2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

Ряд авторов (Gunal A.I. et al., 2004; Malinoski D.J. et al., 2004; Huerta-Alardin A.L. et al., 2005) считают насколько можно раннюю инфузионную терапию решающим моментом в борьбе с краш-синд­ ромом. Установлено (Shimazu Т. et al., 1997), что введение в первые двое суток госпитализации менее 10 л растворов является одним из двух факторов, обеспечивающих развитие при краш-синдроме ОПН. Вместе с тем, как только появляются признаки ОПН, инфузии долж­ ны прекращаться ввиду опасности положительного гидробаланса

(Better O.S., 1993).

Гемокоагуляция. Одним из проявлений краш-синдрома является коагулопатия потребления (Cheney Р., 1994). Из размозженных тканей в кровоток наряду с ионами К+, кислыми метаболитами и миоглобином поступают также гистамин и тканевой тромбопластин. Если ко­ личество первого в различных органах, хотя и повышается, но вряд ли может считаться ведущим в патогенезе синдрома (Ельский В.Н., 1977), то роль активации свертывающей системы может считаться одним из решающих факторов в нарушении системного кровотока при развитии краш-синдрома. Теоретически вроде бы само собой разумеющимися, но встретившимися нам в единственном из проанализированных ли­ тературных источников (Монастырский В.А., 1973), являются сведе­ ния о поступлении в кровоток при сдавлении тканей массивных ко­ личеств активного тканевого тромбопластина.

В опытах с перфузией животных раствором тромбина установлено, что уже в течение первых минут развивается дезорганизация проме­ жуточной соединительной ткани и дистрофические изменения парен­ химатозных клеток, то есть тромбин может проявлять свое действие непосредственно в тканях и клетках. Если до декомпрессии ввести гепарин — естественный ингибитор тромбина — то это предотвращает описанные эффекты.

Плазмин (фибринолизин) после декомпрессии способен в течение минут восстановить вызванные тромбином поражения структуры и функции: а) лизис тромбов, б) восстановление микроструктуры межу­ точной соединительной ткани, в) восстановление микроструктуры паренхиматозных клеток, и г) восстановление парциальных функций почек (Монастырский В.А., 1973).

Данные эксперимента (Севастьянова Е.К., Ульянов М.И., 1978) показывают, что уже при длительности компрессии 15-60 минут у животных возникают явления гиперкоагуляции с активным потреб­ лением тромбина и фибриногена с уменьшением числа циркулирую-

138

Щих тромбоцитов за счет коагулопатии потребления. Гиперкоагуляция сопровождается развитием ДВС-синдрома, характерного для краш-

синдрома (Huerta-Alardin A.L. et al., 2005), что проявляется повышен­ ной кровоточивостью и множественными кровоизлияниями. Истоще­ ние контролирующих процесс свертывания систем приводит к обра­ зованию порочного круга внутрисосудистой коагуляции и нарушения лизиса образующихся микротромбов.

Так, А.А. Михайлов с соавт. (1991), наблюдавшие и лечившие 12 по­ страдавших в результате землетрясения в Армении, в 4 случаях отме­ чали тяжелые носовые кровотечения, в 3 — маточные, одно из которых оказалось смертельным, в 5 — кровотечения из острых эрозий желуд­ ка, а также множественные кровоизлияния в коже, слизистой оболоч­ ке губ и десен. Коагулопатия подтверждалась у них изменением лабо­ раторных показателей: снижение уровня антитромбина до 51,6 ± 5,03%, плазминогена - до 46,4 ± 9,03%, тромбоцитов - до 119,00 ± 24,28 х109/л, повышение уровня деградации фибриногена до 46,09 + 16,40 мг%, антиплазминов — до 860 ± 140%, замедление 12-а-зависимого фибринолиза до 42,0 ± 5,6 мин. Аналогичные кровотечения в первые дни после декомпрессии описываются и другими авторами (Румянцев А.Г. с со­ авт., 1991; Кургузов О.П., 1996).

Э.А. Нечаев с соавт. (1993) приводят данные о том, что содержание белка в течение первых двух часов компрессии резко снижается, а за­ тем в течение последующих двух часов и в первый час посткомпрессионного периода, наоборот, повышается вплоть до исходного уровня. К концу второго часа после устранения компрессии содержание обще­ го белка в плазме крови вновь снижается, а к концу первых суток краш-синдрома обнаруживается тенденция к увеличению содержания белка в плазме. Снижение содержания белка в плазме может быть объяснено, по нашему мнению, только развивающейся коагулоггатией потребления, а его нормализация или даже увеличение концентрации белка в крови — выходом в ткани жидкости, наиболее выраженным после прекращения сдавления.

Активация ПОЛ. Современные экспериментальные данные сви­ детельствуют о том, что одними из токсикантов, которые могут иг­ рать роль в развитии краш-синдрома, являются активные соединения кислорода, образующиеся в результате активации перекисного окис­ ления липидов (ПОЛ), и окись азота (NO). Уже через 5 минут после сдавления икроножной мышцы у мыши в миоцитах биохимически выявляются N0 и продукты ПОЛ. Они же выявляются и в селезен­

139

ке, но не обнаруживаются в печени и почках (Kerkweg U. et al.,

2006).

Внорме процессы ПОЛ протекают на уровне клеточных мембран

сучастием активных форм кислорода и образованием промежуточных продуктов липопероксидации, обладающих чрезвычайной агрессив­ ностью за счет наличия у них свободной валентности, как у гидрок­ сильного аниона ОН-, за счет которой они, присоединяясь к фермен­ там, блокируют их, обеспечивают декомпозицию фосфолипидных мембран. Постоянный аутоконтроль за содержанием активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей четко регламенти­ рует реакции ПОЛ. Срыв такого контроля, возникающий в результате острой ишемии, приводит к усилению процессов ПОЛ и накоплению

ворганизме продуктов липопероксидации.

Внорме свободнорадикальные формы кислорода детоксицируются

вклетке эндогенными ферментами, которые катализируют супер оксидный радикал в кислород и перекись водорода, а последняя за счет каталазы и пероксидазы превращается в воду и кислород. Как показали исследования (Нечаев Э.А. с соавт., 1993), при острой ише мии возникает повреждение ферментных систем и структур клеточных мембран, в результате чего происходит накопление перекисей и сво­ бодных радикалов при одновременном снижении антиоксидантной активности тканей, находящихся в условиях ишемии. Более того, восстановление артериального кровотока после устранения компрес­ сии и увеличения поступления в ткани кислорода ведет к резкому усилению свободнорадикальной активности. В то же время низкий уровень антиоксидантной активности в условиях гипоксии и ишемии не позволяет нейтрализовать этот процесс, при этом токсичные про­ дукты ПОЛ оказывают повреждающее воздействие не только на ткани ишемизированной конечности, но и при их поступлении в системный

кровоток — на ткани других органов.

А.А. Кулиева (1990) продемонстрировала в эксперименте повыше­ ние содержания продуктов ПОЛ как в раздавленных мышцах, так и в крови и в миокарде. В частности, содержание диеновых конъюгатов в течение 6 часов после декомпрессии было повышено в 5 раз, эта кон­ центрация сохранялась на протяжении 3 суток, а далее снижалась, оставаясь повышенной до 6 суток. Содержание малонового диальде­ гида характеризовалось той же динамикой при повышении его содер­ жания в исследованных тканях в 2,7 раза. Концентрация суммарных гидроперекисей липидов нарастала в течение 24 часов и в дальнейшем

140

снижалась после 4 суток. Также выявлено снижение содержания в этих тканях и крови эндогенного витамина Е и глютатионпероксидазы — эндогенных антиоксидантов, способных обрывать цепь ПОЛ и пре­ пятствовать образованию свободных радикалов.

Т.М. Оксман и М.В. Далин (1977) выделили из отчлененной конеч­ ности «ишемический токсин», обладающий выраженным вазоконстрикторным действием. Установлено, что наиболее значительные повреждения мышц возникают после восстановления оксигенации поврежденной конечности за счет активации ПОЛ (Sexton W.L. et al., 1990; McCuthan H.J. et al., 1990), а использование веществ, удаляющих из тканей свободные радикалы, оказывает на мышцы защитное дей­ ствие (Walker P.M. et al., 1987). Реперфузия играет существенную роль

впатогенезе краш-синдрома, в первую очередь, за счет выделения

вкровоток свободных кислородных радикалов (Odeh М., 1991). Повидимому, реперфузия сдавленных до этого тканей играет большую роль, чем само сдавление (Malinoski D.J. et al., 2004).

Об активации ПОЛ свидетельствует и более высокий уровень ли­ пидных метаболитов в мембранах эритроцитов у пострадавших с крашсиндромом по сравнению с контролем (Miwa A. et al., 1997). Можно предположить, что изменения химического состава мембран эритро­ цитов являются одним из факторов ускорения СОЭ и образования в микрососудах тромбоцитарных агрегатов за счет изменения отри­ цательного электрического заряда, который они несут на своих мемб­ ранах и который обеспечивает взаимное отталкивание клеток в со­

судах.

Среди веществ, выделяющихся при активации ПОЛ, ряд соедине­ ний обладает аритмогенным действием на миокард. К таким веществам относятся лизофосфоглицериды, которые представляют собой продук­ ты деградации клеточных мембран и представлены двумя форма­ ми — лизофосфатидилхолином и лизофосфатидилэтаноламином. Эти вещества высвобождаются из фосфоглицеридов мембран клетки при отщеплении от них жирных кислот под действием фосфолипазы А

(Arnsdorf M.F., Sawiki G.J., 1981; Corr Р.В. et al., 1982). Лизофосфо­ глицериды благодаря высоким реактогенным свойствам нарушают структуру клеточных мембран, в частности в кардиомиоцитах, спо­ собствуя неконтролируемому току ионов Са^ внутрь клетки, что приводит к нарушению деятельности кардиомиоцитов, нарушению процессов реполяризации и снижению их возбудимости. Показано

(Saffitz J.E. et al., 1984), что при инкубации in vitro миокарда с лизо-

141

фосфатидилхолином в кардиомиоцитах возникают электрофизиологические нарушения, при этом вещество обнаруживается как на цито­ лемме, так и на мембранах органелл.

Роль этих веществ, появляющихся при возобновлении кровотока за счет активации ПОЛ, убедительно показана в монографии Л.В. Кактурского (2000), в одной из глав которой приводятся данные об аритмогенном влиянии лизофосфоглицеридов и некоторых других продуктов ПОЛ на нарушения сердечного ритма в условиях возоб­ новления коронарного кровотока после его прекращения. Однако совершенно очевидно, что для такого эффекта вовсе не обязательно, чтобы эти вещества появлялись при разрушении структур именно самих кардиомиоцитов, а не других клеток, например, миоцитов скелетных мышц, что убедительно продемонстрировано в экспери­ менте Р.В. Согг с соавт. (1982), в котором экзогенное внутривенное введение собакам лизофосфоглицеридов вызывало острые наруше­ ния сердечного ритма вплоть до развития фибрилляции желудочков. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что этот эффект воз­ никал без участия повышенных концентраций ионов К+, что позво­ ляет усомниться в верности существовавшего ранее представления (Кузин М.И., 1985) о том, что токсичность экстракта, полученного из раздавленных мышц, на 80-90% определяется количеством нахо­ дящегося в нем калия.

Аналогичные результаты получены и в эксперименте: перфузия изолированной папиллярной мышцы кролика раствором с высоким содержанием ионов К+, какое наблюдается при краш-синдроме, сопро­ вождалась увеличением длительности внутриклеточного потенциала действия, но не влияла на сократимость, тогда как перфузия плазмой, полученной от животного, у которого был смоделирован синдром, приводила к снижению сократимости мышцы (Вороновицкий Е.Г. с соавт., 1985), что свидетельствовало о том, что неблагоприятное действие на сердечную мышцу связано не столько с К+, сколько с дру­ гими факторами, в качестве которых могут выступать продукты акти­ вации ПОЛ. В другом эксперименте (Черникова Л.М., Шепотиновский В.И., 1985) обнаружено также, что изменения ЭКГ после прекра­ щения сдавления оказываются более выраженными, чем в периоде компрессии.

К аритмогенным веществам относятся и свободные жирные кис­ лоты, освобождающиеся из клеточных мембран параллельно с обра­ зованием лизофосфоглицеридов (Tansey M.J.B., Opie L.N., 1983),

142

ЦАМФ, усиливающий склонность миокарда к фибрилляции под дей­ ствием катехоламинов (Lubbe W.F. et al., 1981; Ogawa К. et al., 1983),

перекисные соединения липидов (Коган А.Х. с соавт., 1992). Высво­ бождение этих веществ из поврежденных мягких тканей при возоб­ новлении в них кровотока в раннем периоде декомпрессии может быть одним из факторов развития смерти от фибрилляции желудочков. Это обстоятельство оправдывает целесообразность применения анти­ оксидантов в комплексном лечении таких пострадавших, что подтверж­ дается данными, полученными В. М. Ельским с соавт. (2000), о пре­ дотвращении летальных исходов у подопытных животных с крашсиндромом при внутривенном введении им ряда антиоксидантов.

Жировая глобулемия. Одним из биохимических феноменов, на­ блюдающихся при краш-синдроме, является жировая глобулемия, патогенез которой остается в значительной степени неясным (Неча­ ев Э.А. с соавт., 1993). Полагают, что это результат распада липопротеидных комплексов и нарушения коллоидного состояния нейтраль­ ного жира с превращением тонкодисперсной эмульсии в грубодис­ персную. Кроме того, под влиянием стресса происходит активация липолитических ферментов, которые под действием катехоламинов и глюкокортикоидов, в свою очередь, стимулируют метаболизм и вы­ свобождение жиров из их депо. При этом липиды не связываются с белками и поступают в кровоток в виде неэмульгированных частиц. Причиной образования жировых глобул в крови могут быть изменения pH в кислую сторону, нарушение белкового обмена, изменение коли­ чества плазменных протеинов и их конформационных свойств. Нару­ шение химического состава крови и гиперкоагуляция ведут к деста­ билизации хиломикронов липопротеидов, содержащих 2-3% белка, и высокоэмульгированного нейтрального жира.

При липолитических процессах, катализируемых липазами плазмы и эндотелиоцитов, в большом количестве появляются ненасыщенные жирные кислоты, которые способствуют повышению проницаемости стенки микрососудов и выходу за их пределы воды, белков и формен­ ных элементов крови.

Известно, что единичные глобулы дезэмульгированного жира об­ наруживаются в крови и в норме. Однако уже в первые часы после декомпрессии у экспериментальных животных масса жировых глобул в 2,5 раза превышает исходную (р < 0,01). Одновременно происходит увеличение количества жировых глобул мелкого и среднего диаметра, что позволяет им беспрепятственно проникать в кровеносную систему,

143

прежде всего легких, а оттуда уже во все органы и ткани (Нечаев Э.А.

с соавт., 1983).

Появление в крови дезэмульгированного жира ведет к нарушению физиологического равновесия между процессами свертывания и противосвертывания. Чем выше содержание в крови жировых капель и больше их размеры, тем более выражены нарушения в системе мик­ роциркуляции и тем быстрее и активнее происходит переход состоя­ ния гиперкоагуляции в фазу потребления факторов свертывания вплоть до возникновения геморрагических проявлений.

Вязкость крови. Отличительной чертой краш-синдрома является увеличение вязкости крови, которая находит отражение в ускорении СОЭ (Ismailov R.M. et al., 2005). Данный показатель упомянутые ав­ торы предлагают рассматривать как критерий повышения вязкости крови при краш-синдроме и как свидетельство его неблагоприятного

прогноза.

При краш-синдроме вязкость значительно повышается как за счет агрегации эритроцитов и гемоконцентрации, так и за счет появления в плазме крови продуктов деградации поврежденных тканей. Доказа­ но в эксперименте (Чернышева Г.А. с соавт., 2000), что при краш-синд­ роме повышенная вязкость крови отражается на периферическом со­ противлении: выявлена связь между общим периферическим сопро­ тивлением и гематокритом с одной стороны, и этим сопротивлением и вязкостью плазмы — с другой. Применение в эксперименте с крашсиндромом полиэтокса — препарата, уменьшающего вязкость крови, приводило к снижению периферического сопротивления, снижало аг­ регацию эритроцитов, снижало вязкость крови, восстанавливало антитурбулентные свойства крови и за счет этого обеспечивало нормализа­ цию общего потребления кислорода (Плотников М.Б. с соавт., 2004).

На повышении вязкости и образовании сладжей в микрососудах отражается снижение электростатического заряда эритроцитов, что облегчает их склеивание и снижает суспензионную стабильность кро­

ви (Золотокрылина Е.С., 1992).

Кроме того, одномоментное поступление в кровоток значительных количеств белка наряду с нарушением ионного равновесия сопровож­ дается — и в этом, вероятно, основная роль миоглобинемии, которая недооценивается, — изменением коллоидно-осмотического состояния крови. Полагают, что в связи с этим, по меньшей мере, часть случаев острой почечной недостаточности может носить не ренальный, а преренальный характер.

144

Биологически активные вещества. J.R. Bunn с соавт. (2004) в экс­ перименте показали, что в сдавленных мышцах появляются значитель­ ные количества ФНО-а и ИЛ-1(3, которые затем поступают в кровоток. Вместе с тем U. Derici с соавт. (2002) ранее, сравнивая ряд изменений

ванализах у пострадавших с различными травмами и у пострадавших

скраш-синдромом, установили, что уровень упомянутых биологиче­ ски активных олигопептидов при краш-синдроме не выше, чем при любой другой травме.

Имеется сообщение о единичном наблюдении краш-синдрома у по­ жилой женщины, у которой уровень ФНО-а был ниже нормы, а уро­ вень ИЛ-6 был значительно повышен (Guegniaud P.Y. et al., 1996).

Известно, что одним из биологических эффектов последнего является дилятация мелких артерий и артериол за счет воздействия на их глад­ комышечные клетки и нарушения функционирования клеточных мембран.

Активизируется и синтез N0, обладающей также вазоактивными свойствами. При анализе клинических случаев было установлено (Derici U. et al., 2002), что в крови у пострадавших с краш-синдромом концентрация N0 составляла 33,5 ±20,1 мкмоль/л, тогда как у пост­ радавших с другими травмами она была ниже — 15,3 ±5 мкмоль/л (р < 0,02).

За счет вазодилятации высокие концентрации NO в крови усугуб­ ляют шоковые расстройства гемодинамики (Better О.S., Rubinstein I 1997).

Повышение в крови содержания нитритов и нитратов не связано с характером питания пациентов, а обусловлено выработкой их в по­ врежденных мышцах и нарушением их выведения почками (Adachi J. et al., 1998).

Содержание свободного и общего гистамина во время компрессии уменьшается в тканях-депо и повышается в различной степени во всех внутренних органах. После снятия пресса в части органов возникает новое увеличение количества гистамина (Ельский В.Н., 1977), однако наблюдающаяся на практике гипергистаминемия не существенна по своей величине.

Если краш-синдром связан или осложнен наличием в тканях ана­ эробной инфекции, то гистамин может быть дополнительным вазодилятирующим фактором: показано (Савчук Б.Д., 1979) что многие гнилостные бактерии, выделяя декарбоксилазу, способствуют массив­

145

ному образованию гистамина из гистидина путем декарбоксилирования этой аминокислоты.

Функция почек. Гиповолемия, нарушения системного кровотока, спазм кортикальных сосудов, вызванный выбросом вазопрессина из гипофиза, уже в компрессионном периоде увеличивают реабсорбцию воды в почечных канальцах и приводят к олигурии. Возрастание вы­ деления альдостерона повышает реабсорбцию натрия и снижает клу­ бочковую фильтрацию, приводя к задержке воды и отеку почечной паренхимы (Симбирцев С.А., Шрайбер М.Г., 1978). Наличие интер­ стициального отека разобщает канальцевый эпителий и микрососуды, отдаляя их друг от друга, что ведет к развитию тканевой гипоксии, которая обусловливает дистрофические и некротические изменения в эпителии проксимальных канальцев, клетки которого наиболее чув­ ствительны к гипоксии, поскольку в нормальных условиях расходуют большие количества АТФ и, следовательно, в большей степени нуж­ даются в кислороде для ее выработки. Именно десквамацию эпителия и обтурацию им и продуктами его деградации, а не низкомолекуляр­ ным миоглобином, следует, по нашему убеждению, рассматривать как ведущий механизм развития олигурии и анурии. Повышение интер­ стициального давления, сопровождающееся нарушением оттока веноз­ ной крови, в свою очередь, должно еще больше усиливать отек интерстиция — возникает своего рода порочный круг.

Вместе с тем развивающийся ДВС-синдром также участвует в фор­ мировании ОПН, что доказывается тем фактом, что, как отмечают А.Г. Румянцев с соавт. (1991), введение пострадавшим в раннем пе­ риоде декомпрессии гепарина и свежезамороженной плазмы предуп­ реждает развитие ОПН.

Опыт со сдавлением мягких тканей у собак показал (Тройняков Н. К., 1977), что уже в периоде компрессии клубочковая фильтра­ ция снижалась с 57,35 ± 7,6 до 23,22 ± 3,5 мл/мин (р < 0,05). Значитель­ но снижалась максимальная способность эпителия проксимальных канальцев секретировать кардиотраст (с 28,2 ± 1,88 до 4,45 ± 2,5 мг/мин (р < 0,01)). В то же время внутрипочечный плазмоток не только не снижался, но у ряда животных несколько превышал исходный уровень. При исследовании функциональной способности почек через 2 часа после снятия пресса, раздавливавшего конечность в течение 9 часов, авторами было отмечено резкое уменьшение внутрипочечного плазмотока с 1,94 ±0,4 до 0,69 ±0,2 мл/мин/г почечной ткани, даль­ нейшее снижение клубочковой фильтрации до 20,0 ± 1,52 мл/мин

146

(Р < 0,05), а максимальная секреция кардиотраста оставалась низкой, составляя 5,45 ±1,16 мг/мин.

Кровь. На протяжении всего периода болезни у пострадавших наблюдается анемия, которая носит характер как гипопластической, что связано с угнетением эритропоэза, так и гемолитической. Доказа­ но в эксперименте (Тимощук Г.И., 1972), что при краш-синдроме снижается химическая и осмотическая резистентность эритроцитов. Одной из причин снижения химической резистентности является токсическое влияние плазмы. Эти факторы оказывают особое влияние на состояние эритроцитов в период компрессии и в первые сутки после прекращения сдавления тканей. В последующие двое суток изза потери плазмы и гемоконцентрации анемию можно выявить только при определении объемных показателей крови. В дальнейшем проис­ ходит активизация гемолиза, который может продолжаться в течение месяца после травмы.

Можно предположить, что дело здесь не в продолжающемся хими­ ческом воздействии неких веществ, растворенных в крови, а в том, что эритроциты после восстановления циркуляции в пораженных тканях проходят в них некую «обработку» имеющимися здесь химическими факторами и утрачивают в известной степени одно из основных своих свойств — способность их мембраны к деформации. Известно, что самое узкое место в кровеносной системе человека представляют си­ нусы селезенки. В норме достаточно молодые и способные менять свою форму эритроциты «протискиваются» через синусы и идут даль­ ше в кровоток, тогда как старые, давно циркулирующие и выработав­ шие свой ресурс эритроциты застревают в этих синусах и подвергают­ ся разрушению. В случае же утраты их мембраной эластичности под действием неких патогенных факторов, как это бывает, например, при ожоговой травме, они разрушаются селезенкой раньше, чем это долж­ но происходить.

В эксперименте с краш-синдромом установлено (Ершова Л.И. с соавт., 1994), что у крыс с удаленными почками содержание эритро­ цитов в крови было выше, чем у животных без нефрэктомии, что, по мнению авторов, свидетельствует об участии в патогенезе ранней посттравматической анемии нефрогенного гемолитического компо­ нента, реализующего эритродиеретический эффект при прохождении эритроцитов через измененные почечные сосуды, хотя механизм этого феномена остается неясным.

147