная анемия.
Серповидно-клеточная анемия (МКБ-10: D57. Серповидно-клеточные нарушения) - причиной заболевания является образование HbS в результате дефектов гена НВВ (OMIM * 141900, 11р15.5, классическая мутация: HbS образуется в результате замены валина на глутаминовую кислоту в положении 6 в-цепи молекулы Нb, описаны и другие мутации). В венозном русле HbS полимеризуется с формированием длинных цепей, изменяющих форму эритроцитов, которые становятся серповидными.
Патогенез. Полимеризация HbS в эритроците приводит к уменьшению уровня нормального Нb, потере калия и воды и избытку кальция. При этом происходит
деформация эритроцитов и при незначительной гиперосмолярности - склеивание клеток и формирование эритроцитарных тромбов
в микроциркуляторном русле. Микроваскулярная окклюзия во многом определяет клинические проявления серповидно-клеточной анемии. Повышенное разрушение эритроцитов, формирование эритроцитарных тромбов приводят к гиперплазии кроветворной ткани преимущественно за счет нормобластов. При выраженном и длительном анемическом синдроме возможно экстрамедуллярное кроветворение в селезенке, печени и других органах.
Морфогенез. Масса селезенки, как правило, значительно увеличена. Микроскопически она характеризуется резким полнокровием, сохранностью белой пульпы, образованием так называемых склеропигментных узлов (Ганди-Гамна), что связано с тканевой гипоксией, значительной макрофагальной реакцией. Нередко обнаруживают тромбоз сосудов мелкого и среднего калибров. Тромбообразование отмечается и в других органах, в частности в легких, а повышенное разрушение Нb способствует развитию желчнокаменной болезни.
Талассемии (МКБ-10: D56. Талассемия) - группа наследственных гемолитических анемий (гипох-ромных и микроцитарных), обусловленных укорочением или отсутствием синтеза β-глобиновых цепей Нb. Тип поврежденной цепи определяет тяжесть заболевания.
Талассемии распространены в странах Средиземноморья, в Юго-Восточной Азии, Африке, в Азербайджане, Грузии, Дагестане, Туркмении, Узбекистане. Клинически их подразделяют на большую талассемию, обычно тяжело протекающую и соответствующую гомозиготному состоянию, и малую талассемию, нередко бессимптомную и отличающуюся гетерозиготностью.
Патогенез. Избыток непарных глобиновых цепей индуцирует образование нерастворимых тетрамеров, абсорбирующихся на мембранах эритроцитов и повреждающих их. Измененная мембрана делает эритроидные клетки мишенями для собственных фагоцитов. Гомозиготная талассе-мия проявляется с раннего детства. Массивное разрушение эритроцитов происходит не только в кровеносном русле, но и вследствие изменений в метаболизме железа и тканевой гипоксии в костном мозге.
Морфогенез. Кроветворная ткань резко гипер-плазирована за счет ранних клеток эритроидного ряда. Эти клетки, а также эритро- и нормобла-сты нередко гибнут в костном мозге, что является показателем неэффективного эритропоэза. Выраженная тканевая гипоксия сопровождается резкой резорбцией костных структур, а также патологическим остеозом, особенно в лобной и челюстной костях. Дефектные эритроциты аккумулируются в селезенке, обусловливая сплено-мегалию. В свою очередь, увеличение размеров селезенки способствует длительной экспозиции в
ней эритроцитов и их разрушению. Печень обычно увеличена, развивается гемосидероз, нередко заканчивающийся гемохроматозом. Постоянные лечебные гемотрансфузии и разрушение собственных эритроцитов ведут к распространенному гемосидерозу, изменениям в жизненно важных органах, которые могут быть причиной смерти больных. При малой талассемии все симптомы менее выражены. В костном мозге отмечается умеренная эритроидная гиперплазия, поскольку продолжительность жизни эритроцитов приближается к норме.
Приобретенные гемолитические анемии (МКБ-10: D59. Приобретенная гемолитическая анемия) могут быть первичными, или идиопатическими, и вторичными, осложняющими хронические лим-фопролиферативные заболевания, СКВ, опухоли и другие, а также возникающими при непереносимости некоторых ЛС. Патогенез этой группы анемий обусловлен внеэритроцитарными факторами.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/