4 курс / Акушерство и гинекология / Осипова_Н_А_Клиническое_значение_исследования_уровня_регуляторных

101

В данном случае предложенный способ диагностики преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией позволил опровергнуть диагноз направившего учреждения, что подтверждено лабораторными данными, полученными в процессе обследования.

Выставляется клинический диагноз: Беременность 33 недели. Головное предлежание. Гестационные отеки. Хроническая артериальная гипертензия. НЖО I ст. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. В сроке беременности 34 недели пациентка выписана под наблюдение врача женской консультации и терапевта.

Беременная Н. Повторно поступила в родильный дом в сроке 39 — 40 недель беременности с началом 1 периода родов. Роды протекали без осложнений. Общая продолжительность родов 6 часов 20 минут. Безводный промежуток 1,5 часа. Воды светлые. Ребенок родился живой, доношенный, пол мужской, масса 3850, рост 53 см. Оценка по шкале Апгар на первой минуте 9 баллов, на пятой минуте 9 баллов. Состояние ребенка удовлетворительное. Динамика артериального давления родильницы за время послеродового наблюдения 135130/90 мм рт. ст., лабораторные показатели в пределах нормы. Родильница выписана домой с ребенком на 5 сутки.

Анализируя полученные данные, мы пришли к выводу, что показатели Эли - теста позволяют прогнозировать развитие преэклампсии в различные сроки беременности, оценить степень тяжести, провести достоверную дифференциальную диагностику преэклампсии и хронической артериальной гипертензии, прогнозировать нарастание тяжести данного осложнения беременности.

102

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства является поиск способов диагностики преэклампсии у беременных, а также дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической артериальной гипертензии. Важным вопросом является определение прогноза течения беременности в плане возможного развития преэклампсии, а также адекватная оценка степени тяжести преэклампсии и возможность прогнозирования нарастания степени тяжести данной патологии. Поскольку до настоящего времени остаются неизвестными этиологические факторы возникновения преэклампсии, маркеры скорости прогрессирования патологических изменений, возможности лечения и предотвращения преэклампсии ограничены. Все вышесказанное диктует необходимость поиска новых высокочувствительных методов диагностики и дифференциальной диагностики у беременных с хронической артериальной гипертензией, осложненной и неосложненной преэклампсией.

На сегодняшний день основным методом дифференциальной диагностики является комплексная оценка клинических и лабораторных показателей, включающая анамнез, данные объективного обследования (в том числе показатели артериального давления), определение уровня гемоглобина и тромбоцитов в клиническом анализе крови, уровень белка в анализе мочи, показатели гемостазиограммы [28, 32, 74, 75, 89]. Наличие у беременной классической триады Цангемейстера - отеков, гипертензии, протеинурии, а также анемии, тромбоцитопении и гиперкоагуляции является весомым аргументом в пользу постановки диагноза — преэклампсия. Недостатком указанного способа является неточность диагностики в случае, если не все из вышеперечисленных симптомов присутствуют у данной пациентки, что характерно для стертых и

103

атипичных форм преэклампсии, а также при наличии сочетанной патологии (к примеру — гестационного пиелонефрита на фоне хронической артериальной гипертензии).

Комплексное обследование с целью проведения дифференциальной диагностики преэклампсии и хронических гипертензивных состояний также включает ультразвуковое исследование с доплерометрией кровотока в сосудах маточно — плацентарного русла [23]. Недостатком указанного способа является то, что ультразвуковые признаки изменения плодово — плацентарного кровотока могут наблюдаться как при преэклампсии, так и являться показателем другой акушерской патологии. Указанный способ также не позволяет прогнозировать развитие функциональных изменений, что бывает крайне важно при решении вопроса о дальнейшей тактике ведения и возможности пролонгирования беременности.

Известен способ диагностики преэклампсии путем оценки состояния фагоцитоза [93] на основании таких тестов, как нитросиний тетразолий тест и цитологический показатель активности нейтрофилов. Согласно результатам данного метода для преэклампсии характерно резкое повышение уровня показателей НСТ - теста и ЦПА. Недостатком вышеуказанного способа является достаточно узкий ассортимент доступных наборов реактивов, а также необходимость дополнительных затрат средств и времени на подготовку специально обученного персонала лабораторий.

Известен способ доклинической диагностики преэклампсии [1] по параметрам сфигмограмм. Если при увеличении срока беременности скорость распространения пульсовой волны снижается, диагностируют физиологическое развитие беременности, а при отсутствии снижения или при нарастании скорости прогнозируют развитие преэклампсии. Недостатком указанного способа является необходимость обследования пациенток в динамике в течение длительного промежутка времени. В случаях, когда существует необходимость

104

быстрой и достоверной верификации заболевания, данный способ не может быть применим.

Известен способ оценки тяжести преэклампсии у беременных путем определения содержания циркулирующего иммунного комплекса основного белка миелина с иммуноглобулином класса G в сроки беременности после 20 недели [30], позволяющий в соответствии с полученными результатами верифицировать преэклампсию легкой или тяжелой степени, а также сделать вывод о физиологическом течении беременности. Недостатком указанного метода при диагностике преэклампсии является высокая чувствительность к миелиндеструктивным процессам используемого маркера ЦИК ОБМ — IgG. Т. е. при наличии сопутствующих заболеваний, связанных с повреждением нервной ткани (рассеянном склерозе, ишемическом инсульте, хронической ишемической болезни мозга - атеросклеротической и гипертонической энцефалопатии, опухолях и инфекциях головного мозга, черепно-мозговых травмах) возможны случаи гипердиагностики преэклампсии, что однозначно будет влиять на характер врачебной тактики в отношении дальнейшего ведения беременности.

Как было отмечено ранее, в последние годы доказано, что одним из ведущих звеньев в патогенезе преэклампсии является комплекс аутоиммунных нарушений. Важнейшую роль в этом играет нарушение функционирования плаценты [47, 56, 69, 82, 134, 147, 161]. С изменением морфофункциональных свойств плаценты связывают высокую частоту встречаемости HLA-антител у беременных с преэклампсией. Исходное повреждение базальной мембраны эндометрия за счет нарушения механизмов регуляции и синтеза а-АТ на фоне воздействия различных повреждающих факторов (например – хронической вирусной персистенции), создает исходно неблагоприятную почву для правильной инвазии трофобласта и дальнейшего развития беременности [24, 51, 56, 57, 114, 153].

Важную патогенетическую роль в возникновении преэклампсии играет иммунологический конфликт между тканями трофобласта и матери. К 22

105

неделям беременности у плода образуются особые специфические антигены, участвующие в формировании головного мозга плода, способные проникнуть через микроканалы плаценты в кровоток матери. Защитная система HLAгистосовместимости вырабатывает защитные антитела, прикрывающие пути проникновения. На границе трофобласта и децидуальной оболочки образуется защитный барьер в виде фибриноидного слоя. Однако, если плацента изменена под действием экстрагенитальных и нейроэндокринных заболеваний, микроканалы пропускают не только антигены матери к плоду, но и активные антигены плода к матери с образованием циркулирующих иммунных комплексов, активирующих систему комплемента [14, 57, 82, 147, 161, 164].

Расщепление фрагментов системы комплемента инициирует образование биологически активных субстанций, вызывающих дегрануляцию тучных клеток и базофильных гранулоцитов крови, следствием чего является высвобождение вазоактивных аминов. Активация системы комплемента способствует хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофилов, а также образованию токсичных свободных радикалов кислорода. Исходом является расслабление гладкой мускулатуры эндотелия капилляров и усиление сосудистой проницаемости из-за повреждения эндотелия.

Стимуляция нейтрофилов приводит к синтезу простагландинов, в основном простагландина Е, тромбоксана, лейкотриенов. В целом это приводит к быстрой агрегации клеток. Активированные нейтрофилы обладают лимфоцитмодулирующим действием, вызывают бласттранформацию В- лимфоцитов, подавляют пролиферацию Т- лимфоцитов, меняя соотношение Т- хелперы/Т-супрессоры [9, 10, 14, 84, 93, 94, 118, 140]. Функциональная несостоятельность В-клеточного звена приводит к выраженному снижению продукции антител класса IgG, в том числе и регуляторных аутоантител, которые являются медиаторами многих обменных процессов. За счет снижения продукции регуляторных аутоантител нарушается естественный механизм «узнавания» и утилизации функционально неполноценных, измененных и

106

отмирающих в ходе физиологического апоптоза клеток. Также снижается эффективность клиренса организма от других продуктов катаболизма, в том числе циркулирующих патологических иммунных комплексов.

Эти нарушения, в свою очередь, усугубляют каскад событий, приводящих к нарушениям микроциркуляции, в частности, за счет усиления микротромбообразования с последующим развитием эндотелиальной дисфункции, поражением паренхиматозных органов и формированием типичной синдромальной картины преэклампсии.

Нейтрофилы вступают в тесный контакт с иммунными комплексами, что приводит к секреторной дегрануляции клеток и, как следствие - к структурным изменениям и фрагментации базальной мембраны гломерул. Прогрессирующее снижение В - лимфоцитарного звена, дальнейшее снижение выработки регуляторных аутоантител замыкает порочный круг развития патологических изменений [9, 10, 93].

Таким образом, недостаточная выработка аутоантител способствует нарушению нейтрализации постоянно поступающих в циркулирующую кровь матери плацентарных антигенов, т.е. образованию неполноценных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и нарушению процесса выведения их из организма. Длительная циркуляция имунных комплексов также приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки усиливает микротромбообразование. Следствием нарушения микроциркуляции при преэклампсии является существенное изменение тканевого метаболизма, развитие гипоксии и снижении тканевой перфузии.

Приведенные факты еще раз указывают на то, что по-видимому, иммунным нарушениям следует отвести первостепенную роль в инициации и формировании типичных нарушений при преэклампсии и, соответственно, комплексная оценка показателей аутоиммунитета может быть весьма показательна при выявлении имеющихся структурно – функциональных

107

нарушений, при ожидании возможного нарастания степени тяжести преэклампсии и прогнозировании дальнейшего течения беременности.

Иммунная система содержит индивидуальный образ организма, отражающий особенности его молекулярного (антигенного) состава. В процессе своего функционирования имунная система осуществляет постоянный антигенный скрининг и его сравнение с исходным образом – матрицей, а при выявлении отклонений – запускает работу механизмов коррекции, призванных восстановить исходный образ. Материальной основой, обеспечивающей данное равновесие является система естественных аутоантител.

Важно, что содержание а-АТ в сыворотке крови определенной антигенной специфичности примерно одинаково у разных здоровых лиц. Это определяется тем, что синтез и содержание а-АТ регулируется по принципу обратной связи уровнями продукции, соответствующих а-АГ. При этом при развитии патологических изменений содержание естественных аутоантител к определенным антигенам (антигены клеток печени, почек, тромбоцитов и т. д.) изменяется, что можно выявить с помощью определенных лабораторных тестов. Таким образом, с учетом тропности выявленных изменений к определенным тканям, формируется картина патологического процесса.

С точки зрения современной иммунологии плод рассматривается, как аллотрансплантат по отношению к организму матери. При физиологической беременности иммунная система матери претерпевает изменения, направленные на создание условий для развития полуаллогенного плода. При нормально протекающей беременности содержание естественных аутоантител практически соответствует стандартам вне беременности. Подобное равновесие обеспечивает благополучное сосуществование двух генетически чужеродных организмов. Доказано, что как патологическая гиперпродукция, так и снижение сывороточного содержания определяемых антител сопровождается эмбриотоксическим действием. Это обуславливается участием естественных а- АТ в клиренсе организма беременной и плода от продуктов естественного

108

катаболизма. Понятно, что недостаточно эффективный клиренс будет сопровождаться избыточным накоплением токсических метаболитов в организме, что ведет к хронической, постепенно нарастающей интоксикации. [20, 60, 64, 151].

Для преэклампсии характерно проникновение большого количества специфических антигенов плода в кровоток матери. Основным источником аутоантигенов являются апоптотически отмирающие клетки, которые в норме утилизируются в ответ на образование новых, морфологически и функционально полноценных клеток. Для клиренса организма от продуктов катаболизма используется большинство присутствующих в организме а-АТ. Принято считать, что клиренс от продуктов естественного катаболизма осуществляется, в основном, макрофагами. Однако следует учесть, что макрофаги сами по себе не способны отличить субклеточные частицы или молекулы подлежащие утилизации от тех, что надлежит оставить в организме. Поэтому макрофаги поглощают частицы (путем фагоцитоза) и молекулы (путем пиноцитоза) только в том случае, если на их поверхности адсорбированы антитела, предварительно связавшиеся с данным антигеном. Таким образом, антитела являются маркерами тех продуктов, которые подлежат утилизации фагоцитами. Понятно, что чем больше в организме клеток, молекул и т. п. в данный момент необходимо утилизировать, тем больше должно быть выработано аутоантител, специфически связывающихся с данными продуктами для индукции эффективного макрофаг – опосредованного клиренса. И напротив, снижение продукции а-АТ, выполняющих «ассенизаторские функции», сопровождается избыточным накоплением продуктов распада клеток и медленно прогрессирующей хронической интоксикацией [62].

В свою очередь, хроническая интоксикация неизбежно сказывается на работе разных органов и систем беременной. Исследование сывороточного содержания определенных а-АТ четко отражает состояние иммунологического равновесия, что особенно важно при преэклампсии. Несмотря на разработку многочисленных

109

методов исследования, оценка истинной степени тяжести и прогнозирование развития преэклампсии до сих пор затруднена, затруднена и дифференциальная диагностика со смежной соматической патологией, так как клинические и лабораторные показатели в большинстве случаев отстают от реальной тяжести этого осложнения беременности.

В данной работе были выделены наиболее информативные из применяемых в этой ситуации лабораторных диагностических методов. Мы попытались оценить уже вошедшие в клиническую практику методы исследования с точки зрения прогнозирования возникновения и нарастания тяжести преэклампсии, достоверности дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической артериальной гипертензии. Кроме того, мы применяли новые, еще не нашедшие широкого клинического использования в акушерской практике методы иммунологического мониторинга, такие как Эли – тесты, для оценки возможности нарастания степени тяжести преэклампсии, возможности скринингового прогнозирования этого осложнения беременности и верификации диагноза в спорных ситуациях.

У всех беременных были изучены следующие показатели: исследование содержания антител к антигенам тромбоцитов (Trm-0,01, Trm-0,15), почек (KiM- 05-300, KiS-07-120) и печени (HeS-08-300 и HeS-08-40), к ДНК (оценивалось методом твердофазного иммуноферментного анализа - ЭЛИ-Тесты производства МИЦ «Иммункулус», Москва);

По данным некоторых авторов, имеются изменения содержания иммуноглобулинов различных классов в плазме крови при преэклампсии, однако, имеющиеся сведения противоречивы. Большинством исследователей наблюдается снижение всех классов иммуноглобулинов, в особенности IgG, IgM [20, 45, 84, 166], что можно использовать с прогностической целью и на основании выраженности иммуносупрессии судить о степени тяжести преэклампсии.

110

Исследование состояния аутоиммунитета путем определения суммарного уровня иммуноглобулинов различных классов в крови у беременных с преэклампсией, по нашим данным, не всегда информативно, так как достоверное изменение указанных показателей выявляется лишь в некоторых случаях при тяжелых формах преэклампсии. Тогда как исследование сывороточного содержания определенных аутоантител класса IgG, является весьма достоверным и важным диагностическим критерием.

Нами выявлено существенное снижение сывороточного содержания всех определяемых а-АТ в группе 1 и в группе 2Б, тогда как у большинства беременных контрольной группы - 68,8% (22) и 77,8 % (28) пациенток из группы 2А содержание а-АТ находилось в пределах нормальных значений. Во всех случаях с преэклампсией прослеживалась закономерность – сывороточное содержание а-АТ составило 55% и менее от реакции контрольной сыворотки для, по меньшей мере, трех из исследованных видов аутоантител, один из которых относился к а-АТ почечной ткани, а другой – к двуспиральной ДНК.

Уровни а-АТ в сыворотке крови у пациенток группы 3 со всеми антигенами соответствовали нормальной реактивности.

Обращает на себя внимание дисбаланс в содержании а-АТ в группах 2А и 2Б. В отличие от преэклампсии без отягощенного преморбидного фона, для которой характерно равномерное снижение содержания всех исследуемых а-АТ, при сочетанных формах и в подгруппе с хронической артериальной гипертензией уровень тромбоцитарных антител может быть в норме, близок к норме или повышен. Возможно, это объясняется тем, что в условиях наличия хронической сосудистой патологии с целью поддержания сбалансированной работы всех систем организм изначально (до наступления беременности) вырабатывает соответствующие а-АТ в повышенном титре. Т.о. даже в случае иммуносупрессии сывороточное содержание тромбоцитарных а-АТ остается выше уровня других исследованных а-АТ.