2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

Наряду с ацидозом снижение чувствительности тканей, в первую очередь, ткани скелетных мышц, к инсулину также может влиять на развитие истощения, которое, кстати, не корректируется ни адаптиро­ ванной диетой, ни парентеральным питанием. В качестве фактора резистентности клеток к инсулину рассматривается повышенный уровень соматотропного гормона.

Характерный для уремии оксидативный стресс сопровождается окислением плазменных белков, при этом основной его мишенью является альбумин (Himmelfarb J., McMonagle Е., 2001). Показана,

с одной стороны, четкая связь истощения при уремии с оксидативным стрессом, а с другой — связь маркеров оксидативного стресса, таких как содержание миелопероксидазы в сыворотке крови, с пло­ хой выживаемостью пациентов (Kalantar-Zadeh К., Balakrishnan V.S., 2006).

Следует также иметь в виду, что у больных, находящихся на гемо­ диализе, помимо прочего, происходит потеря в диализат белков и аминокислот (Lim V.S., Kopple J.D., 2000).

При уремии не только активизируется катаболизм белков, но и нарушается углеводный обмен, в том числе и у больных, у которых ХПН не вызвана диабетической нефропатией. Снижение клубочковой фильтрации сопровождается резистентностью к инсулину с ее нарас­ танием по мере повышения концентрации в крови азотистых веществ, снижением интенсивности анаэробного гликолиза, усилением эндо­ генной продукции глюкозы и инсулина (Rigalleau V., Gin Н., 2005). При уремии отмечается повышенное содержание в крови как инсули­ на, так и глюкагона (Hoffsten P., Klahr S., 1984), которые, как уже упоминалось, подавляют аппетит.

Перекисное окисление липидов. Оксидативный стресс является характерным для уремии биохимическим феноменом, связанным, по крайней мере отчасти, с активацией супероксид-продуцирующего фермента НАДФ-Н-оксидазы и снижением активности супероксиддисмутазы. Оксидативный стресс при уремии играет роль в патогене­ зе артериальной гипертензии (окисление NO и арахидоновой кислоты и перестройка сосудов), поражения сердца и сосудов (окисление липопротеидов, атерогенез), неврологических нарушений (нитрирование белков головного мозга, окисление миелина), анемии (укорочение срока жизни эритроцитов), воспаления (активация ядерного фактора каппа В), фиброза, апоптоза и ускоренного старения организма

(Tepel М., 2003; Vaziri N.D., 2004).

190

При спектрофотометрическом и иммунологическом исследовании крови 117 больных ХПН было выявлено, что по сравнению с конт­ рольной группой у них было снижено содержание антиоксидантов (супероксиддисмутазы, витаминов Е и С), но повышена концентрация продуктов ПОЛ (малонового диальдегида и общих карбонильных соединений), а также С-реактивного белка (Li Z. et al., 2006). На се­ годняшний день установлена связь активации ПОЛ с нефрогенной анемией, и показано, что коррекция анемии с помощью рекомбинант­ ного эритропоэтина ведет к снижению содержания в крови продуктов ПОЛ и, следовательно, уменьшению вероятности сердечно-сосудис­ тых осложнений (Lahera V. et al., 2006), поскольку выраженность липидоза артерий, как продемонстрировано в эксперименте на кроликах с введением им продуктов интенсивного окисления белков, четко коррелирует с ПОЛ (Liu S.X. et al„ 2006).

Существенным моментом в развитии оксидативного стресса при уремии является повышение миелопероксидазной активности нейтрофильных лейкоцитов, связанное с самой уремией, но не с применени­ ем диализа (Capeillere-Blandin С. et al., 2006).

Уремическая кардиомиопатия. В опыте с парциальной нефрэктомией у крыс с последующим исследованием кардиомиоцитов in vitro показано, что для ранней уремии характерно нарушение их релакса­ ции, связанное, в свою очередь, с нарушением обмена кальция (McMahon А.С. et al., 2006). Повышенное содержание фосфора в кро­ ви через 2 месяца от начала эксперимента приводило у крыс к разви­ тию гипертрофии левого желудочка сердца, хотя и не сопровождалось кальцинозом сосудов (Neves K.R. et al„ 2004).

В другом эксперименте показано, что сыворотка уремических боль­ ных вызывает угнетение фермента К+/№+-АТФазы и времени вос­ становления длины кардиомиоцитов in vitro после их сокращения (Periyasamy S.M. et al., 2001).

Имеются данные о развитии при уремии резистентности кардиомио­ цитов к гормону роста, сопровождающейся снижением окислительно­ го фосфорилирования в миокарде (Zheng Z. et al., 2005). Показано в эксперименте (Harwood S.M. et al., 2003), что повреждение кардио­ миоцитов связано с активностью цистеиновых протеаз — калпаина и каспазы-3, активность которых повышается при уремии.

Поражение сердечной мышцы сопровождается нарастанием содер­ жания в крови белка кардиомиоцитов тропонина, в том числе у боль­ ных, не находящихся на гемодиализе. Установлено, что чем ниже

191

клубочковая фильтрация, тем выше уровень тропонина Т (р<0,001), но не тропонина I, и что высокий уровень тропонина Т у больных

суремией ассоциируется с плохим прогнозом в отношении выживае­ мости (Abbas N.A. et al., 2005).

Среди факторов, влияющих на развитие уремической кардиомиопатии, помимо оказывающих непосредственное токсическое воздейст­ вие на клетки, выделяют также артериальную гипертензию и наруше­ ния липидного обмена. Уремическая кардиомиопатия зависит не толь­ ко от выраженности ХПН, но и от ее длительности. Одной из причин развития гипертрофии кардиомиоцитов считают определенную сте­ пень энергетического дефицита, возникающую в клетках миокарда уже на начальной стадии ХПН. Энергетический метаболизм кардиомио­ цитов в большей мере, чем в норме, смещен в сторону преимуществен­ ного использования жирных кислот в ущерб углеводам. Показано (Орлов А.В., 1986), что в основе изменений электрических и сократи­ тельных свойств миокарда лежит нарушение внутриклеточного обме­ на Са2+ — повышение содержания внутриклеточного ионизированно­ го Са2+ и уменьшение его связывания во внутриклеточных хранили­ щах. Вместе с тем влияние анемии, характерной для больных ХПН, не нашло статистического подтверждения (Shik J., Parfrey P. S., 2005). Другие авторы (Rasic S. et al., 2004) установили, однако, статистиче­ скую связь выраженности патоморфологических проявлений уреми­ ческой кардиомиопатии как с анемией (р < 0,001), так и с другими клиническими проявлениями, такими как повышенное систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление (р< 0,001), а также

ссодержанием в крови паратгормона.

Характерное для анемии повреждение эндотелия с нарушением продукции им сосудорасширяющих веществ, в частности NO, влияет на развитие артериальной гипертензии, а это в свою очередь — на состояние сосудов и миокарда (Eckardt K.U., 2001).

Как и в ряде других органов, в сердце при ХПН развивается мел­ коочаговый фиброз, на развитие которого влияет повышенное со­ держание в крови TGF-J31 (Федулов А.В., 2003). Этому фактору при­ надлежит ключевая роль в стимуляции продукции коллагена фибробластами (Weber К.Т., 2000), и существует прямая связь между содержанием этого вещества в крови и выраженностью фиброза в миокарде при различных патологических состояниях (Petrov V.V. et al., 2002).

192

В развитии изменений в сердечной мышце играет роль и усиленная постнагрузка левого желудочка, обусловленная уплотнением аорты за счет кальцификации и утолщения интимы. За счет нарушения растя­ жимости крупных артерий возникает гипертрофия левого желудочка

и снижается кровоток по венечным артериям (Hausberg М et al 2000).

Недавними исследованиями установлена более высокая, чем в норме, концентрация в крови пациентов с уремией стероидного гор­ мона маринобуфагенина. Показано (Kennedy D.J. et al., 2006), что введение крысам этого гормона в дозе 10 мкг/кг в день в течение 4 недель сопровождается повышением у них артериального давления, увеличением массы сердца и времени релаксации левого желудоч­ ка таким же, какое может быть получено путем парциальной нефрэктомии. Также это сопровождается снижением экспрессии АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме, сердечным фиброзом и лабора­ торными признаками системного оксидативного стресса. Проведение после этого животным иммунизации против маринобуфагенина при­ водило к частичному обратному развитию данных изменений.

Помимо прочего обнаружена (Espinosa М. et al., 1999) связь между гипертрофией левого желудочка у уремических больных и уровнем в крови ФНО-а, который у больных ХПН составляет 70,4 ±32 пг/мл по сравнению с 38,5 ±20,8 пг/мл в контроле (р < 0,05), однако вопрос о том, какие механизмы лежат в основе этой статистической связи, нуждается в изучении. По данным М. АН и A.D. Fayemi (1982), выра­ женность поражения сердечной мышцы коррелирует с прижизненным нарушением ее функции, оцененной по фракции выброса.

Одним из характерных изменений при уремии является перикар­ дит, который встречается примерно у 20% умерших от ХПН, которым применялся гемодиализ, и у 30% - которым не применялся (Мин­ кин Р.Б. с соавт., 1976). В.М. Ермоленко (1974) приводит несколько иные цифры в отношении встречаемости перикардита: у 46% больных с терминальной почечной недостаточностью, лечившихся консерва­ тивно, и у 24% —получавших гемодиализ. Этот перикардит может быть серозно-фибринозным или чаще фибринозным. Повышение прони­ цаемости микрососудов характерно для уремии, при этом она оказы­ вается настолько выраженной, что за пределы сосудов выходят не только молекулы альбумина, но и молекулы фибриногена, которые, как известно, в 10 раз крупнее молекул альбумина. Шум трения пери­ карда при уремии, обусловленный отложением фибрина в полости

193

Рис. 4.4. Патогенез и морфогенез уремической кардиомиопатии

сердечной сорочки, традиционно обозначают как «похоронный звон» ввиду близкого летального исхода пациента. По данным В.М. Ермо­ ленко (1974), если у больных, не получающих гемодиализа, появляет­ ся шум трения перикарда, то продолжительность их жизни после этого не превышает 22 дней. Применение гемодиализа в большинстве случаев приводит к исчезновению признаков перикардита.

По наблюдениям Р.Б. Минкина с соавт. (1976), если врач не слы­ шал шум трения перикарда, то и на вскрытии перикардит не выявля­ ется. Вместе с тем A. Bannerjee и A. Davenport (2006), наблюдавшие

7 случаев острого перикардита, развившегося в финале ХПН у боль­ ных, не находившихся на хроническом гемодиализе, показали, что только у 3 из них имели место боли в груди и лишь у 2 — шум трения перикарда. Они же отмечают, что подключение больных с развившим­ ся уремическим перикардитом к гемодиализу не ведет к обратному развитию симптоматики и улучшению их состояния. Есть данные

194

(Clarkson В., 1966) о наличии параллелизма между содержанием в кро­ ви уратов и частотой развития перикардитов.

Выпотной перикардит представляет существенную проблему для больных ХПН, поскольку вызывает тампонаду сердечной сорочки, что затрудняет работу сердца и требует хирургического дренирования.

Артериальная гипертензия. Стойкое повышение артериального давления при уремии объясняют рядом факторов. Это, в первую оче­ редь, задержка в организме Na+ и воды, во-вторых, — усиление актив­ ности симпатической нервной системы, повышение содержания в кро­ ви эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторным эффектом, накоп­ ление эндогенных ингибиторов синтеза NO и снижение выработки вазодепрессорных факторов. На развитие вторичной гипертензии могут влиять повышение внутриклеточного содержания Са2+ и гиперпаратиреоз, утрата эластичности обызвествленными стенками артерий и лечение эритропоэтином. О гиперкатехоламинемии у уремических больных и ее роли в развитии артериальной гипертензии упоминалось выше.

Уремическая пневмопатия. Понятие «уремическое легкое» было введено в 1934 году С. Roubier и М. Plauchu для обозначения рент­ генологической картины с уплотнением прикорневых зон легких. В дальнейшем, однако, было показано, что эти изменения могут на­ блюдаться и при перегрузке жидкостью и/или левожелудочковой сердечной недостаточности.

Патогенез поражения легких при уремии остается в значительной степени невыясненным. Обнаруживаемые изменения заключаются

вфиброзе и происходящем в финале заболевания выходе фибриногена

впросвет альвеол, бронхов и развитии «уремического отека легких».

Ссовременных позиций отек и фибриновые отложения можно рас­ сматривать как проявление острого респираторного дистресс-синдро­ ма (ARDS) с дальнейшим развитием фибринозной пневмонии. Учи­ тывая общую тенденцию в отношении фиброза и усиленного коллагенообразования в межальвеолярных перегородках, эти явления можно объяснить метаболическим ацидозом и влиянием на фибробласты TGF-pi, как это продемонстрировано в сердечной мышце (Федулов А.В., 2003), хотя работ, касающихся влияния этих факторов непосредственно в легких, нам не встретилось.

Более неопределенные представления имеются в отношении меха­ низма повышения проницаемости аэро-гематического барьера, делаю­ щего возможным выход фибриногена в просвет альвеол. Проще всего

195

было бы объяснить это действием высоких концентраций мочевины на капиллярную стенку, однако этому противоречат данные экспери­ мента, при котором при внутривенном введении здоровым собакам больших доз мочевины значительное ее количество накапливалось наряду с другими органами и в легких, не вызывая в последних ника­ ких морфологических изменений (Ставская В.В., 1976).

Для обозначения изменений в легких в современной литературе используется термин «асептическое острое повреждение легких». В эксперименте с моделированием острой почечной недостаточности путем ишемии и последующей реперфузии почек у мышей или путем двусторонней нефрэктомии продемонстрировано, что пусковым мо­ ментом поражения легких является накопление в их капиллярах нейтрофильных лейкоцитов, не зависящее от механизма развития почечной недостаточности. Интенсивность апоптоза и продукции супероксид-аниона в нейтрофильных лейкоцитах при уремии не от­ личается от таковой в нормальных лейкоцитах. Вместе с тем установ­ лено, что за счет снижения экспрессии L-селектина на поверхности лейкоцитов при уремии они в меньших количествах накапливаются в легочных микрососудах (Zarbock А., 2006).

Уремическая гастроэнтеропатия. Изменения со стороны желу-

дочно-кишечного тракта начинают проявляться при снижении скоро­ сти клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Они проявляются анорексией, тошнотой и рвотой, наиболее выраженными обычно ранним утром. Давно известно, что язвенные поражения являются характерными для уремии. Различными иссле­ дованиями показано, что секреция соляной кислоты в желудке сни­ жена у 40-67% больных. Концентрация мочевины в желудочном соке может быть выше, чем в плазме крови. Также повышено в нем содер­ жание Na+, Mg2+ Cl', а К+ — понижено (Гречинская Д.А., 1970).

Высокая инфицированность населения Helicobacter pylori на сего­ дняшний день является установленным фактом, в связи с чем ряд авторов высказывает сомнение, а так ли уж патогенен этот микроор­ ганизм, если во многих случаях его наличие расценивается не более как носительство. Пожалуй, не нуждается в специальных доказатель­ ствах то положение, что на исход взаимодействия микро- и макроор­ ганизмов гораздо большее влияние оказывает устойчивость макроор­ ганизма, нежели патогенность микроорганизма. В силу первой ряд людей оказываются устойчивыми даже к действию таких крайне па­ тогенных возбудителей, как, скажем, чумная палочка. В условиях ха­

196

рактерного для уремии снижения иммунитета возникают предпосыл­ ки для массивного размножения Н. pylori, действие которого на сли­ зистую оболочку заключается в том, что продуктом взаимодействия выделяемой микробом уреазы и мочевины является аммиак, разруша­ ющий защитный слой слизи на поверхности слизистой оболочки же­ лудка, в результате чего она начинает повреждаться желудочным со­ ком. Неудивительно, что при избытке субстрата и метаболизирующего его фермента в условиях уремии возникают частые и множественные эрозивно-язвенные поражения. Нельзя также игнорировать и роль кровоизлияний в слизистой оболочке в связи с геморрагическим синд­ ромом, что способно создавать условия для локального нарушения целостности эпителия за счет тканевой гипоксии.

Вместе с тем характерные для больных с уремией жалобы диспептического характера и задержка пищевых масс в желудке, как показано R. Schoonjans с соавт. (2002), не связаны с инфицированностью Н. py­ lori, определявшейся по наличию у больных в крови антител к этим микробам.

По мере нарастания ХПН уровень гастрина в плазме крови растет. Также оказывается повышенным в крови содержание других относя­ щихся к желудочно-кишечному тракту гормонов, таких как холецистокинин, желудочный ингибиторный полипептид и глюкагон, однако, возможно, что при радиоиммуноанализе в качестве таковых обнару­ живаются биологически неактивные гормоны или их фрагменты

(Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Желудочно-кишечные кровотечения часты при ХПН, при этом местом возникновения их может быть практически весь желудочнокишечный тракт — от желудка до прямой кишки.

Хотя фибринозные и язвенные изменения нередко встречаются в кишечнике, вопрос об их связи с уремией не вполне ясен. Так в экс­ перименте с ХПН продолжительностью 3 месяца у крыс, несмотря на развившуюся уремию, Н. Gabbert с соавт. (1981) никаких воспали­ тельных или язвенных изменений в кишечнике животных не наблю­ дали. Вероятно, изменения в кишечнике следует рассматривать как результат иммуносупрессии и активизации аутомикрофлоры, посколь­ ку в опыте у животных ни гистологическое строение, ни ферментная активность, ни скорость физиологической репарации кишечного эпи­ телия не меняются.

Нарушается также и гемато-интестинальный барьер. В эксперимен­ те установлено, что уремия способствует не только воспалению сли­

197

зистой оболочки тонкой кишки, но и транслокации бактерий с боль­ шей частотой (40 против 5% в контроле; р = 0,02) в брыжеечные лимфатические узлы (de Almeida Duarte J.В. et al., 2004).

У больных с ХПН достоверно чаще, чем в популяции, наблюдается синдром раздраженной кишки (Kahvecioglu S. et al, 2005).

Кожный зуд. Кожный зуд с нарушениями сна наблюдается при­ мерно у каждого четвертого больного с уремией, находящегося на хроническом гемодиализе, при этом показано, что факторами риска развития этого тягостного симптома являются мужской пол пациента, высокие показатели содержания в крови азота мочевины, (32-мик- роглобулинов, гиперкальциемия и гиперфосфатемия, то есть в основ­ ном факторы, связанные с самой уремией. Также продемонстрировано, что прогноз для жизни у таких больных достоверно хуже, чем у не испытывающих кожного зуда (Narita I. et al., 2006).

Появление зуда при уремии связывают в настоящее время с взаимо­ действием между тучными клетками кожи и дистальными окончани­ ями немиелинизированных нервных С-волокон. Статистически пока­ зано, что у пациентов с зудом ниже уровень альбумина и выше уровень ферритина в крови по сравнению с больными, у которых этот симптом отсутствует (Lugon J.R., 2005). При гистологическом исследовании кожи у пациентов с наличием при жизни симптомов кожного зуда выявляется увеличение, диффузное распределение и дегрануляция тучных клеток (Dimkovic N. et al., 1992). Имеются данные (Akhyani М. et al., 2005) о том, что у больных с зудом чаще обнаруживается нейро­ патия, чем при отсутствии зуда (63,8 против 42,1%; р < 0,01), однако неясно, является ли один феномен следствием другого или они оба — результат воздействия некоего третьего фактора.

В ряде случаев устанавливается связь кожного зуда с реакцией на введение гепарина, при этом переход на регионарную гепаринизацию приводит к почти полному исчезновению зуда (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978).

Иммунодефицит. Одним из характерных осложнений ХПН явля­ ются различные инфекции, устойчивость к которым значительно сни­ жается из-за снижения фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов (Chonchol М., 2006), хотя количество их в крови даже при выраженной уремии остается в пределах нормы. В качестве факторов, обусловливающих такое снижение, рассматривают как действие на клетки многочисленных токсических веществ и нефрогенной анемии, так и перегрузку организма железом и бионесовместимость с диали­

198

затором. Другим фактором, нарушающим функцию этих клеток, яв­ ляется перегрузка их ионами Са2+ на фоне гиперпаратиреоза и вымы­ вания Са2+ из костей. Это снижает кальциевый сигнал с Fc-y-RIII рецепторов при контакте с Fc-фрагментами антител, фиксированных на антигенах, и ухудшает фагоцитоз последних (Massry S., Smogo­ rzewski М., 2001).

Установлено (Sardenberg С. et al., 2006), что при уремии для ПМЯЛ характерны ускоренный апоптоз, снижение фагоцитарной активности и способности к хемотаксису, что подтверждено в эксперименте с ин­ кубацией ПМЯЛ здоровых людей с плазмой, полученной от больных с ХПН. Другие данные (Anding К. et al., 2003) свидетельствуют о сни­ жении у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, способности ПМЯЛ разрушать фагоцитированные микроорганизмы, притом что количество самих ПМЯЛ и их способность продуцировать активные соединения кислорода остаются в пределах нормы.

Среди токсических факторов сыворотки уремических больных есть ряд олигопептидов, угнетающих функцию ПМЯЛ. Это грануло- цит-ингибирующий протеин I (GIP I), аналогичный по структуре вариабельной части каппа легких цепей и подавляющий различные функции ПМЯЛ, в том числе их бактерицидные свойства (Horl W.H. et al., 1990), гранулоцит-ингибирующий протеин II (GIP II), угнетаю­ щий поглощение глюкозы и наработку кислородных соединений внутри ПМЯЛ (Haag-Weber М. et al., 1994); протеин, ингибирующий дегрануляцию [лейкоцитов] (DIP) (Haag-Weber М., Horl W.H., 1993; Tschesche Н. et al., 1994); и модифицированный вариант убиквитина, подавляющий хемотаксис ПМЯЛ (Cohen G. et al., 1998). Угнетают про­ дукцию перекиси водорода в ПМЯЛ и гуанидиновые соединения —

гуанидинянтарная и гуанидинпропионовая кислоты (Hiravama А. et al., 1997).

Также выяснено, что диализ замедляет апоптоз этих клеток. Сни­ жение фагоцитарной активности ПМЯЛ происходит пропорциональ­ но нарастанию тяжести уремии (Mahajan S. et al., 2005). Установлено также, что при уремии в крови больных с ХПН, даже не подвергав­ шихся диализу, повышено содержание иммуноглобулинов легких це­ пей, которые вырабатываются в обычных количествах В-лимфоцитами и плазматическими клетками и в норме метаболизируются почками, обнаруживаясь в моче лишь в незначительных количествах. Повышен­ ные их концентрации влияют на хемотаксис, поглощение глюкозы и апоптоз ПМЯЛ, являются факторами, наряду с другими определяю­

199