2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

* По P. Hoffsten и S. Klahr (1984).

этого показателя до 10 мл/мин и ниже. Следовательно, уремия сущест­ вовала у больного задолго до наступления летального исхода, почему же больной умер только сейчас? Так ли уж фатально «мочевое отрав­ ление», тем более что в настоящее время известно, что сама по себе

170

мочевина является сравнительно неядовитым продуктом? Предпо­ лагают, что вначале повышение уровня содержания мочевины до 100 мг% за счет выраженного осмодиуретического эффекта даже по­ лезно для больного. Установлено также, что не существует прямой зависимости между уровнем мочевины в крови и тяжестью состояния больного: встречаются больные, чувствующие себя удовлетворительно при содержании мочевины более 300 мг%, в то время как у других больных развивается уремия при содержании мочевины ниже 100 мг% (Маждраков Г., 1980).

В связи с этим, говоря об уремии и пользуясь этим традиционно устоявшимся термином, следует отдавать себе отчет в том, что речь идет не об отравлении «уремическим токсином», а о том, что в англо­ язычной литературе обозначается как “end stage of renal failure” — фи­ нальной стадии почечной недостаточности. Следует также уточнить, что мы говорим, главным образом, о хронической почечной недоста­ точности, поскольку картина, характерная для уремии, при острой почечной недостаточности развивается весьма редко, несмотря на то, что уровень мочевины при этом бывает достаточно высоким. Напри­ мер, R.F. Gagnon и М. Ansari (1990), которые производили у мышей одностороннюю нефрэктомию, а затем через 3 недели коагулировали контралатеральную почку, наблюдали тяжелую анемию, но не призна­ ки уремии.

Патогенез

Токсичность сыворотки. Традиционно название «уремия» исполь­ зуется для обозначения патологического состояния, развивающегося в финале ХПН или при развитии тяжелой ОПН. Предполагалось, что раз уровень мочевины многократно повышается, то она и является субстратом, ответственным за развитие всего комплекса характерных симптомов. На самом деле, хотя патогенная роль высоких концен­ траций мочевины и не исключается, параллелизм между уровнем мочевины и креатинина, с одной стороны, и интоксикацией, с другой, отсутствует. Известны данные наблюдения за больными, которым проводили диализ с раствором, содержащим мочевину в той же кон­ центрации, что и в крови, при этом не наблюдалось существенной динамики азотистых шлаков в крови, а самочувствие больных улуч­ шалось.

171

Таблица 4.2

Уремические токсины и их действие на ткани

172

Токсичность сыворотки крови определяется тремя группами ве­ ществ, удаление которых из организма страдает при уремии, а именно: 1) низкомолекулярных водорастворимых веществ с молекулярной массой <500 Да, 2) более крупных «средних молекул» (>500 Да), и 3) связанных с белками соединений1 (табл. 4.2). Эти вещества, коли­ чество которых достигает 90, считаются ответственными за развитие воспалительных изменений в организме и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (Vanholder R. et al., 2006). Показано (Boure Т., Vanholder R., 2004), что мочевина, составляющая большую часть низкомолекулярных соединений, в незначительной степени определяет токсичность сыворотки в отличие от среднемолекулярных соединений, в связи с чем признается целесообразным при диализе использовать мембраны с крупными порами. Вместе с тем при экспе­ риментальной уремии, вызываемой двусторонней нефрэктомией, инъекции мочевины и креатинина укорачивали продолжительность жизни крыс, возможно, за счет гиперосмоляльности плазмы крови, на которую влияла мочевина, но не креатинин (Levine S., Saltzraan А.,

1 Подробную химическую характеристику и концентрации токсических веществ при уремии можно найти в обзорной статье R. Vanholder с соавт. в журнале Kidney International № 5 за 2003 год (стр. 1934-1943).

173

2001). Классический эксперимент W.J. Johnson с соавт. (1972) показал, что диализ с высокой концентрацией в диализной жидкости мочевины усиливает клинические симптомы уремии. Мочевина угнетает в эрит­ роцитах транспорт через клеточную мембрану эритроцитов ионов Na+, К+, Cl- (Lim J. et al., 1995), но поскольку этот транспорт осуществля­ ется и в других клетках, то это — еще один аспект неблагоприятного влияния мочевины на ткани организма. Помимо этого мочевина, по данным J.P. Monti с соавт. (1996), снижает сродство гемоглобина к кислороду. Вопрос о влиянии связанных с белками крови соединений на токсичность сыворотки при уремии остается на сегодняшний день открытым.

В течение примерно 20 лет известно, что при уремии в крови по­ вышается содержание так называемых средних молекул (белков с молекулярной массой от 300 Да до 12 кДа) (Vanholder R., De Smet R., 1999). В число этих молекул помимо конечных продуктов гликозилирования и паратгормона попадает и относительно недавно выявлен­ ный среди уремических токсинов белок р2-микроглобулин, который участвует в развитии связанного с гемодиализом амилоидоза АН

(Hemodialysis related Amyloidosis), хотя правомочность отнесения это­ го белка к токсинам, на наш взгляд, сомнительна. С другой стороны, установлено, что основной пептид, выделенный из крови уремических больных, способен образовывать прочный комплекс с инсулином, за­ трудняя или делая невозможным связывание инсулина со специфи­ ческими клеточными рецепторами, что приводит к нарушению утили­ зации глюкозы. Этот комплекс пептид—гормон подавляет стимулиру­ ющее влияние инсулина на Mg2+-AT<t>a3y мембран жировых клеток, тормозя высвобождение липопротеидлипазы и способствуя таким образом триглицеридемии, а с другой стороны, блокируя лиионеогенез. Другой пептид с молекулярной массой около 5 кДа на 30-65% снижает биосинтез глюкозы в печени, а с молекулярной массой 1-

1,5 кДа тормозит in vitro утилизацию глюкозы другими клетками. Средние молекулы тормозят также синтез белка, активность ряда ферментов, таких как ЛДГ, транскетолазы, пируваткиназы, аденилатциклазы и т. д., а также адениловых нуклеотидов (Ермоленко В.М., 1995).

Также сомнительна и правомочность отнесения к уремическим токсинам и паратгормона, поскольку повышение его концентрации в крови связано не столько с нарушенным выведением его почками, сколько с гиперпродукцией паращитовидными железами. Высокие

174

концентрации в крови паратгормона не только влияют на состояние костной ткани, но за счет повышения содержания в клетках ионов Са2+ нарушают функционирование практически всех органов и систем, включая поджелудочную железу, костный мозг, иммунную систему, миокард, печень, периферические нервы (Rao D.S. et al., 1993; Amann К. et al., 1994; Massry S.G., Smogorzewski М., 1994, 1997; Smogorzewski М., Massry S.G., 1997).

Из токсичных продуктов, циркулирующих в крови при уремии, только незначительная часть является результатом активации ПОЛ, а основная масса представляет собой результат нарушения выведения этих веществ почками. Во-первых, это белки, как в естественном их состоянии, так и трансформированные, в том числе за счет окисления. Во-вторых, это вещества небелковой природы, которые также могут быть модифицированы, в том числе за счет их окисления. Наконец, это уже упомянутые связанные с белками соединения: структурно измененный альбумин не может удерживать их, что усиливает их токсический эффект.

Одними из связанных с белками токсичных продуктов являются динуклеозидфосфаты, в том числе уридинаденозинтетрафосфат, кото­ рый в норме содержится в эндотелии и обладает сильным вазоконстрикторным эффектом.

Другими токсинами являются гуанидиновые соединения, являю­ щиеся структурными метаболитами аргинина и обладающие нейротоксическим действием (De Deyn P.P. et al., 2001). Ряд этих соедине­ ний, как показано в исследовании in vitro G.L. Glorieux с соавт. (2004), способны активировать лейкоциты. Поскольку атеросклероз с совре­ менных позиций (Ross R., 1999) рассматривается как воспалительное заболевание, адгезия активированных лейкоцитов к эндотелию явля­ ется пусковым фактором в формировании бляшки. Вместе с тем, как будет показано далее, при уремии в крови появляется ряд олигопеп­ тидов, подавляющих функцию ПМЯЛ.

В другой современной работе A.F. Регпа с соавт. (2004) показали, что гуанидин и гуанидинпропионовая кислота обладают выраженной способностью модифицировать альбумин, в результате чего последний в значительной степени теряет свою способность связывать в крови различные вещества, и в частности, гомоцистеин, усиливая тем самым его токсический эффект.

Известную роль в токсичности крови при уремии играет метилгуанидин, метаболическим предшественником которого является креа-

175

тинин. Этим пытаются объяснить его высокий уровень у больных уремией. Повышение содержания метилгуанидина в крови в экспери­ менте у собак сопровождалось анемией с гемолитическим компонен­ том, язвами желудка и периферической нейропатией (Giovanetti S., Barsotti G., 1975). Установлено, что метилгуанидин оказывает угнета­ ющее влияние на многие ферментные процессы в клетках.

Накапливающийся при уремии в крови креатинин, как установле­ но P.P. De Deyn и R.L. MacDonald (1990), способен блокировать хло-

ридные каналы в клеточных мембранах. Однако доказательств токсич­ ности самого креатинина в литературе мало, хотя есть данные о ток­ сичности других продуктов его распада — креатина, саркозина и метиламина (Ермоленко В.М., 1995).

Гуанидиновые соединения, несмотря на то, что они, как и мочевина, являются водорастворимыми веществами с малой молекулярной мас­ сой, образуют гораздо более крупные по сравнению с мочевиной структуры, в результате чего диализ в современных его вариантах не обеспечивает должного выведения этих токсинов. Так же плохо выводимыми являются другие водорастворимые соединения, такие как фосфаты и ксантин пуриновых оснований и гипоксантин (Vanhol­ der R.C. et al., 1992).

Еще одним важным веществом, накапливающимся в крови при уремии, является щавелевая кислота, уровень которой в финале ХПН, по данным М. Marangella с соавт. (1995), превышает норму в 40 раз! Именно вторичная гипероксалурия наряду с гиперкальциемией от­ ветственна за отложения оксалата кальция в миокарде, костях, сус­ тавах, коже и кровеносных сосудах (Vanholder R., De Smet R., 1999),

в связи с чем в диете больных ХПН должны быть ограничены продук­ ты с высоким содержанием аскорбиновой кислоты — предшественни­ цы щавелевой кислоты: зеленые листовые овощи, ревень, чай, шоколад и свекла. Надо заметить, что адекватный диализ достаточно хорошо удаляет из организма щавелевую кислоту, и именно поэтому упомя­ нутая минерализация тканей наблюдается достаточно редко.

Нарастание в крови содержания органических фосфатов связано при уремии как с нарушением их выведения, так и с усиленным обра­ зованием за счет катаболизма белков. Гиперфосфатемия сопровожда­ ется появлением кожного зуда и гиперпаратиреозом (Coburn J.W., Salusky I.B., 1989).

Индолы и фенолы относятся к группе связанных с белками ве­ ществ, которые в каждом отдельном случае содержат гетерогенный

176

набор молекул, таких как р-крезол, индоксилсульфат, гиппуровая

кислота и гомоцистеин, которые тоже плохо выводятся при гемодиа­ лизе.

Р-крезол является фенольным летучим соединением с низкой мо­ лекулярной массой 106,1 Да, возникающим в результате разрушения белков бактериями кишечника и накапливающимся в крови при уре­ мии (Niwa Т., 1993). Он сильно токсичен по отношению к гепатоцитам, а также способен нарушать поглощение клетками кислорода, связы­ вание лекарственных препаратов с белками, рост клеток и проницае­ мость их мембран (Vanholder R., De Smet R., 1999).

Установлено ингибиторное влияние индоксилсульфата на функцио­ нирование эндотелия (Dou L. et al., 2004). Это же соединение, а также спермин и фенолы обладают нейротоксическим действием (D’Hooge R. et al., 2003). Фенол, кроме того, по данным A.Canalejo с соавт. (2003),

обладает способностью вызывать резистентность к кальцитриолу кле­ ток паращитовидных желез.

Одним из характерных лабораторных проявлений уремии являет­ ся появление в крови микрочастиц эндотелиального происхождения, что считается показателем эндотелиальной дисфункции. В экспери­ менте с инкубацией супернатанта человеческих эндотелиоцитов из пупочной вены с различными веществами в концентрациях, наблюда­ емых при уремии, V. Faure с соавт. (2006) установили влияние р-кре- зола и индоксилсульфата на образование эндотелием этих частиц, чем

и подтверждается альтеративное действие этих уремических токсинов на эндотелий сосудов.

Фенилуксусная кислота относится к связанным с белками соеди­ нениям и при уремии, выявляясь в крови в высоких концентрациях, угнетает Са2 -АТФазу (Jankowski J. et al., 1998). Она же подавляет пР°ДУкЦию NO-синтазы, а поскольку окись азота способна предотвра­ щать атерогенез и воспаление за счет подавления вызываемой в эндотелиоцитах цитокинами экспрессии адгезивных молекул, то действие этой кислоты рассматривается как фактор более агрессивного течения атеросклероза в условиях ХПН (Cross J., 2002).

нуждается в подтверждении.

177

К сожалению, на сегодняшний день это практически вся информа­ ция о токсических свойствах многочисленных веществ, которые на­ капливаются или появляются в крови при уремии. Новые биохи­ мические технологии, в частности, анализ белков, обеспечат в даль­ нейшем идентификацию этих веществ и определение степени их токсичности и характера воздействия на ткани.

Изменения крови. Принято считать, что анемия при ХПН связана с уменьшением объема эпителия почечных канальцев, который выра­ батывает эритропоэтин, стимулирующий эритропоэз. Однако в фина­ ле ХПН, даже если почки вообще не функционируют, существуют некие невыясненные механизмы, которые, тем не менее, обеспечивают наличие гематокрита на уровне 15-20% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Возможно, как это бывает в отношении других эндокринных функций, недостаток выработки гормона соответствующим органом в большей или меньшей мере компенсируют клетки диффузной эндо­ кринной системы. Есть данные о том, что эритропоэтин также способ­ ны вырабатывать гепатоциты. Кроме того, при уремии угнетается чувствительность костного мозга к эритропоэтину, что выявляется при лечении таких больных рекомбинантным эритропоэтином, синтезиро­ ванным из дрожжей методом генной инженерии.

Гипопластический характер анемии связан и с действием на кост­ ный мозг ФНО-а, который в небольших концентрациях стимулирует, а при длительном воздействии подавляет костномозговое кроветворе­ ние. М. Espinosa с соавт. (1999) выявили прямую корреляционную связь (г = 0,41; р < 0,05) между содержанием ФНО-а в крови уреми­ ческих больных и дозой эритропоэтина, которую они получают для медикаментозного достижения адекватного эритропоэза.

Уремическая анемия является не только гипопластической, но и в известной степени гемолитической, поскольку сокращается продол­ жительность циркуляции в крови эритроцитов. Известно, что одним из основных свойств эритроцита помимо способности переносить кислород является гибкость его мембраны. Это свойство позволяет ему в течение 120 (по некоторым данным, 150) дней жизни пробежать по кровеносному руслу 1500 км, проходя каждый раз через самое узкое место в кровеносном русле — через синусы селезенки. Мембрана со­ старившегося эритроцита теряет свою эластичность, в результате чего такой эритроцит оказывается застрявшим в синусе селезенки и разру­ шается ею. Под действием неких уремических токсинов эритроциты ранее обычного срока утрачивают свою гибкость и подвергаются гемо­

178

лизу. По данным Stewart (1967), длительность жизни эритроцитов у больных с уремией равняется 24-63 дням. Есть данные (Stoya G. et al., 2002), что мембраны эритроцитов при уремии оказываются более чувствительными к повреждающему действию Н202, что, вероятно, связано с нарушением в них антиоксидантных механизмов.

Примечательно, что классические проявления гемолиза в виде повышения содержания билирубина в крови отсутствуют, и о гемоли­ зе можно косвенно судить по наличию корреляции между степенью анемии и усилением фрагментации эритроцитов. К слову, при элект­ ронно-микроскопическом исследовании крови больных ХПН в ней выявляется много эритроцитов, имеющих неправильную, иногда при­ чудливую форму, что может быть связано как с дефектом эритропоэза, так и с их деформацией под действием уремических токсинов (Самой­ лов М.В. с соавт., 2002).

Третьим патогенетическим компонентом уремической анемии яв­ ляется хроническая потеря крови через желудочно-кишечный тракт за счет кровотечений из язв и эрозий в верхних его отделах.

В качестве других составляющих анемии при ХПН указываются функциональная неполноценность костного мозга в условиях хрони­ ческой интоксикации и белковой недостаточности, обусловленной вынужденной диетой больных, а также нарушением обмена железа, витаминов В|2 и В6, фолиевой кислоты, меди и кобальта, хотя в отно­ шении железа данные литературы противоречивы. Функциональная неполноценность костного мозга заключается в том, что нарушается процесс созревания клеток эритроидного ростка, при этом часть не­ зрелых форм лизируется в самом костном мозге еще до поступления в кровоток.

Рис. 4.1. Патогенез анемии при хронической почечной недостаточности

179