4 курс / Акушерство и гинекология / Кабатин_Н_А_Течение_беременности_и_перинатальные_исходы_при_различных

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

На правах рукописи

КАБАТИН НИКОЛАЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

д.м.н., доцент Каткова Н.Ю.

Нижний Новгород

2014 год

2

СОДЕРЖАНИЕ

Список условных сокращений………………………………………………………4

Введение……………………………………………………………………………….5

Глава I. Папилломавирусная инфекция в перинатальном аспекте (обзор

литературы)…………………………………………………………………………10

1.1.Общие сведения о вирусе папилломы человека. Классификация папилломавирусной инфекции. Пути передачи вируса…………………….11

1.2.Диагностика и особенности цитологической, кольпоскопической картины папилломавирусной инфекции, гистологического метода у беременных.

Состояние влагалищного биотопа у женщин с папилломавирусной инфекцией………………………………………………………………………18

1.3.Состояние локального иммунитета и фетоплацентарного комплекса у беременных с папилломавирусной инфекцией………………………………25

1.4.Перинатальные исходы и проблема вертикальной передачи вируса у беременных с папилломавирусной инфекцией………………………………28

Глава II. Материал и методы исследования……………………………………….34

Глава III. Клиническая характеристика обследованных беременных……………42

Глава IV. Результаты собственных исследований………………………………….50

4.1.Вирусологические особенности у обследованных беременных……………………………………………………………………50

4.2.Цитологические и кольпоскопические картины у обследованных беременных……………………………………………………………………55

4.3.Состояние влагалищного биотопа у обследованных беременных……………………………………………………………………64

4.4.Состояние показателей местного иммунитета у обследованных беременных……………………………………………………………………70

4.5.Особенности течения беременности и родов у обследованных женщин…………………………………………………………………………75

4.6.Патоморфологическая оценка плацент после родов у обследованных рожениц…………………………………………………………………………85

3

4.7.Состояние новорожденных и их вирусологический статус………………94

Глава V. Обсуждение результатов……………..…………………………………..100

Выводы……………………………………………………………………………….126

Практические рекомендации………………………………………………………..128

Указатель литературы ………………………………………………………………129

4

Список условных сокращений

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ВПБ – вирус папилломы быка ВПГ – вирус простого герпеса ВПЧ – вирус папилломы человека

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ИППП – инфекции, передающиеся половым путем ПВИ – папилломавирусная инфекция ПЦР – полимеразная цепная реакция

ППК – плодово – плацентарный коэффицент РРП – рецидивирующий респираторный папилломатоз РШМ – рак шейки матки

ЦИН – цервикальная интраэпителиальная неоплазия МАНК – методы амплификации нуклеиновых кислот

ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance) – атипичные клетки плоского эпителия неясного значения

CIN (cervical intraepithelial neoplasia) – цервикальная интраэпителиальная неоплазия

CIS (carcinoma in situ) – рак in situ (преинвазивный рак)

HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion) – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени тяжести

LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion) – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени тяжести

SIL (squamous intraepithelial lesion) – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение ЭКО И ПЭ – экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона

5

ВВЕДЕНИЕ

Проблема инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) все больше привлекает интересы исследователей в области акушерства и гинекологии, что связано как с высокой распространенностью папилломавирусной инфекции (ПВИ) [52,53,61,145], так и доказанной ее ролью в генезе опухолевых процессов на шейке матки [196]. Папилломавирусная инфекция имеет широкое распространение среди молодых женщин репродуктивного возраста (С.И. Роговская, А.В. Шаргородская, 2013), а также некоторые исследователи указывают на более частое выявление ВПЧ среди беременных женщин по сравнению с небеременными [69,89]. При беременности изменения иммунного статуса может оказывать влияние течение патологических процессов на шейке матке, вызываемых различными типами ВПЧ [66,141,194].

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН) и рак шейки матки (РШМ)

являются наиболее распространенными неопластическими заболеваниями,

ассоциированными с беременностью [25,44,69,76,172,177,190,]. Помимо этого, по мнению Л.И. Короленковой (2013), случаи инвазивного рака в течение 2 лет после родов следует относить к опухолям, ассоциированным с беременностью, так как крайне высока вероятность, что заболевание существовало на момент гестации,

но не было своевременно диагностировано [9].

ПВИ может существовать в виде латентной, субклинической и клинической формы инфекции, а ее проявления зависят не только от формы, но и от типа вируса – высокоонкогенные типы обладают трансформирующим потенциалом на цервикальный эпителий и ответственны за развитие цервикальных интраэпитеиальных неоплазий (ЦИН) и рака шейки матки, а группа низкоонкогенных вирусов (6, 11 типа) характеризуется пролиферативным потенциалом, проявляющимся в области вульвы и влагалища ростом остроконечных кондилом, часто манифестирующих во время беременности [89].

Помимо этого, ВПЧ 6 и 11 типа ответственны за развитие случаев рецидивирующего респираторного папилломатоза у детей [64,65,155,186],

6

что, возможно, связано как с обнаружением ВПЧ в амниотической жидкости [46],

так и перинатальной передачей вируса от матери к плоду.

Частота такой передачи, по данным различных исследователей составляет от 1% до 85% [5,81,123,133,143,146,162,163,176,181], но до конца остаются не исследованными возможные механизмы и факторы, способствующие перинатальной трансмиссии ВПЧ от матери к плоду.

ВПЧ обнаруживается в различных клетках как мужской, так и женской репродуктивной системы [50,51,71,78,83,85,87,109,144]. Кроме этого, ВПЧ обнаружен в трофобласте [86,93,153,192], абортусах при самопроизвольном прерывании беременности [39,92]. Негативное влияние ВПЧ на ранних этапах эмбриогенеза подтверждают исследования, касающиеся снижение эффективности методик ЭКО при инфицированности папилломавирусом [92,165]. Таким образом, многие вопросы, касающиеся влияния ПВИ на течение беременности,

родового акта и их исходов, остаются мало освещенными.

Немаловажным является состояние местного иммунитета при ПВИ, так как патологический процесс преимущественно реализуется на локальном уровне.

Вирусные агенты опосредованно через систему цитокинов приводят к нарушению баланса в системе Th1-\Th2- типов иммунного ответа, что может способствовать как различным осложнениям гестационного процесса, так и возможному инфицированию новорожденного [14,18,36,141,152,194].

Широкое распространение ВПЧ в популяции женщин репродуктивного возраста, его доказанная роль в генезе ЦИН и РШМ, обнаружение ВПЧ в экстраэмбриональных структурах, изменения локального иммунитета при папилломавирусной инфекции, а также способность вертикальной трансмиссии вируса к плоду определило цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования: улучшить перинатальные исходы при различных формах папилломавирусной инфекции у беременных путем разработки прогностических критериев передачи вируса папилломы человека от инфицированной матери к плоду.

7

Задачи исследования:

1.Изучить особенности репликации вируса папилломы человека,

цитологических и кольпоскопических картин у беременных с латентной,

субклинической и клинической формами папилломавирусной инфекции.

2.Оценить состояние влагалищного биотопа у беременных с различными формами папилломавирусной инфекции.

3.Определить особенности локального иммунного статуса (sIgA) и

цитокинового профиля (ИЛ-6,ИЛ-8,ФНО – α, ИЛ-10) у беременных с различными формами инфекции, вызываемой вирусом папилломы человека.

4.Провести анализ течения беременности и родов, а также дать оценку морфо-

функциональному состоянию фетоплацентарного комплекса у женщин с различными формами папилломавирусной инфекции.

5. Выявить особенности состояния новорожденных и их инфекционный статус от матерей с различными формами папилломавирусной инфекции.

Научная новизна

Расширены представления о вирусологических, цитологических и кольпоскопических характеристиках различных форм папилломавирусной инфекции у беременных.

Установлены особенности состояния влагалищного биоценоза у беременных с различными формами папилломавирусной инфекции.

Выявлены особенности местного иммунитета и баланса про – и

противовоспалительных цитокинов у беременных с различными вариантами инфекции, вызванной вирусом папилломы человека.

Впервые разработаны прогностические критерии передачи вируса папилломы человека от матери к плоду.

Практическая значимость работы

Научно обоснована необходимость комплексного подхода к диагностике ВПЧ – ассоциированных заболеваний во время беременности, включающая ВПЧ

– тестирование с определением суммарной вирусной нагрузки, цитологическое исследование, а при необходимости проведение расширенной кольпоскопии.

8

Доказана важность оценки состояния влагалищного биотопа и определения sIgA в цервиковагинальных смывах у беременных с папилломавирусной инфекцией.

Для практического здравоохранения предложены прогностические критерии оценки риска передачи ВПЧ от матери к плоду.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для беременных со всеми формами папилломавирусной инфекции характерно угнетение факторов местной иммунной защиты в виде снижения секреции sIgA. Для беременных с субклинической формой инфекции выраженное угнетение секреции sIgA сочетается с нарушением баланса в системе про – и противовоспалительных цитокинов.

2. Прогностическими критериями передачи ВПЧ от инфицированной матери к плоду являются: вирусная нагрузка ВПЧ ВКР в генитальном тракте более 3,9 lg на 100 тысяч эпителиальных клеток, наличие плоскоклеточного внутриэпителиального поражения (SIL), нарушение влагалищного биоценоза, снижение sIgA в цервикальной слизи менее 3,26±0,24 мкг\мл, увеличение продолжительности вагинальных родов более 9 часов и длительности безводного периода более 6 часов.

Личное участие автора

Автором лично проводилось клиническое наблюдение и комплексное обследование 127 беременных включенных в исследование. На основании полученных результатов наблюдения и обследования проведена статистическая обработка данных и их анализ с использованием современных статистических методов.

Применение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику работы родильного дома и женской консультации ГБУЗ НО ГКБ №40 города Нижний Новгород, выполняющих функции областного перинатального центра; в ГБУЗ НО «Родильный дом №6» Сормовского района города Нижний Новгород.

9

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии,

акушерства и гинекологии ФПКВ Нижегородской государственной медицинской академии, город Нижний Новгород.

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине», 14 – 15 марта 2013 года, НижГМА, г. Нижний Новгород; VI

международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства гинекологии и перинатологии» 17 мая 2013 года, РНИМУ им.

Пирогова, г. Москва; V международной научной конференции

SCIENCE4HEALTH 2013, 29.10 – 2.11.2013 года, РУДН, г.Москва; заседании общества акушеров гинекологов Нижегородской области в мае 2014 года, г.

Нижний Новгород.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных научных работ, в том числе

2 работы в рецензируемых научных журналах, определенных списком ВАК РФ.

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии, акушерства и гинекологии ФПКВ ИНМО Нижегородской государственной медицинской академии, город Нижний Новгород,

17 сентября 2014 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из пяти глав, которые включают введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническую характеристику обследованных беременных,

результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 196 литературных источников, из них 40 отечественных авторов и 156

иностранных исследователей. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 29

рисунками.

10

ГЛАВА I. Папилломавирусная инфекция в перинатальном аспекте

(обзор литературы)

Согласно исследованиям рабочей группы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека,

остается одной из самой распространенной в мире [52,53], в том числе и в Российской Федерации [145]. В исследованиях под руководством zur Hauzen было доказано, что в большинстве случаев развитие цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) и рака шейки матки (РШМ)

ассоциировано с вирусом папилломы человека (ВПЧ) [196]. Кроме того, с ВПЧ также связывают не менее 90% случаев анального рака, 40% рака наружных половых органов (пениса, влагалища и вульвы), как минимум 12% –

орофарингеального рака и 3% – рака ротовой полости [185]. Неонкогенные типы ВПЧ (в основном 6 и 11) могут вызывать появление аногенитальных бородавок и развитие возвратного респираторного папилломатоза [186].

РШМ является самой частой опухолью, ассоциированной с беременностью, и выявляется, по некоторым данным, в 1–13 случаях на 10 тыс.

беременностей, хотя в крупных центральных родильных домах может выявляться в 1 случае на 1000-2500 родов [69]. В то же время более новые данные по развитым странам указывают на частоту 1,5-12 на 100 тыс. беременностей

[76,190]. Частота ЦИН при беременности также достигает высоких значений и составляет по разным данным от 0,08% до 5% [172,177]. В крупном исследовании,

проведенном в США, на примере 8,8 миллионов родов в период с 1999 по 2008

год наблюдаемая частота ЦИН у рожениц составила 0,133%, а РШМ – 0,003% [44].

В российской популяции среди беременных при скрининге была выявлена ЦИН с частотой 0,52%, при этом частота злокачественных новообразований шейки матки составила 0,17% [34]. Другие российские данные указывают на частоту рака in situ и тяжелых дисплазий, равную 1,3 на 1000 беременных, а для инвазивного РШМ заболеваемость составляет 0,45 на 1000 беременностей [25].

Таким образом, высокая распространенность ВПЧ и ассоциированных с ним