2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

таких как, например, феномен рециркуляции крови в ишемизирован­ ных тканях после выведения больного из коллаптоидного состояния, резорбция токсических продуктов из кишечника в случаях его пареза, миоглобинемия, возникающая при развитии анаэробной инфекции, и связанный с ней гистолиз и некоторые другие.

Представление о SIRS, разумеется, возникло не на пустом месте. Ранее для обозначения сходных состояний использовались термины «токсико-резорбтивная лихорадка» и «раневое истощение», однако то ли в силу недостаточной определенности содержания этих понятий, то ли в силу того, что они использовались первоначально и главным образом для обозначения соответствующего состояния у раненых с ин­ фекционными осложнениями, эти понятия к настоящему времени в основном вышли из употребления.

Следует также указать, что эти понятия и понятие SIRS не являют­ ся идентичными. Морфологические изменения, описанные И.В. Давы­ довским в его ставшем классическим фундаментальном труде «Огне­ стрельная рана человека» (1954), относятся к поздним осложнениям огнестрельной травмы, развивающимся в срок от двух месяцев после ранения и более, когда у раненого с наличием длительно существую­ щего в организме очага гнойного воспаления, помимо прочих, разви­ ваются также выраженные атрофические изменения органов и тканей. То есть SIRS — понятие более широкое, а изменения, описанные И. В. Давыдовским, следует рассматривать как поздние его проявления у раненого. Понятие «эндотоксикоз» не следует отождествлять с поня­ тиями «эндотоксемия» или «эндотоксинемия», используемыми в за­ рубежной литературе для обозначения наличия в крови бактериаль­ ных эндотоксинов грам-отрицательных бактерий (БЭ). Несомненно, что эндотоксинемия сопровождается явлениями SIRS, но, во-первых, SIRS может быть связан не только с грам-отрицательной микрофлорой и продуктами ее жизнедеятельности, но и с другими инфекционными агентами, а во-вторых, это состояние организма при инфекционно­ воспалительном процессе, а не только наличие в крови токсинов эндо­ генного происхождения.

Понятие «эндотоксикоз» подразумевает наличие в крови при инфекционном заболевании или осложнении каких-то ядовитых веществ, оказывающих неблагоприятное воздействие на организм. Сам термин «токсин» означает (Далин М.В., 1985) необычное для данного организма вещество или обычное, но в необычной концент­

252

рации, вызывающее функциональные и морфологические изменения в организме, неблагоприятно отражающиеся на его жизнедеятель­ ности.

Всоответствии с такого рода представлениями предпринимались

ипредпринимаются многочисленные попытки идентификации таких токсических веществ, которые, однако, не достигают желаемого ре­ зультата.

В.В. Рыбачков и Э.В. Малафеева (1986), обсуждая биохимическую природу эндотоксикоза при острых хирургических заболеваниях, вы­ деляют четыре формы эндогенной интоксикации:

—ретенционную, являющуюся следствием задержки в организме конечных продуктов метаболизма;

—обменную, возникающую в результате накопления в организме промежуточных продуктов метаболизма;

—резорбционную, обусловленную всасыванием продуктов распа­ да тканей;

—инфекционную, связанную с микробными токсинами. Характерно, что первые два места (а, следовательно, ведущую роль)

авторы отводят интоксикации, обусловленной метаболическими на­ рушениями. Целенаправленные исследования позволили авторам выделить 38 промежуточных продуктов обмена, 11 из которых в слу­ чае избыточного их накопления способны обусловить эндоинтокси­ кацию (ацетон, аммиак, диэтиламин, изопропанол, нормальный мас­ ляный альдегид, изовалериановый альдегид, ацетальдегид, метилизоцианид, этанол, триметиламин, этаннитрил). Однако создание в эксперименте у животных соответствующей концентрации упомяну­ тых веществ, как поодиночке, так и в совокупности, не приводит к развитию характерной для SIRS клинической картины.

Поиски токсического субстрата эндотоксикоза привели к выявле­ нию в крови у больных с ХПН, а затем и больных с инфекционной патологией неидентифицированных токсических веществ белковой природы средней молекулярной массы (500-5000 дальтон), которые в настоящее время объединяются названиями «средние молекулы», «молекулы средней массы», «среднемолекулярные олигопептиды»

(Николайчик В.В., 1984; Белый В.Я., 1987; Ханевич М.Д., 1993; Galactionov S.G. et al., 1982). Токсические свойства средних молекул за­ ключаются в их способности участвовать в развитии иммунодефици­ та, подавлять трансформацию лимфоцитов, угнетать фагоцитарную

253

активность лейкоцитов, отрицательно влиять на процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, способствовать гемо­ лизу эритроцитов, оказывать ингибирующее действие на эритропоэз, резко повышать проницаемость мембран капилляров, замедлять ско­ рость кровотока в них, вызывать сладж-феномен (Ерюхин И.А. с со­ авт., 1989).

Среди веществ, которые могут влиять на развитие SIRS, выделяют также продукты активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). По мнению И.А. Ерюхина с соавт. (1989), интенсификация ПОЛ при разлитом перитоните происходит на фоне все более выраженного подавления механизмов антиоксидантной защиты, что придает про­ цессу необратимый характер.

Помимо попыток непосредственного обнаружения токсических веществ в крови у больных с инфекционными заболеваниями некото­ рые исследователи, а вслед за ними и мы в прозекторской практике пытались косвенно оценить токсичность сыворотки крови. С этой целью использовались биологические тесты, основанные на помеще­ нии низших животных организмов, главным образом простейших,

втестируемую сыворотку и оценке времени до момента их гибели.

Вчастности, такого рода тестами являются парамецийный тест с ис­ пользованием разновидности инфузории Paramecium caudatum, тетрахименовый тест с использованием жгутиковых простейших Tetrachimena pyriformis. В качестве такого биологического объекта приме­ нялись также бычьи сперматозоиды. Результаты этих исследований, однако, показывают, что, если в целом в группе больных с SIRS и без него существует достоверная разница показателей, то для индиви­ дуальной диагностики они не применимы, поскольку в ряде наблюде­ ний с тяжелым SIRS, закончившихся в последующем смертью боль­ ных, данные такого рода тестов оказались близкими к норме. По мне­ нию И.А. Ерюхина с соавт. (1989), это свидетельствует лишний раз о различии понятий эндотоксемии и эндотоксикоза. Не исключено также, что в ряде случаев гибель простейших связана не с высокой концентрацией в крови токсических веществ, а, например, с повыше­ нием бактерицидной активности крови.

Попытки найти лабораторные критерии SIRS привели к обнару­ жению факта, что в его развитии существенную роль играют биологи­ чески активные вещества эндогенной природы, способные вызвать клинически значимые изменения жизненных функций организма.

254

К ним относятся, прежде всего, биогенные амины (главным образом, гистамин) и кинины — брадикинин, ангиотензин (Савчук Б.Д., 1979; Ильичева Р.Ф., Торицын А.А., 1981; Диков И., 1982; Вуив Г.П., 1983), концентрация которых в крови повышается, что может быть связано как с повышенной их продукцией, так и с ухудшением их катабо­ лизма.

Более детально представления о роли этих и некоторых других биологически активных веществ будут освещены в последующих руб­ риках этой главы. Здесь же следует упомянуть об одной чрезвычайно важной, на наш взгляд, работе J.A. Goris с соавт. (1986), результаты которой дают в руки ключ к пониманию основ патогенеза SIRS. Кры­ сам внутрибрюшинно вводился растворенный в парафине зимозан, являющийся водонерастворимым стимулятором макрофагов (Мф), при этом у животных развивались типичные проявления SIRS, хотя очага инфекции в организме не было. Этим экспериментом доказано, что в развитии данного синдрома ведущую роль играют не столько бактериальные продукты, сколько биологически активные вещества, выделяемые Мф.

Поскольку точкой приложения действия упомянутых биологи­ чески активных веществ являются микрососуды, то их изменения также должны быть одной из главных характеристик SIRS. Нарушение тока крови по микрососудам является одной из составляющих недо­ статочности функции различных органов при септических состояниях

(Lush C.W., Kvietys P.R., 2000; De Backer D. et al., 2002; Matsuda N., Hattori Y., 2007). Показано в эксперименте, в частности, что при одном и том же уровне гипотензии у мышей нарушения перфузии слизистой оболочки кишечника гораздо выраженней при гипертензии, вызванной введением БЭ, чем при гипотензии, обусловленной кровопотерей

(Nakajima Y. et al., 2001).

Хотя объем сердечного выброса при SIRS чаще всего увеличен, высокое содержание в тканях молочной кислоты и повышение рС02 указывают на недостаток кислорода в тканях, что обозначается как дефицит его экстракции и убедительно продемонстрировано в много­ численных экспериментах.

Г.Р. Нейков (1984), фундаментально изучавший изменения микро­ циркуляции при гнойно-септических хирургических заболеваниях у детей путем биомикроскопии и капиллярографии конъюнктивы глаза, пришел к выводу о том, что «значительные нарушения микро­

255

циркуляции оказывают существенное влияние на течение и исход этих заболеваний и являются основополагающими в патогенезе этого про­ цесса». Выделяя три стадии этих нарушений, он указывает, что в пер­ вой стадии происходит повышение тонуса микрососудов, скорости кровотока в капиллярах и умеренное повышение их проницаемости, во второй — снижение скорости кровотока в микрососудах, агрегация эритроцитов и повышение вязкости крови, а в третьей — резкое по­ нижение тонуса микрососудов, прекращение капиллярного кровото­ ка, депонирование и секвестрация крови в микроциркуляторном русле, экстравазация белково-водного ультрафильтрата. Одним из важных выводов этой работы является вывод о том, что нарушения микроциркуляции при SIRS неспецифичны и не зависят от характе­ ра бактериальной микрофлоры. Эти расстройства возникают раньше и нормализуются значительно позже в сравнении с клиническими проявлениями синдрома. Сходные данные приводят также И. А. Ерю-

хин с соавт. (1983), В.Х. Василенко с соавт. (1989), D.J. Brackett с со­ авт. (1985).

Для SIRS характерными являются дилятация периферических сосудов и снижение системного сосудистого сопротивления наряду с появляющейся нечувствительностью гладких мышц микрососудов

кдействию катехоламинов, несмотря на повышение их концентрации

вкрови (Chernow В. et al., 1982; Matsuda N., Hattory Y., 2007). Сосу­ дистое сопротивление в этих условиях снижается до 25% от обычного, при этом развивающаяся вазоплегия, как отмечает J.D. Young (2004), во-первых, неравномерно выражена в различных органах, а во-вторых, она означает не просто увеличение диаметра сосудов соответствующе­ го калибра, но и угнетение их ритмической перистальтики — некоторая моторика при сниженной частоте и амплитуде сокращений все же сохраняется (Young J.D., Cameron Е.М., 1995). Снижается также со­ кратимость микрососудов в ответ на ангиотензин II и серотонин (Umans J.G. et al., 1993). Продемонстрирован измененный ответ мик­

рососудов на гипоксию и ацидоз, вызываемые наложением жгута: в период гиперемии после ишемии восстановление кровотока при SIRS происходит медленнее, чем обычно (Zegdi R., 2000).

J.G. Umans с соавт. (1993) продемонстрировали также снижение при сепсисе чувствительности этих мышц к ангиотензину II и серото­ нину. Нарушение регуляции тонуса микрососудов сопровождается нарушением способности сосудов регулировать ток крови в органах,

256

что ведет к развитию недостаточности их функции. Было показано, что фармакологическое угнетение активности iNOS в значительной степени восстанавливает чувствительность артерий и артериол к со­ ответствующим веществам, повышающим их тонус (Julou-Schaeffer G. et al., 1990). Более того, упомянутыми авторами продемонстрировано, что этот эффект сохраняется даже в сосудах, из которых предвари­ тельно был удален эндотелий, что свидетельствует о том, что введение бактериального эндотоксина in vivo может сопровождаться высокой экспрессией iNOS в гладкомышечных клетках сосудов, ухудшая тем самым их контрактильный ответ на соответствующие стимулы. Им­ муногистохимически и методом гибридизации in situ продемонстри­ ровано также (Zhang Н. et al., 1999), что и адвентиция сосудов, в част­ ности аорты, может быть потенциальным источником образования iNOS. В связи с этим ряд исследователей считает iNOS, которая обес­ печивает выработку большого количества N0, основным медиатором, обусловливающим нарушение сократительной способности микросо­ судов при SIRS.

N. Matsuda с соавт. (2003) в эксперименте установили, что не все сосуды в равной степени вырабатывают iNOS при экспериментальном сепсисе: в брыжеечной артерии выработка фермента была выше по сравнению с контролем в 9,4 раза, тогда как в легочных артериях — только в 2,1 раза.

При SIRS развивается состояние, обозначаемое как эндотелиальная дисфункция. Эндотелиоциты способны вырабатывать ряд вазоактив­ ных веществ, регулирующих тонус артериол и участвующих в регули­ ровании АД. Это вазодилятаторы — N0 и простациклин, и вазокон­ стрикторы — эндотелии, тромбоксан А2 и тромбоцитактивирующий фактор (Wanecek М. et al., 2000). При введении в эксперименте БЭ тонус сосудов страдает в том числе из-за веществ, вырабатываемых эндотелием, что показано в ряде работ (Umans J.G. et al., 1993; Wiel E. et al., 2000 и др.).

При SIRS возникает повышение проницаемости барьера, образуе­ мого в норме эндотелием, и, следовательно, проницаемости микросо­ судов. Показано (Bannerman D.D. et al., 1998), что липополисахариды (ЛПС) непосредственно влияют на состояние эндотелиального барье­ ра за счет разрушения белков, соединяющих клетки и участвующих в обмене веществ между просветом микрососудов и тканями. Про­ ницаемость эндотелия увеличивается также под действием ФНО-а

257

(Johnson J. et al., 1989; Goldblum S.E. et al., 1993; Ferro T. et al., 2000), тромбина (Tiruppathi C. et al., 2001).

Измененный эндотелий выделяет прокоагулянтный тканевой фак­ тор, который способствует дисбалансу свертывающей-противосвер- тывающей систем в сторону гиперкоагуляции и угнетения фибринолиза. Активированные эндотелиоциты также выделяют молекулы адгезии, в том числе Е-селектин, Р-селектин, межклеточные молекулы адгезии-1 (ICAM-1), молекулы адгезии клеток сосудов-1 (VCAM-1), которые обеспечивают прилипание ПМЯЛ и моноцитов, что способ­ ствует микротромбообразованию, которое еще в большей степени нарушает микроциркуляцию (Matsuda N., Hattori Y., 2007).

Помимо этого in vitro и in vivo на разных видах животных проде­ монстрировано, что ЛПС являются активатором апоптоза в эндотелиоцитах, при этом фармакологическое подавление активности iNOS

ведет к снижению темпов апоптоза (Palmer R.M. et al., 1992; Higaki A. et al., 2001), что убеждает в том, что непосредственным активатором апоптоза эндотелиоцитов является N0. Таким образом, изменения со стороны микрососудов при SIRS доказываются многочисленными данными, свидетельствующими также о важности этих изменений в патогенезе синдрома и развитии структурных и функциональных изменений в различных органах.

Показано в эксперименте (Лазарев А.В., 1983), что отмечаемые при перитоните выраженные изменения кислородного режима и метаболизма являются прямым следствием расстройств микроцир­ куляции.

Эти расстройства микроциркуляции сопровождаются гиперкоагу­ ляцией, что, по мнению ряда авторов (Харламов В.В., 1981; Кузин М.И.

с соавт., 1986; Добровольский В.И., 1987; Kambayashi J. et al., 1983; Larcan A. et al., 1987), свидетельствует о развитии ДВС-синдрома и при перитонитах является неблагоприятным прогностическим факто­ ром (Харламов В.В., 1981). Н.Р. Иванов и Б.З. Шенкман (1985) вооб­ ще склонны все органные изменения при SIRS, связанном с БЭ, объяс­ нять только наличием ДВС-синдрома, с чем нельзя согласиться.

Одной из причин нарушений кровотока при SIRS является изме­ нение одного из важнейших, по нашему мнению, свойств эритроцитов, а именно способности деформироваться при прохождении через ка­ пилляры, что, по данным М.Е. Astiz с соавт. (1995), значительно уве­ личивает вязкость крови.

258

Исследованиями A.G. Moutzouri с соавт. (2007) показано, что ри­ гидность эритроцитов у больных с сепсисом выше на 51%, у больных с тяжелым сепсисом — на 229%, а при состоянии, расцененном как септический шок, — на 1285% (!).

Наряду с эритроцитами изменению подвергаются и ПМЯЛ, кото­ рые также в значительной степени утрачивают способность к дефор­ мации, но зато приобретают способность формировать агрегаты из-за продукции молекул адгезии (Linderkamp О. et al, 1998). В качестве других причин нарушения микроциркуляции рассматриваются акти­ вация свертывающей системы с формированием фибриновых депози­ тов и микротромбов (Diaz N.L. et al., 1998), дисфункция механизмов ауторегуляции сосудов (Avontuur J.A. et al., 1997). Помимо нарушения доставки кислорода с кровью недостаток его в клетках связан также и с нарушением работы митохондрий (Fink М., 1997).

Таким образом, исходя из сказанного и с учетом собственных дан­ ных, SIRS можно охарактеризовать как неспецифический синдром, вызываемый поступлением из местного воспалительного очага про­ дуктов нестерильного тканевого распада.

В настоящее время общепринятыми считаются критерии SIRS, разработанные согласительной конференцией Американского коллед­ жа торакальных врачей и Общества критической медицины в 1992 году

(American College of Chest Phisicians/Society of Clinical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guide­ lines for the use of innovative therapies in sepsis, 1992). Вот эти крите­ рии:

Должно быть два или более из следующих проявлений:

1.Температура тела >38° С или <36° С.

2.Частота сердечных сокращений > 90 в минуту.

3.Частота дыхательных движений > 20 в минуту, или артериальное рС02 <32 мм рт.ст., или больному требуется ИВЛ.

4.Содержание лейкоцитов в крови >12х 1012/л или <4х 1012/л или незрелых форм лейкоцитов должно быть >10%.

И далее там же дается определение сепсиса: «сепсис — это SIRS, индуцированный инфекцией».

Как видно из такого толкования, едва ли не каждое инфекционное заболевание в достаточно тяжелой форме подпадает под определение сепсиса, с чем трудно согласиться.

259

Бактериальные факторы, участвующие в реализации синдрома системного воспалительного ответа

Патогенные факторы грам-отрицательных бактерий. Пато­ генными факторами грам-отрицательных бактерий являются бакте­ риальные эндотоксины (БЭ), которые вызывают в организме челове­ ка широкий спектр ответных изменений и могут поражать практиче­ ски все системы органов, при этом возникает вопрос: каким образом крупные молекулы БЭ довольно простого строения вызывают столь разнообразные изменения в организме больного (Bacterial endotoxins and host response, 1980). Решение этого вопроса позволяет проследить общие патогенетические механизмы при инфекционных заболеваниях, сепсисе, хирургических инфекциях, этиологическим фактором кото­ рых в 70-75% случаев оказывается грам-отрицательная микрофлора, являющаяся источником БЭ (Шенкман Б.З., 1986).

Практически для всех грам-отрицательных и некоторых грам-по- ложительных бактерий характерен термостабильный токсический компонент, который может вызывать целый ряд изменений в воспри­ имчивом организме. Этот токсический компонент, первоначально выявленный в культуре холерного вибриона, был назван эндотоксином в отличие от экзотоксина, активно секретируемого растущей культу­ рой микроорганизмов. К настоящему времени существует много работ, которые свидетельствуют о различиях этих двух видов бактериальных токсинов.

Согласно общепризнанному определению (Windholz М., 1976), БЭ — это «липополисахаридно-белковые комплексы, содержащиеся в оболочках грам-отрицательных бактерий, включая неинфекционные грам-негативные вещества». Экзотоксины, напротив, являются «воз­ никающими в процессе заболевания белковыми веществами, проду­ цируемыми бактериями в окружающую среду... менее устойчивыми к нагреванию и более токсичными, чем БЭ».

Известно, что все БЭ вызывают одинаковые общие симптомы не­ зависимо от их источника и проявляют очень быстрое действие при внутривенном введении (Windholz М., 1976). Это положение доказано детальными биохимическими исследованиями, посвященными струк­ туре активного компонента БЭ.

В признанной теперь классической работе A. Bovin с соавт. (1933) БЭ впервые были охарактеризованы как липополисахаридно-белково-

260

фосфолипидные комплексы, которые могут быть экстрагированы с помощью трихлоруксусной кислоты. Разработка водно-фенольной экстракции (Westphal О. et al., 1952) для приготовления очищенных от белка ЛПС и установление «эндотоксических» свойств этих ЛПС обратили на них внимание как на активное начало БЭ. Было показано, что легкий кислотный гидролиз ЛПС приводит к образованию токси­ ческого липоидного комплекса (липид А) и нетоксической деградиро­ ванной липополисахаридной фракции, — открытие, убеждавшее, что активным началом ЛПС является липид A (Westphal О., Luderitz О., 1954).

Подтверждением этого заключения стало открытие мутантных штаммов сальмонелл, утративших способность синтезировать полиса- харид-содержащие ЛПС (Kim Y.B., Watson D.W., 1967). Было показа­ но, что такие производные ЛПС обладают теми же токсическими и пирогенными свойствами, что и сами ЛПС (Westphal О. et al, 1969).

Однотипность патофизиологических реакций у лабораторных жи­ вотных на различные БЭ вместе с данными о липиде А как об актив­ ном начале ЛПС привела к предположению, что липид А является обязательной составляющей всех БЭ независимо от вида бактерий. Дальнейшие исследования подтвердили это предположение.

Параллельно предпринимались интенсивные попытки выяснения механизмов реализации токсичности БЭ. Классические работы G. Sanarelli (1924) и G. Shwartzmann (1928) показали тяжелые коагуляцион­ ные изменения у экспериментальных животных под действием БЭ. Было установлено, что ответ организма на БЭ связан с липидом А.

Интерес к биохимической активности БЭ заметно возрос после обнаружения факта, что эти молекулы вызывают разнообразные из­ менения в иммунной системе, а одновременное введение кроликам БЭ с каким-либо другим антигеном приводит к заметному усилению им­ мунного ответа (Johnson A.G. et al., 1956). В итоге сформировалось представление о БЭ как об адъюванте, потенцирующем реакцию на антигенное раздражение.

Другие исследователи (Anderson В., Blomgren Н., 1971; Moller G., Michael G., 1971) продемонстрировали, что в отличие от иммунного ответа на большинство антигенов реакции организма на БЭ не требо­ вали участия Т-лимфоцитов. Стимуляция культуры лимфоцитов in vitro эндотоксинами приводила к селективной пролиферации и плаз-

матизации В-лимфоцитов (Peavy D.L. et al., 1970).

261