2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

щими неполноценность противомикробной защиты при уремии

(Cohen G., 2003).

Другим фактором снижения иммунитета является изменение ба­ ланса Тh 1 /Th2-хел перных лимфоцитов за счет уменьшения количе­ ства фракции Thl из-за ускорения апоптоза этих клеток (Alvarez-La- ra М. A. et al., 2004). Ускоренный апоптоз лимфоцитов обусловлен как самой уремией, так и мембранами, применяемыми для гемодиализа, и

их проницаемостью (Soriano S. et al., 2005).

При уремии ускоряется апоптоз и моноцитов крови, что не коррек­ тируется методами гемодиализа. Установлена (Martin-Malo A. et al., 2000) достоверная обратная связь (г = -0,62; р< 0,005) между интен­ сивностью апоптоза моноцитов и клиренсом креатинина, а также от­ рицательное влияние на апоптоз этих клеток различных типов гемодиализных мембран. Феномен ускоренного апоптоза моноцитов рас­ сматривают как один из факторов более высокой подверженности больных с ХПН инфекциям и злокачественным новообразованиям (Andrikos Е. et al., 2005). С моноцитами происходят не только коли­ чественные, но и качественные изменения, проявляющиеся снижени­ ем содержания в крови у-интерферона: в эксперименте in vitro пока­ зана существенно более низкая выработка этого вещества моноцитами

вответ на стимуляцию их эпидермальными стафилококками (Lonnemann G. et al., 2003).

Частота клинически значимых инфекций у больных ХПН начина­ ет превышать таковую в популяции при снижении скорости клубоч­ ковой фильтрации до 5-10 мл/мин (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Те или иные инфекции наблюдаются у 20-30% больных, находящихся на диа­ лизе, при этом у 20-30% из них они становятся непосредственной причиной смерти. Из бактериальных возбудителей наиболее частыми оказываются грам-положительные бактерии, в особенности стафи­ лококки. Сепсис у таких больных наблюдается в 50 раз чаще, чем

впопуляции, туберкулез — в 15 раз, причем последний встречается преимущественно у лиц, прибывших из эндемичных по туберкулезу регионов (Vanholder R., Van Biesen W., 2002), что косвенно свидетель­ ствует о том, что заболевание у такого пациента связано с реактива­ цией старых очагов на фоне снижения иммунитета, а не о первичном заражении.

Содержание в крови у-глобулинов и комплемента обычно остается нормальным, если только ХПН у пациента не связана с гломерулонефритом и не сопровождается нефротическим синдромом. Есть дан-

200

Рис. 4.5. Патогенез иммунного дефицита при хронической почечной недостаточности

ные об угнетении функции клеток макрофагальной системы, прояв­ ляющемся в замедленном выведении из крови различных частиц.

В отношении большей подверженности вирусным или грибковым инфекциям литературные данные неоднозначны. Вместе с тем есть основания говорить о большей частоте у уремических больных вирус­

ных гепатитов В и С и более частых грибковых инфекциях при пери­ тонеальном диализе.

Стоит также напомнить и о том, что иммунный дефицит у уреми­ ческих больных может быть связан также как с самим заболеванием, послужившим причиной ХПН, например, с сахарным диабетом, так и с иммуносупрессивной терапией, применяемой, скажем, для лечения гломерулонефритов.

Патологическая анатомия

Отеки. Внеклеточная гипергидратация приводит к увеличению количества воды в крови и внеклеточных пространствах, что стано­

201

вится заметным при скоплении в организме лишних 4-5 л жидкости. Клинически это проявляется отеком кожи, подкожной жировой ос­ новы, мышц, а также скоплением транссудата в серозных полостях. Основной причиной таких отеков считают снижение выделения Na+ и нарастание его концентрации в крови.

Изменения в костях. У больных с ХПН в финальной стадии раз­ виваются изменения костной ткани, обозначаемые как ренальная ос­ теодистрофия. Перестройка прежде всего начинается с костной ткани стволового скелета, а кости черепа и диафиза бедер вовлекаются в зна­ чительную перестройку позже всего. Хотя механизм развития ХПН у разных больных может быть сходным, характер изменений в костной ткани отличается существенно, варьируя от снижения интенсивности обмена веществ в ней до его усиления.

Ренальная остеодистрофия включает в себя фиброзный остеит, остеомаляцию, остеосклероз и остеопороз. Вторичный гиперпаратиреоз приводит к развитию кистозного фиброзного остеита, который при рентгенографическом исследовании определяется как поднадкостичная резорбция кости. Такие изменения чаще всего обнаруживают­ ся в средних фалангах пальцев рук, латеральных полюсах ключиц, проксимальных эпифизах большеберцовых костей. Гистологически выявляется усиленная резорбция костных балок остеокластами и разрастания соединительной ткани, что всегда сопровождается повы­ шением в крови активности щелочной фосфатазы. Именно фиброзный остеит в первую очередь сопровождается метастатическим обызвест­ влением стенок сосудов, мягких тканей, в том числе околосуставных, конъюнктивы глаз, кожи.

При резистентности к витамину D и резком нарушении всасывания Са2+ в кишечнике развивается остеомаляция. При ней нарушается обызвествление органического матрикса костных балок. Главным симптомом остеомаляции являются боли в различных костях и мыш­ цах, настолько выраженные, что требуется прием анальгетиков. Остео­ маляция может возникать в результате низкого уровня кальция и фосфора в сыворотке крови или в результате развития неких аномалий в органическом матриксе (Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Остеосклероз — увеличение плотности костной ткани — представ­ ляет собой нечастую форму ренальной остеодистрофии. Патогенез этого состояния, так же как и остеопороза, остается неясным.

На основании гистоморфометрического изучения костной ткани выделяют несколько типов ренальной остеодистрофии в зависимости

202

от характера изменения обмена веществ (Ferreira А., 2006; Iwasaki Y. et al., 2006). При умеренном типе метаболизм костной ткани макси­ мально приближен к таковому у людей с сохраненной функцией почек. При фиброзном остеите обмен веществ в костной ткани патологически ускорен. Это состояние характеризуется высоким темпом обновления костной ткани. Часть обызвествленной кости теряет свою ламелляр­ ную структуру и имеет вид соединительнотканной кости. В этой со­ единительной ткани при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптатов отмечается выраженная экспрессия ИЛ-1а, ИЛ-6, ФНО-а и TGF-J3, что указывает на роль этих цитокинов в развитии фиброзного остеита (Duarte М.Е. et al., 2002), реализующуюся под контролем паратгормона, поскольку паратиреоидэктомия ведет не только к замедлению перестройки кости, но и к снижению экспрессии этих цитокинов и ростовых факторов в остеобиоптатах (Santos F.R. et al., 2003). В кортикальной пластинке также активизируется резорб­ ция кости за счет активации остеокластов, здесь формируется костный мозг, и ткань приобретает вид губчатой кости.

При остеомаляции поверхность кости покрыта лишенным извести остеоидом. Это состояние связывают с накоплением в организме алю­ миния или дефицитом витамина D.

При смешанном типе ренальной остеодистрофии отмечаются из­ менения, характерные как для фиброзного остеита, так и для остеома­ ляции. Обновление костной ткани настолько ускорено, что кость не успевает кальцифицироваться.

При замедлении обмена веществ в кости замедляются как резорб­ ция, так и неоостеогенез. В то время как масса костной ткани снижа­ ется, количество остеоида в ткани оказывается небольшим.

Существование этих различных типов изменений в костях, вероят­ но, связано с различной степенью нарушения функции почек, разным уровнем паратгормона и витамина D в сыворотке крови. Эти состоя­ ния осложняются патологическими компрессионными переломами позвонков, некрозом головки бедренной кости, деформацией костей скелета, а у детей, помимо прочего, — задержкой роста.

В связи с применением хронического гемодиализа в костях боль­ ных с ХПН накапливается алюминий, который, как считается, вносит свой отрицательный вклад в уремическую остеопатию. Как показано на основании г истоморфометр и чес ко го изучения 73 костных биоптатов с окрашиванием их алюминоном (Jarava С. et al, 2001), у 22 боль­

203

ных была выявлена перегрузка ткани алюминием. Она наблюдалась при всех формах ренальной остеодистрофии, хотя оказалась более характерной для смешанной ее формы или остеомаляции. У большин­ ства пациентов с адинамической формой поражения алюминия в биоптатах не выявлялось. Для перегрузки алюминием характерным был замедленный темп образования кости и ее минерализации.

Уремическая кардиомиопатия. Характерным изменением в серд­ це у больных с уремией являются гипертрофия левого желудочка, гипертрофия стенок мелких артерий и артериол и мелкоочаговый кардиосклероз. Эти изменения нельзя напрямую объяснить проявле­ ниями вторичной артериальной гипертензии, наблюдающейся у этих больных. Помимо гипертрофии кардиомиоцитов на микроскопиче­ ском уровне выявляется интерстициальный фиброз, то есть разраста­ ние соединительной ткани не только вокруг относительно крупных артерий (рис. 4.6). В ряде случаев при посмертном исследовании па­ томорфологами такая картина трактуется как миокардитический кардиосклероз в результате ранее перенесенного миокардита, однако такому заключению обычно противоречат данные постоянного меди­ цинского контроля за этими больными, не подтверждающие факта перенесения миокардита.

Рис. 4.6. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз и гипертрофия кардиомиоцитов при уремии

204

В эксперименте с удалением крысам 5/6 объема почечной парен­ химы уже через месяц наблюдали гипертрофию кардиомиоцитов с увеличением их диаметра на 14% (р<0,02) и поперечной их площа­ ди на 13% (р<0,03) (McMahon А.С. et al., 2006). Это свидетельствует о первичном характере поражения кардиомиоцитов, не связанном с гипертензией или с кардиосклерозом.

Описанный мелкоочаговый кардиосклероз сопровождается раз­ режением капиллярной сети. Это обстоятельство, а также связанное с фиброзом увеличение расстояния между кардиомиоцитами и достав­ ляющими к ним кислород капиллярами должно проявляться тканевой гипоксией кардиомиоцитов.

Изменению при уремии подвергаются и правые отделы сердца, что проявляется расширением полости правых предсердия и желудочка, как, впрочем, и левого предсердия, по мере увеличения массы миокар­ да левого желудочка, то есть в процессе ремоделирования сердца при ХПН участвуют все его отделы (Кускова Ю.В., 2003).

В кардиомиоцитах помимо снижения содержания гликогена в тя­ желых случаях уремии обнаруживаются явления «базофильной деге­ нерации», мелкие и более крупные очаги некробиотических изменений и некроза — миолиза, в том числе с их дистрофическим обызвествле­ нием (Terman D.S. et al., 1971). Характерной особенностью этих изме­ нений является отсутствие вокруг них воспалительных явлений, что характерно для апоптоза, а не некроза.

Тщательное исследование позволяет в ряде случаев выявить и другие важные изменения. Так R.R. Henderson с соавт. (1971) наблю­ дали очаги обызвествления в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах и пучке Гиса. Эти изменения при жизни больных проявлялись прогрессирующими нарушениями ритма, нарастающей сердечной недостаточностью и иногда внезапной смертью.

Ведущей непосредственной причиной смерти при ХПН являются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, и значительный процент таких случаев связан с ишемическим поражением миокарда, в том числе с инфарктами, однако сравнительное исследование ауто-

псийных данных, проведенное немецкими исследователями (Schwarz U. et al., 2000) с гистоморфометрией венечных артерий, показало, что вопреки распространенному мнению о более выраженном их атеро­ склеротическом поражении при ХПН размер бляшек не отличался от такового у умерших от ишемии миокарда и не страдавших ХПН, од­ нако степень обызвествления бляшек была более значительной.

205

Следует отметить, что тяжесть поражения миокарда при ХПН за­ частую недооценивается патоморфологами, в том числе судебно-ме­ дицинскими гистологами, основывающими свои заключения иногда только на исследовании микропрепаратов, окрашенных гематоксили­ ном и эозином. Дополнительная окраска срезов гематоксилином—ос­ новным фуксином—пикриновой кислотой (Серов В.А. с соавт., 1977)

свыявлением участков фуксиноррагии в цитоплазме кардиомиоцитов

иисследование в поляризованном свете с обнаружением анизотропии в цитоплазме поврежденных кардиомиоцитов позволяют точнее оце­ нить объем повреждения миокарда и его танатологическое значение. Следует также учитывать, что указанные изменения всегда развива­ ются на фоне гипертрофии кардиомиоцитов, что отрицательно отра­ жается на компенсаторно-приспособительных возможностях сердеч­

ной мышцы.

Как уже упоминалось, характерным, но не обязательным проявле­ нием ХПН в финальной стадии является уремический перикардит. Клинико-морфологически следует различать острый перикардит, хронический констриктивный и подострый перикардит, являющийся как бы переходным вариантом между двумя упомянутыми. М. АН и A.D. Fayemi (1982) из 56 умерших от уремии, находившихся на хро­ ническом гемодиализе, отмечали перикардит у 41 человека: у 3 — гной­ ный, у 3 — фибринозно-гнойный, у 27 — фиброзный неконстриктивный, у 8 — фиброзно-констриктивный. У остальных 15 умерших в полости перикарда был серозный или серозно-геморрагический выпот, при этом неясно, носил ли он воспалительный характер.

Наиболее часто приходится сталкиваться с подострым перикарди­ том, при котором отмечается фибринозный выпот и прорастание фибрина грануляционной тканью с формированием немногочислен­ ных сращений между листками сердечной сорочки (рис. 4.7). Воспа­ ление, как правило, носит асептический характер. Инфекционный перикардит при уремии — редкость, и возможно связан с пункциями перикарда.

Надо заметить, что в асептической стадии перикардит весьма ус­ ловно можно считать таковым, поскольку в случае смерти больного при микроскопическом исследовании лишь единичные нейтрофильные лейкоциты обнаруживаются среди масс фибрина. То есть в отли­ чие от классического экссудативного воспаления повышенная прони­ цаемость микрососудов является не результатом воздействия на их

206

Рис. 4.7. Фибринозный перикардит при уремии. Воспалительная инфильтрация выражена минимально

стенки биологически активных веществ с целью обеспечения доставки к месту повреждения фагоцитов, а следствием химического поражения сосудистой стенки мочевиной в высоких концентрациях и, возможно, другими уротоксинами. В начальных стадиях ХПН проницаемость сосудов для жидкости и белка повышается, а в поздних стадиях носит парадоксальный характер: либо повышается, либо понижается (Гами­ дов И.М., 1984). Вероятно, с этим связано то обстоятельство, что не у всех умерших с явлениями уремии обнаруживаются фибринозные отложения на серозных и слизистых оболочках. Следует иметь в виду, что в ряде случаев перикардит в начальных его проявлениях может остаться нераспознанным на вскрытии и устанавливается лишь при последующем гистологическом исследовании материала.

Изменения кровеносных сосудов. Эти изменения заключаются в утолщении и уплотнении стенки аорты, периферических артерий и вен со снижением содержания в стенках этих сосудов эластических волокон, в расширении внеклеточного матрикса и диффузном каль­ цинозе средней оболочки (Amman К., Tyralla К., 2002), что увеличи­ вает ригидность сосудистой стенки и ухудшает растяжимость аорты во время прохождения пульсовой волны и перистальтику артерий (рис. 4.8). В средней оболочке аорты наблюдается не только кальциноз, но и фиброз, одной из причин которого является изменение фенотипа

207

Рис. 4.8. Обызвествление артерий при уремии:

а — пылевидные отложения извести в аорте по типу мёнкенберговского медиокальциноза,

б— очаговые отложения извести в венечной артерии

умужчины 23 лет, умершего от уремии

гладкомышечных клеток на фибробластический фенотип и синтез ими коллагена под влиянием повышенных доз паратгормона, что проде­ монстрировано V. Percovic с соавт. (2003) в эксперименте in vitro.

208

Кроме того, при ХПН в артериях более выражены, чем обычно, ате­ росклеротические изменения, чему способствует существующая у таких

больных даже при истощении гипертриглицеридемия (Prinsen В.Н. et al., 2003), наличие которой может быть объяснено повышенным уровнем ФНО-а, блокирующего фермент липопротеинлипазу и, со­ ответственно, усвоение триглицеридов адипоцитами. Атеросклероти­ ческое поражение усугубляется и повышением проницаемости эндо­ телия (Harper S.J., Bates D.O., 2003).

В мелких артериях наблюдается пролиферация интимы и проли­ ферация гладкомышечных клеток медии под стимулирующим влия­ нием эндотелина-1 (Amann К. et al., 2001).

Ооызвествление тканей при уремии — явление общеизвестное. Традиционно оно объясняется гиперкальциемией, связанной с нару­ шением функции паращитовидных желез, и минерализацией тканей. Вместе с тем подмечено, что такой минерализации подвергаются глав­ ным образом стенки сосудов, причем крупных артерий. Почему не всех подряд? Объяснение этому феномену найдено в последние годы.

В стенках подвергшихся обызвествлению крупных сосудов обна­ руживаются клетки с фенотипом остеобластов, остеокластов и хондроцитов. Кроме того, липидные везикулы матрикса сосудистой стенки,

имеющие гистохимические и ультраструктурные «опознавательные знаки» везикул матрикса костной ткани, обусловливают минерализа­ цию сосудистой стенки не только при уремии, но также при сахарном диабете и дизлипидемии. Вещества, обеспечивающие морфогенез кост­ ной ткани, в частности, костный морфогенный белок-2 и другие, из­

в остеогенные клетки. Экспрессия этих паракринных стимуляторов, запускающих кальцификацию, обнаруживается в стенках пораженных

При уремии воспаление, продукты ПОЛ, гиперфосфатемия и элас-

тинолиз обеспечивают поступление стимуляторов остеогенеза в сосу­ дистую стенку и перестройку матрикса, а также подавляют сосудистые механизмы защиты, заключающиеся в ограничении отложения каль­ ция и подавлении остеогенной или хондрогенной трансдифференцировки упомянутых клеток сосудистой стенки (Shao J.S. et al., 2006).

209