4 курс / Акушерство и гинекология / Осипова_Н_А_Клиническое_значение_исследования_уровня_регуляторных

Министерство Здравоохранения Российской Федерации ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. Пирогова»

На правах рукописи

Осипова Наталия Андреевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ АУТОАНТИТЕЛ

ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

14.01.01. - акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

- доктор медицинских наук, профессор Макаров О.В.

-доктор медицинских наук, профессор Полетаев А.Б.

Москва 2014 год

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………..5 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………….14

I.1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ……………………………………………………….……….14

I.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ…………………………………..21 I.3. ПОНЯТИЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ В СОВРЕМЕННОМ АКУШЕРСТВЕ…………………………………………………………………..28 I.3.1. ТРАДИЦИОННЫЕ ВЗГЛЯДЫ В АКУШЕРСТВЕ НА ПАТОГЕНЕЗ ПРЕЭКЛАМПСИИ………………………………………………………………28

I.3.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРЕЭКЛАМПСИИ С ПОЗИЦИИ ИМУННОЙ ПАТОЛОГИИ………………………………………...32 I.4. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ РОЛЬ И ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ АУТОАНТИТЕЛ…....…35

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………50

II.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ОБСЛЕДОВАННЫХ……………………………………………………………..50 II.1.1. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ АНАМНЕЗА В ГРУППАХ ОБСЛЕДОВАННЫХ……………………………………………………………..52 II.1.2. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ ДАННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ В ГРУППАХ ОБСЛЕДОВАННЫХ……………………………………………………………..61 II.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………………………...71 II.3. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ……………………………………………………………….72

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...….…………75

III.1. ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АУТОИММУНИТЕТА У БЕРЕМЕННЫХ

3

С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ……………………………………………………….…….75

III.1.1. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ УРОВНЕЙ АУТОАНТИТЕЛ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ОСЛОЖНЕННОЙ И НЕОСЛОЖНЕННОЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ……………………………………………………………….75

III.1.2. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ УРОВНЕЙ АУТОАНТИТЕЛ У БЕРЕМЕННЫХ С УМЕРЕННОЙ И ТЯЖЕЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ……………………………………………………………….85

III.1.3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ НА ДОКЛИНИЧЕСКОМ ЭТАПЕ……………………………………………………..88 III.1.4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ УРОВНЕЙ АУТОАНТИТЕЛ В ГРУППАХ ОБСЛЕДОВАННЫХ…………………………....…………………….90

III.2. ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ АУТОАНТИТЕЛ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ………………………………….…………95

ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………….………...102 ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………..115

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………..117

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………119

4

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

а-АТ — аутоантитела АГ - артериальная гипертензия

АГБ - артериальная гипертензия у беременных АД - артериальное давление ГКГС - главный комплекс гистосовместимости

ДАД - диастолическое артериальное давление ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ЕК - естественные киллеры ЗППП - заболевания, передающиеся половым путем ИК - иммунные комплексы

КДО – конечный диастолический объем МОС – минутный объем сердца

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов Опт. ед. - оптические единицы РДС - респираторный дистресс синдром

САД - систолическое артериальное давление СМФ - система мононуклеарных фагоцитов Сп – специфичность УОС – ударный объем сердца ФВ – фракция выброса

ХАГ - хроническая артериальная гипертензия ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы Чв - чувствительность

HLA - система человеческих лимфоцитарных антигенов IgG - иммуноглобулины G

IgM - иммуноглобулины М

5

ВВЕДЕНИЕ

значительной степени повышающим материнскую и младенческую заболеваемость и смертность. Несмотря на наличие многочисленных исследований и современных достижений в вопросах диагностики и лечения данной патологии, преэклампсия остается актуальной проблемой в акушерстве. В России в структуре материнской смертности преэклампсия составляет 7,5%[76, 107], занимая четвертое место после экстрагенитальных заболеваний, акушерской эмболии и других причин акушерской. Перинатальная смертность при преэклампсии в 5–7 раз превышает средние показатели [79, 143, 157, 159].

За последние годы частота преэклампсии практически не имеет тенденции к снижению [28, 73, 80, 81, 87, 112, 117, 155], несмотря на существующие достижения в изучении этиологии, патогенеза и разработке методов профилактики. Прогрессирующий рост сочетанных форм преэклампсии, отличающихся более ранним началом и более тяжелым течением [35, 46, 59, 75, 80, 122, 159, 163], а также наличие, зачастую, стертой и атипичной клинической симптоматики в значительной степени усложняет своевременность и объективность диагностики, что является определяющим в выборе тактики ведения беременных.

Из наиболее значимых факторов риска развития преэклампсии во время беременности стоит отметить следующие: повторная беременность у первородящих, наличие сопутствующей экстрагенитальной патологии (гипертензивных состояний, патологии почек, ожирения), наличие в анамнезе тяжелой преэклампсии, невынашивания, осложнение данной беременности

6

угрозой прерывания, острые вирусные инфекции во время беременности, обострение хронического пиелонефрита [9, 12, 13, 85, 103, 106, 142, 153]. Развитие преэклампсии у 65% женщин сопряжено с вирусным и бактериальновирусным инфицированием плаценты [56, 57, 77]. В последние годы преэклампсию рассматривают как патологическое состояние, возникающее при беременности вследствие иммунологических изменений в системе мать - плацента - плод и сопровождающееся нарушениями функций нервной, сердечно - сосудистой систем, системы гемостаза, эндокринной системы, системы антиоксидантной защиты и др. Несмотря на то, что этиология преэклампсии остается неясной, предположительно развитие данной патологии связано с поступлением в материнский кровоток некоторых плацентарных факторов с последующим развитием эндотелиальной дисфункции, артериальной гипертензии и протеинурии [15, 31, 69, 80, 126].

Нерешённость многих этиопатогенетических вопросов преэклампсии, несогласованность принципов диагностики и лечения беременных с различными гипертензивными нарушениями, приводит к существенным различиям в тактике их ведения в различных лечебных учреждениях и врачами разных специальностей [72, 143].

Дифференциальная диагностика болезней, сопровождающихся артериальной гипертензией, при беременности представляет значительные трудности. Поэтому в настоящее время гипертензия во время беременности рассматривается как синдром с различными клиническими проявлениями и изменениями в органах и системах: в эндотелии сосудов, почках, сердце, печени, легких, ЦНС, системе гемостаза.

На сегодняшний день характер акушерской тактики в вопросах возможности пролонгирования беременности или необходимости досрочного родоразрешения определяется в большинстве случаев тяжестью артериальной гипертензии, а не ее происхождением. Фактически унифицированным методом диагностики

7

преэклампсии по - прежнему остается измерение артериального давления и степени протеинурии.

У большинства женщин прогрессирование заболевания протекает достаточно медленно и не переходит грань между легкой и среднетяжелой формой. В наиболее тяжелых случаях преэклампсия прогрессирует молниеносно, достигая крайней степени за несколько дней и даже часов. Эффект от лечения преэклампсии, как правило, является относительным. Преэклампсия в полной мере относится к состояниям, при которых своевременно верифицированный диагноз и помощь защищают от развития критической ситуации.

Наиболее тяжело протекают сочетанные формы преэклампсии. Именно для этой группы характерны выраженные нарушения со стороны головного мозга (в 66,7% случаев) в виде церебральной гипоксии (такие как гипертонический криз, гипоксическая энцефалопатия, отек мозга), массивные геморрагии, а также тромбозы и мозговая кома [23, 46, 51, 73, 79, 104, 121, 159]. У 19% пациенток встречаются нарушения гемостаза в виде ДВС-синдрома и нарушения функции печени в виде печеночной недостаточности, тромбозов и кровоизлияний. В 5–7% случаев имеют место осложнения со стороны почек (острый кортикальный или канальцевый некроз, острая почечная недостаточность, субкапсулярные кровоизлияния), отек легких, тромбоэмболия легочной артерии, а также кровоизлияния в различные органы (надпочечники, поджелудочную железу, кишечник) [79, 126, 159]. Перечисленные осложнения, как непосредственная причина смерти пациенток с сочетанной преэклампсией, в структуре материнской смертности занимают 27,8%. Показатель перинатальной смертности при данной патологии в 5,2 раза выше, чем в общей популяции [51, 75, 81, 89, 107, 143].

На сегодняшний день основным методом дифференциальной диагностики является комплексная оценка клинических и лабораторных показателей, включающая анамнез, данные объективного обследования (в том числе показатели артериального давления), определение уровня гемоглобина и

8

тромбоцитов в клиническом анализе крови, уровень белка в анализе мочи, показатели гемостазиограммы [28, 32, 74, 75, 89]. Наличие у беременной классической триады Цангемейстера - отеков, гипертензии, протеинурии, а также наличие анемии, тромбоцитопении и гиперкоагуляции является весомым аргументом в пользу постановки диагноза — преэклампсия. Недостатком указанного способа является неточность диагностики в случае, если не все из вышеперечисленных симптомов присутствуют у данной пациентки, что характерно для стертых и атипичных форм преэклампсии, а также при наличии сочетанной патологии (к примеру — гестационного пиелонефрита на фоне хронической артериальной гипертензии).

Сложность дифференциальной диагностики преэклампсии и хронических гипертензивных состояний зачастую является причиной несвоевременной и необоснованной тактики в отношении дальнейшего ведения беременности, что в значительной степени ухудшает перинатальные показатели и не позволяет существенно снизить частоту данной патологии. Это вызывает необходимость поиска новых подходов к исследованию проблемы преэклампсии во время беременности.

В последние годы в литературе появились немногочисленные результаты исследования роли и диагностической значимости естественных регуляторных аутоантител при различных осложнениях беременности [20, 38, 49, 60, 61, 66, 80, 119, 152]. Вопрос изучения естественных (физиологических) аутоантител (а-АТ) класса IgG, отражающих активность имунной системы в отношении собственных антигенов и механизм саморегуляции всего организма человека, уже в течение 30 лет заслуживает особого внимания исследователей разных медицинских специальностей [19, 40, 41, 52, 60, 62, 63, 65, 67, 83, 148]. В этом аспекте основная биологическая роль иммунной системы представляется в поддержании постоянства молекулярного состава и гомеостатической регуляции самых разных молекулярно-клеточных процессов. Естественные аутоантитела (а-АТ) являются стабильными молекулами, содержащимися в крови в относительно высоких

9

концентрациях. Содержание а-АТ одной и той же антигенной специфичности в сыворотке крови оказывается примерно одинаковым у разных здоровых лиц, однако меняется при развитии множества заболеваний, что используется в диагностике соматических и аутоимунных заболеваний.

Отметим, что в последнее время появились работы, направленные на изучение прогностической ценности изменений содержания ряда а-АТ при преэклампсии [20, 66, 167]. Тем не менее, пока этот вопрос изучен весьма слабо и нуждается в дополнительных исследованиях.

Таким образом, комплексная оценка показателей аутоиммунитета при преэклампсии может быть весьма показательна при выявлении имеющихся структурно – функциональных нарушений (в том числе при сочетанных формах патологии), при ожидании возможного усугубления нарушений, нарастании степени тяжести преэклампсии и прогнозировании дальнейшего течения беременности.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Определение клинической значимости исследования ряда естественных аутоантител для проведения дифференциального диагноза преэклампсии и хронической артериальной гипертензии, прогноза развития и оценки степени тяжести преэклампсии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Провести сравнительный анализ данных анамнеза, клинического течения данной беременности и родов у беременных с преэклампсией и с хронической артериальной гипертензией.

2.Изучить содержание ряда естественных а-АТ (к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP) в сыворотке крови у беременных с преэклампсией, с хронической артериальной гипертензией и в группе

10

контроля.

3.Провести сравнительный анализ уровней аутоантител к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP в сыворотке крови у беременных с ХАГ, осложненной и неосложненной преэклампсией, у беременных с чистой и сочетанной преэклампсией.

4.Провести сравнительный анализ уровней аутоантител к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP в сыворотке крови у беременных с умеренной и тяжелой преэклампсией.

5.Исследовать корреляционную связь между уровнями аутоантител к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP в сыворотке крови у беременных с преэклампсией.

6.Определить алгоритм интерпретации результатов иммунологического скрининга для диагностики преэклампсии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В диссертации впервые проведено исследование сывороточного содержания ряда естественных ауто-АТ к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP у беременных с преэклампсией, с хронической артериальной гипертензией и при нормально протекающей беременности.

Впервые выявлены диагностические критерии исследования уровней аутоантител к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis-07-120, HMMP у

беременных с преэклампсией.

Впервые выявлены дифференциально – диагностические критерии исследования уровней аутоантител к ДНК, Trm-0,01, Trm-0,15, Kim-05-300, Kis- 07-120, HMMP при беременности на фоне хронической артериальной гипертензии, осложненной и неосложненной преэклампсией.

Доказана прогностическая ценность данного способа в отношении ранней доклинической диагностики преэклампсии.