2 курс / Гистология / Клиническая патология
.pdfопухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к неограниченному росту и метастазирова-нию. В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен слабо, некоторые из них поддаются регу-ляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая соседние ткани.
При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или
онкобелки - аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки - аналоги рецепторов факторов роста. Во многих случаях ген фактора роста не меняется и не мутирует, но под действием продуктов онкогенов (например, RAS) повышается экспрессия и формируется аутокринная петля стимуляции роста. Рецепторы факторов роста в опухолях могут взаимодействовать с мутировавшими белками, или их гены сами подвергаются мутациям. Развивается повышенная экспрессия рецепторов к факторам роста, что делает раковые клетки гиперреактивыми и стимулирует их деление даже при низком содержании фактора роста, в норме не вызывающего пролиферации клеток. Наилучшим образом доказана повышенная экспрессия семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGF). Повышенную экспрессию ERBB1, рецептора EGF, обнаруживают в 80% случаев плоскоклеточного рака легкого, более 50% гли-областом и 80-100% эпителиальных опухолей головы и шеи. Относящийся к этому семейству рецептор HER2/NEU (ERBB2) усиленно экспрессируется в 25-30% случаев рака МЖ и аденокарциномах легкого, яичника и слюнных желез. Значение HER2/ NEU в патогенезе рака МЖ может быть проиллюстрировано успехами клинического применения antiHER2/NEU антител, блокирующих внеклеточную область этого рецептора при лечении рака МЖ.
Паракринная стимуляция происходит, например, в клетках мелкоклеточного рака легкого, которые продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом возможна и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин способен взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсу-линоподобного фактора роста 2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на клетках опухоли и стимулирует их пролиферацию.
НАРУШЕНИЕ МИТОЗА И АПОПТОЗА
В опухолевой ткани возникают нарушения митоза. Митотический цикл состоит из пяти фаз (G0, G1, S, G2, M), как и в нормальных клетках. При этом длительность митотического цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или даже больше его длительности в зрелых неопухолевых клетках. Фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше и составляет около 20% клеток. Нарушение регуляции процессов митоза и апоптоза в опухолевых клетках приводит к их дисбалансу. В настоящее время описано два варианта дисбаланса между пролиферацией и спонтанным апоптозом при опухолевом росте.
Недостаточный апоптоз по отношению к уровню пролиферативных процессов наблюдают при гиперпластических процессах, опухолевом росте.
Снижение уровня апоптоза в тканях позволяет выживать мутированным клеткам и может способствовать развитию опухолей, что наблюдают при мутациях p53 и в гормональнозависимых карциномах МЖ, предстательной железы и яичника. Один из основных механизмов относительного снижения апоптоза в опухолях - феномен ускользания от апоптоза.
Автономный рост опухоли выражен утратой контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток. Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани. Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к неограниченному росту и метастазированию. При утрате регуляции в злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях он выражен слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастая соседние ткани. Незавершенный апоптоз в виде отсутствия фагоцитоза апоптозных телец обнаружен нами при раке легкого. Незавершенный характер апоптоза без последующего фагоцитоза апоптозных телец можно считать проявлением его патологии при опухолевом росте. J.F.R. Kerr и ряд других авторов, изучавших апоптоз при различных патологических процессах, показали, что апоптоз завершается немедленным фагоцитозом апоптозных телец. В свою очередь незавершенный апоптоз с последующим аутолизом апоптозных телец за счет содержащихся в них лизосом приводит к выходу клеточных онкогенов, факторов роста, цитокинов и может быть источником митогенетических факторов, стимулирующих пролиферацию опухолевых клеток. Таким образом, рост опухолевой ткани обусловлен увеличением фракции делящихся клеток, дисбалансом между митозом и апоптозом, а также незавершенным характером апоптоза (рис. 7.8).
Рис. 7.8. Незавершенный апоптоз в опухолевой ткани
АТИПИЗМ
Атипизм происходит от греч. atypicus - отклонение от нормы. Помимо термина атипизм, используют также такие понятия, как анаплазия (возврат к
эмбриональному этапу развития) и катаплазия (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более корректен, так как при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближают ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: биохимический, антигенный, функциональный и морфологический.
Биохимический атипизм проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках происходит усиленный синтез онкобелков,
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, частичный переход на анаэробное дыхание (гликолиз), снижение содержания цАМФ. Биохимический атипизм можно изучать с помощью морфологических методов - гисто- и имму-ногистохимических, поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.
Антигенный атипизм опухоли связан с появлением в ней особых антигенов. Г.И. Абелев выделяет в опухолях 5 типов антигенов: 1) антигены вирусных опухолей - идентичны для любых опухолей, вызванных конкретным вирусом; 2) антигены опухолей, вызванных канцерогенами; 3) изоантигены трансплантационного типа - опухолеспецифичные антигены; 4) онко-фетальные антигены - эмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.); 5) гетероорганные антигены.
Существование опухолеспецифических антигенов доказано как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспериментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента инбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта с антигенами гистосовместимости. Другое доказательство - обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при наличии комплементарности по системе главного комплекса гистосовместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифи-ческие антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах - меланоме, нейробластоме, лимфо-ме Беркитта, остеогенной саркоме, раке толстой
кишки, лейкозах. Идентификацию этих антигенов иммунологическими и иммунногистохимическими методами широко используют в диагностике.
Таким образом, антигенный атипизм опухолей выражен появлением опухолеспецифических антигенов, онкофетальных антигенов, а также утратой некоторыми опухолями антигенов гисто-совместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию толерантности к ним.
Функциональный атипизм характеризуют утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низ-кодифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли.
Морфологический атипизм, или атипизм структуры, опухоли выражен в том, что ее ткань не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения. Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным.
Тканевой атипизм меняет соотношение между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы, величину и форму тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины (см. рис. 7.1-7.3).
Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине. Структурным изменениям подвергаются все компоненты опухолевой клетки - ядро, цитоплазма, мембраны, органеллы и цитоскелет. В результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживают клетки с гиперх-ромными ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов (см. рис. 7.4). Клеточный атипизм наиболее полно выявляют при электронной микроскопии опухолевых клеток. Ядра их увеличены, полиморфны, ядерные контуры изрезаны, структура изменена и имеет неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией
его в виде глыбок под кариолем-мой. При этом увеличено относительное содержание гетерохроматина, содержащего неактивную ДНК, по сравнению с нормальным эухроматином. Уменьшение содержания активно функционирующей ДНК, а следовательно, и функционирующих генов в опухолевой клетке отражает тот факт, что в функциональном отношении опухолевая клетка очень примитивна, ее метаболизм направлен лишь на обеспечение процессов роста и размножения. Увеличение размеров ядра происходит за счет нарушения процессов эндоредупликации ДНК, полиплоидии, эндомитозов, увеличения хромосом в ряде новообразований. В ядрах можно обнаружить разнообразные включения: вирусные частицы, внутриядерные тельца, тубулярные структуры, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны.
Происходят также изменения ядрышек - увеличение их размеров, количества, появление «пер-систирующих» ядрышек, не исчезающих во время митозов, увеличение размеров ядрышкового организатора, в котором локализована ядрышковая ДНК, определяющая синтез рРНК и образование рибосом. Поэтому изменения этой ультраструктуры происходят параллельно с изменениями белко-во-синтетической функции клетки. В ядерной мембране опухолевых клеток мало пор, что затрудняет транспорт между ядром и цитоплазмой. Описанные структурные изменения ядер опухолевых клеток сочетаются с хромосомными и генными перестройками: хромосомными аберрациями (количественными и качественными изменениями хромосом), генными мутациями с нарушением процессов репарации ДНК, активацией протоонкогенов и супрессией или утратой генов - супрессоров опухолевого роста. Хромосомные аберрации представлены потерей или избытком каких-либо хромосом, появлением кольцевидных хромосом, транслокациями, делециями и редупликацией хромосом.
Классические примеры реципрокной транслокации хромосом с активацией при этом протоонкогенов - лимфома Беркитта и хронический миелолейкоз. Делеция или нетранскрипционная перестройка приводит к потере генетического материала, как, например, делеция в хромосоме 11 при опухоли почек Вильмса и в хромосоме 13 при ретинобластоме, в которой при этом происходит потеря Rb антионкогена. При лейкозах описаны делеции хромосом, опережающие на несколько лет развитие лейкоза. Редупликация хромосом часто сочетается с процессами транслокации и делеции. При хроническом миелолейкозе, кроме маркерного признака - филадельфийской хромосомы, в стадии обострения нередко наблюдают также полисомию по хромосомам 8, 17 и 19. Увеличение частоты неоплазм с возрастом связывают с накоплением в соматических клетках мутаций и дере-прессией репарации ДНК.
Поверхность опухолевых клеток отличается увеличенной складчатостью, появлением микровыростов, пузырьков, а в ряде опухолей и микроворсинок различной конфигурации и плотности. Вероятно, в области микроворсинок концентрируются рецепторы к канцерогенным факторам. Эндоплазматический ретикулум в опухолевых клетках может быть развит в разной степени, что отражает нарушения в синтезе белка. Усиление анаэробного гликолиза сопровождается снижением в опухолевых клетках количества митохондрий, а также появлением крупных и гигантских митохондрий с фрагментацией крист. Однако обнаружены некоторые типы опухолей с высоким содер-
жанием митохондрий в цитоплазме (онкоцитомы, зернистоклеточный почечноклеточный рак).
Особенности цитоскелета опухолевой клетки обусловлены неупорядоченностью расположения его компонентов. Микротрубочки образуют перинуклеарную сеть, а микрофиламенты в виде пучков обычно локализованы под цитолеммой. Перестройки в цитоскелете нарушают работу интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, что отражается на изменениях в межклеточных взаимодействиях, обеспечивает процессы инва-зивного роста и метастазирования.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Существует положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойственен только тканевой атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов.
ПРОГРЕССИЯ И МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛИ
Теория прогрессии опухолей разработана L. Foulds в 1969 г. на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно этой теории, происходит постоянный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий. При этом очевидна независимость прогрес-сирования не только роста, но и всех других признаков опухоли. С последней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную основу в виде активного синтеза определенных онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозировании продолжительности жизни онкологических больных. Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одно из проявлений которой - развитие метастазов, справедливо.
ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ
В соответствии с теорией скачкообразной трансформации H. Rubbert, M. Borst и B. Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза, а также клинические наблюдения. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждается существованием одноступенчатой модели вирусного канцерогенеза. В подавляющем же большинстве экспериментальных моделей опухолей наблюдают их многоступенчатое развитие.
Теория стадийной трансформации при опухолевом росте была разработана отечественным ученым Л.М. Шабадом (1968), который одним из первых отметил решающее значение мутации
соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей. В 1960-х гг., изучая экспериментальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухолей, три из которых относят к предопухолевым процессам: 1) очаговая гиперплазия, 2) диффузная гиперплазия, 3) доброкачественная опухоль, 4) злокачественная опухоль. В настоящее время уточнены стадии морфогенеза злокачественных опухолей, выделяют следующие стадии: 1) предопухоли - гиперплазии и пред-опухолевой дисплазии (интраэпителиальная неоплазия I-III степени); 2) неинвазивной опухоли (carcinoma in situ); 3) инвазивного роста опухоли; 4) метастазирования.
ПРЕДРАКИ CARCINOMA IN SITU
Вопрос о взаимоотношении доброкачественных и злокачественных опухолей решают неоднозначно. Бесспорно, существуют доброкачественные опухоли, которые могут трансформироваться в злокачественные, например аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развиваются фокусы малигнизации и рак. Но есть также доброкачественные опухоли, практически никогда не трансформирующиеся в злокачественные.
Предопухолевая дисплазия и интраэпителиальная неоплазия. Развитию большинства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено в группе эпителиальных опухолей и опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идет о предраке, во втором - о предлейкозе и
предлим-фоме. Термин дисплазия используют не только в онкологии, но и в тератологии. Тератологи используют этот термин для некоторых пороков развития (например, дисплазии почек). Ввиду такого смешения терминов в современной онкологии термин дисплазия в эпителиальных тканях заменен на термин интраэпителиальная
неоплазия. Онкологи называют дисплазией нарушение пролиферации и созревания клеток, которые уже отличны от нормальных, но еще не стали явно злокачественными.
Интраэпителиальные неоплазии характеризуют развитием изменений как в паренхиматозных, так и в стромальных элементах. Основные морфологические критерии диспластических процессов: появление признаков клеточного атипиз-ма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани, изменения состава экстрацеллюлярного матрикса, образование в строме очагов клеточного инфильтрата, фибробластическая реакция и др. При интраэпителиальной неоплазии обнаруживают полиморфные эпителиальные клетки с гипер-хромными ядрами и фигуры митозов не только в базальных отделах, утолщается базальная мембрана, накапливаются определенные типы коллагенов и возникают лимфоидные инфильтраты.
Вбольшинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атрофии неслучайно, так как оба процесса имеют общие генетические механизмы, в которых участвуют ряд клеточных онкогенов, ген - супрессор р53 и др. В одних ситуациях активация этих генов приводит в апоптозу и атрофии без дисплазии или в сочетании с ней, в других - к пролиферации, также с дисплазией или без нее.
На стадии интраэпителиальной неоплазии возникают нарушения функций ряда белков, таких как онкопротеины, факторы роста, интегриновые рецепторы и адгезивные молекулы, что выявляют как методами имунногистохимии, так и молекулярной биологии. Генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними методами диагностики предопухолевых изменений.
Впонимании онкологов интраэпителиальная неоплазия представляет собой предопухолевое состояние, предшествующее стадии инвазирующей опухоли. Ядра клеток в очагах дисплазии полиморфны, значительно превышают ядра нормальных клеток этого типа. Митотические фигуры встречают чаще обычного, часто они имеют необычную локализацию в эпителиальной структуре. В многослойном плоском эпителии митозы выявляют не только в базальных слоях, где их наблюдают в норме, но и в других, и даже в поверхностных клетках. Обнаруживают также значительное нарушение тканевой архитектоники, например при дисплазии плоского эпителия происходит нарушение созревания клеток базального слоя, имеющих цилиндрическую форму, и замещение эпителия темными клетками базального типа, распространенными в толще эпителиального пласта. Диспластические изменения во всей толще эпителиального пласта указывают на интраэпителиальную неоплазию III степени, включающую в себя рак на месте (carcinoma in situ) и являющуюся преинвазивной стадией рака. Однако, несмотря на то что фокусы интраэпителиальной неоплазии часто локализованы вблизи фокусов злокачественной трансформации, а долгосрочные наблюдения показывают, что эпителиальная дис-плазия неизменно предшествует развитию рака, термин «дисплазия» без указания ее степени не означает развитие рака.
Рак на месте или неинвазивный рак (cancer in situ). Прогрессирование опухолевой диспла-зии связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к последующим генетическим перестройкам и злокачественной трансформации.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
В результате возникает малигнизированная клетка (раковая стволовая клетка), которая некоторое время делится, формируя узел (клон) из себе подобных клеток, питаясь за счет диффузии питательных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел не имеет еще своих сосудов. Высказывают предположение, что это связано с малой массой опухоли и недостаточной продукцией факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразование в ней. Однако, по нашему мнению, более верна точка зрения об отсутствии в неинвазивной опухоли определенных генных перестроек, которые необходимы для осуществления инвазивного роста. В случае рака стадию роста опухоли «самой в себе» без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называют стадией рака на месте (cancer in situ) и выделяют в самостоятельную морфогенетиче-скую стадию. Длительность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.
ИНВАЗИЯ
Стадию инвазивной опухоли характеризуют началом инфильтрирующего роста. В опухоли возникает развитая сосудистая сеть, выраженная различной степенью строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют из-за прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. В настоящее время убедительно доказано, что при этом раковая клетка претерпевает эпителиально-мезенхималь-ную трансформацию и, подобно мезенхимальным клеткам, теряет плотные и десмосомальные контакты и приобретает подвижность.
Первая фаза инвазии опухоли - ослабление и уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и др. и усиление экспрессии молекул, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюляр-ным матриксом. На клеточной поверхности снижена концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усилена экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки в компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам.
Вторая фаза в инвазивном росте - местная деградация базальной мембраны и межуточной соединительной ткани. Клетки опухоли могут секретировать протеолитические ферменты непосредственно или индуцировать их синтез стромальными клетками (например, фибробластами и клетками воспалительного инфильтрата). В процесс инвазии вовлечены разнообразные семейства протеаз, такие как матриксные металлопро-
теазы (MMPs), катепсин D, урокиназа, активатор плазминогена. MMPs регулируют инвазию клеток опухоли не только путем ремоделирования нерастворимых компонентов базальной мембраны и интерстициального матрикса, но и за счет высвобождения секвестрированных EСM-факторов роста. Продукты деградации коллагена и протеогликанов обладают хемотаксическим, ангиогенным и стимулирующим рост эффектами. Например, MMP-9 - желатиназа, расщепляющая коллагены IV типа эпителиальной и сосудистой базальной мембраны, стимулирует также высвобождение сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) из участков деградированного экстрацеллюлярного матрикса (EСM). В доброкачественных опухолях МЖ, толстой кишки и желудка отмечают низкую активность коллагеназы IV типа, тогда как в злокачественных аналогах - сверхэкспрессию этого фермента. Уровни ингибиторов металлопротеиназ уменьшены, баланс смещен в сторону деградации ткани. Действительно, высокая экспрессия MMPs и других протеаз отмечена во многих опухолях. Основываясь на таких наблюдениях, делают попытки использовать ингибиторы протеаз как терапевтические агенты.
Третья фаза в инвазии опухоли затрагивает изменения в прикреплении клеток опухоли к белкам экстрацеллюлярного матрикса. У неизмененных эпителиальных клеток существуют интегриновые рецепторы, позволяющие им взаимодействовать с ламинином и коллагенами базальных мембран, расположенных в основании мембран; это поддерживает клетки в покоящемся, дифференцированном состоянии. Потеря адгезии нормальными клетками приводит к индукции aпоптоза, в то время как клетки опухоли проявляют резистентность. Сама матрица изменена таким образом, что это способствует инвазии и метаста-зированию. Например, в результате деградации коллагена IV типа и ламинина базальной мембраны под действием MMP-2 или MMP-9 образуются новые участки связывания с рецепторами на клетках опухоли, стимулирующие ее перемещение. Движение клеток - заключительный шаг инвазии, при котором происходит проникновение клеток опухоли через деградированные базаль-ные мембраны и зоны протеолиза матрикса. Перемещение клетки - сложный, многоступенчатый процесс, в который вовлечены рецепторы и сигнальные белки, воздействующие в конечном счете на актин цитоскелета. Такое движение потенцируется и направляется цитокинами, продуцируемыми самой опухолью, такими как аутокринный фактор подвижности клеток. Кроме того, продукты деградации компонентов матрикса (например, коллаген, ламинин), а также некоторые факторы роста (например, I и II инсулиноподобные факторы роста) обладают хемотаксическим действием по
отношению к опухолевым клеткам. Стромальные клетки также продуцируют паракринные эффек-торные агенты, возбуждающие движение клеток, такие как фактор роста гепатоцитов/фактор рассеивания (HGF/SCF), соединяющиеся с рецепторами на клетках опухоли. Значительные концентрации HGF/SCF на периферии инвазирующих, очень агрессивных опухолей головного мозга - мультиформных глиобластом, подтверждают роль этих молекул в движении опухолевых клеток.
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
Метастазирование - заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождаемая ее определенными гено- и фенотипическими перестройками. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантаци-онно, что легло в основу классификации видов метастазирования.
Среди генов - кандидатов на роль метастатических онкогенов называют SNAIL и TWIST, кодирующие факторы транскрипции, первичная функция которых должна стимулировать процесс, названный эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП). В состоянии ЭМП в клетках карциномы снижена регуляция определенных эпителиальных маркеров (например, E-кадгерина) и повышено регуляторное действие определенных мезенхимальных маркеров (например, виментина и гладкомышечного актина). Такие изменения, как полагают, стимулируют развитие существенного для метастазирования промиграционного фенотипа. Потеря экспрессии E-кадгерина - вероятно, ключевое событие в ЭМП. SNAIL и TWIST - транскрипционные гены-репрессоры, которые стимулируют ЭМП вследствие снижения экспрессии E-кадгерина. ЭМП был обнаружен главным образом в раке МЖ; осталось только установить, является ли этот процесс общим для всех злокачественных опухолей.
Процесс метастазирования злокачественных опухолей объясняют две теории: эпителиально-мезенхимальной трансформации, о которой было сказано выше, и метастатического каскада. В соответствии с теорией метастатического каскада опухолевая клетка претерпевает перестройки, обеспечивающие распространение в отдаленные органы.
Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа: 1) формирование метастатического опухолевого субклона; 2) инвазия в просвет сосуда; 3) циркуляция
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке); 4) оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.
Процесс метастазирования начинается с появления метастатического субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего происходит потеря межклеточных контактов
и возникает способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллю-лярный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, колла-геновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет выделения кол-лагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидро-лазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства CAМ), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда. На следующем этапе формируются опухолевые эмбо-лы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же сочетаться с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты.
На заключительном этапе происходит взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счет homing-рецепторов и CD44-молекул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли. Такой органный тропизм может быть связан не только с экспрессией молекул адгезии клетками опухоли, лиганды которых экспресси-руются преимущественно эндотелием органов-мишеней. Другой механизм сайт-специфического хоуминга связан с хемокинами и их рецепторами. Хемокины участвуют в направленном движении (хемотаксисе) лейкоцитов, и, вероятно, злокачественные клетки используют подобные вещества для заселения определенных тканей. Клетки рака МЖ экспрессируют высокие уровни хемокиновых рецепторов CXCR4 и CCR7. Лиганды для этих рецепторов (хемокины CXCL12 и CCL21) содержатся в больших количествах только в органах, в которые метастазирует рак МЖ. Предполагают, что блокада хемокиновых рецепторов может ограничить метастазирование. Однако, несмотря на предшествующие соображения, точно предсказать локализацию метастазов невозможно ни для одной формы рака.
МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
ГИСТОГЕНЕЗ И ЦИТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ
Термин «гистогенез опухолей» означает тканевое происхождение опухоли, однако в настоящее время нередко можно определять не только тканевое, но и клеточное происхождение неоплазмы, т.е. ее цито-генез. Особенно хорошо изучен цитогенез опухолей кроветворной и лимфоидной ткани - гемобла-стозов. В основу теории цитогенеза гемобласто-зов положено учение о стволовых и полустволовых клетках - предшественницах кроветворения.
Многие вопросы происхождения солидных опухолей пока еще считают спорными. Предлагают гипотетические схемы цитогенеза рака легкого, желудка, МЖ и др. В теории гисто- и цитогенеза опухолей следует выделить несколько основных аспектов.
1.Трансформации могут подвергаться стволовые клетки, потомство которых в виде пролифери-рующих клеток, полиили унипотентных клеток-предшественниц и обеспечивает рост опухоли.
2.Опухолевая клетка способна повторять в извращенной форме признаки дифференцировки (т.е. фенотип), заложенные в клетке-предшественнице, из которой она возникла.
3.В опухолевых клетках нарушение диффе-ренцировки связано с наличием блока дифференцировки. При блоке дифференцировки на уровне унипотентных клетокпредшественниц опухолевые клетки обладают минимальной фено-типической гетерогенностью, а на уровне поли-потентных - можно наблюдать фенотипическую гетерогенность и появление клеток-химер, способных к множественной дифференцировке.
4.Дифференцировка опухолевых клеток зависит как от уровня малигнизации клеткипредшественницы, так и от уровня блока дифференци-ровки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток-предшественниц с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов. Злокачественные опухоли характеризуют снижением уровня дифференцировки их клеток по сравнению с доброкачественными, что связано с их развитием из полипотентных клеток-предшественниц и наличием высокого блока дифферен-цировки. Чем выше уровень малигнизации и блока дифференцировки, тем менее дифференцированная злокачественная опухоль возникает.
В качестве гисто- и цитогенетических маркеров опухолевых клеток можно использовать ультраструктурную организацию опухолевой клетки, а также генные, хромосомные, антигенные и биомолекулярные маркеры, получившие название опухолевых маркеров.
СТРОМА ОПУХОЛИ
Опухоли построены из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли - собственно опухолевые клетки, образованные в результате злокачественной трансформации исходной клетки и ее клональной пролиферации. Стромальные элементы опухоли представлены клетками и межклеточным матрик-сом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями. Строма в опухоли, как и строма в нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции.
Межклеточный матрикс складывается из двух структурных компонентов: базальных мембран и собственно соединительнотканного матрикса.
Всостав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеины (ламинин, фибро-нектин, витронектин), протеогликаны (гепаран-сульфат и др.). Собственно соединительнотканный матрикс содержит коллагены I и III типов, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны.
Взависимости от развитости стромы различают опухоли органоидные и гистиоидные. В органоид-ных опухолях существуют паренхима и развитая строма. Примером органоидных опухолей могут служить различные опухоли из эпителия. При этом степень развития стромы может также варьировать от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных полей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухолевые цепочки едва различимы, - в фиброзном раке или скирре. В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными капиллярами. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соединительной ткани и некоторые другие неоплазмы.
Роль стромы для опухоли не ограничена только трофическими и опорными функциями. Строма оказывает модифицирующее влияние на опухолевые клетки, т.е. влияет на пролиферацию и дифференцировку, инвазивный рост и метастази-рование. Модифицирующее воздействие стромы происходит благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегринов, принимающих участие в передаче сигналов на элементы цитоскелета и далее - в ядро опухолевой клетки. Интегрины обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, а также с клетками и
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/