4 курс / Акушерство и гинекология / Диссертация_Агрба_И_Б_Органосохраняющее_хирургическое_лечение_родильниц

31

лочку, которая начинается с пенетрации синцитиотрофобласта сквозь эпителиальную оболочку с последующим полным погружением в слизистую оболочку матки. Ворсины трофобласта прорастают вглубь функционального слоя эндометрия матки, внедряясь в спиральные артерии слизистой оболочки матки, образовывая лакуны, где циркулирует материнская кровь. Таким образом, ворсины трофобласта входят в прямой контакт с материнской кровью, формируется маточно-плацентарный кровоток (Пальцев М.А. и Аничков Н.М., 2000). В норме, находясь под строгим контролем и регуляцией, ворсины плаценты не проникают глубже базальной мембраны и не соприкасаются с внутренним слоем мышечной оболочки матки.

Клинически нарушение процесса инвазии трофобласта и снижение защитных свойств материнского барьера может проявиться в виде гестозов с развитием преэклампсии, плацентарной недостаточности и появлением синдрома задержки внутриутробного развития плода, трофобластической болезни

– при недостаточной инвазии трофобласта или врастании плаценты (чрезмерная инвазия трофобласта).

Инвазия трофобласта включает в себя клеточную пролиферацию, миграцию и дифференциацию клеток трофобласта. Этот процесс регулируется факторами роста и их рецепторами, гликопротеинами экстраселлюлярного матрикса, цитокинами, интерферонами, гормонами, молекулами клеточной адгезии, факторами транксрипции (Corthorn J. et al., 2006; Norwitz E.R. et al., 2001; Wulff C. et al., 2002). Рецепторы тирозинкиназы активно участвуют в этих процессах. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и c-erbB-2 онкопротеин по своей структуре и функциям близки к рецепторам тирозинкиназы, которые продуцируются в больших количествах человеческой плацентой. Опираясь на эти данные, J.J. Tseng et M.M. Chou (2006) изучили эпидермальный фактор роста плаценты и c-erbB-2 онкопротеин у беременных с патологией прикрепления плаценты и нормально протекавшей беременностью. Для

32

этого они исследовали 43 парафиновых блока с фрагментами плацентарной ткани пациенток, подвергшихся гистерэктомии по поводу врастания плаценты (у 12 пациенток во втором, у 31 – в третьем триместре беременности) и 43 фрагмента плацент от женщин с нормально протекавшими беременностями. В результате исследования получили следующие данные: экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР) находится в строгой зависимости от пролиферации цитотрофобласта на раннем сроке гестации и при прогрессировании беременности находится в строгой зависимости от дифференциации синцитиотрофобласта. Экспрессия же С-erbB-2 онкопротеина проявляется позже

– при появлении вневорсинчатого синцитиотрофобласта. Сбалансированная экспрессия эпидермального фактора роста и с-erbB-2 онкопротеина в синцитиотрофобласте предполагает их роль в развитии нормальной плацентации путем осуществления сложного комплекса регуляции гормонами и факторами роста (Tseng J.J. et al., 2006). Плацентарные ворсины в этом исследовании не имели аномального строения или гиперплазии. Ученые выявили высокую и среднюю иммунореактивность рецепторов эпидермального фактора роста и c- erbB-2 онкопротеина в синцитиотрофобласте по сравнению с контрольной группой, при этом разницы в экспрессии этих факторов между ворсинчатым и вневорсинчатым трофобластом не выявлено. Авторы пришли к выводу о том, что различная экспрессия рецепторов эпителиального фактора роста и c-erbB-2 онкопротеина может быть дополнительным фактором в развитии врастания плаценты. Точный механизм взаимодействия этих факторов в синцитиотрофобласте остается неизвестным. Стимуляция рецепторов эпителиального фактора роста приводит к автофосфорилированию тиразинкиназы и к фосфорилированию тирозинового радикала c-erbB-2 онкопротеина (Rowe A.J. et al., 2002). C- erbB-2 онкопротеин также может повышать активность родственных фракций высоко-афинного класса рецепторов эпителиального фактора роста без увеличения общего количества рецепторов в клетке (Wilkinson J.C. et al., 2002).

33

Обычно, рецепторы эпителиального фактора роста, которые мигрируют с цитотрофобласта на синцитиотрофобласт ближе к 6 неделе гестации, отвечают за выработку белковых гормонов, таких как хорионический гормон человека и плацентарный лактоген (Matsunaga T. et al., 2003). Эти гормоны могут напрямую или косвенно влиять на инвазию трофобласта и ангиогенез, которые на определенных этапах гестации являются решающими в развитии плаценты (Corbacho A.M. et al., 2002; Islami D. et Bischof P., 2001; Wulff C. et al., 2001). Гиперваскуляризация матки, которая сопровождает врастание плаценты, может в дальнейшем усиливать приток крови с материнской части плаценты, содержащей биологически активные вещества, тропные к рецепторам фактора роста, что может привести к прогрессированию заболевания и его утяжелению. Результаты исследования показали, что баланс рецепторов эпителиального фактора роста (рЭФР) и c-erbB-2 онкопротеина в синцитиотрофобласте нормальной плаценты может быть нарушен в placenta accreta за счет повышения экспрессии рецепторов к ЭФР и снижению c-erbB-2 онкопротеину. В гистохимических исследованиях выяснить являются ли эти изменения следствием врастания плаценты или первопричиной практически невозможно, так как исследуются ткани от пациентов с установленным диагнозом. Считается, что различия в экспрессии этих факторов могут быть как следствием неправильной плацентации, так и причиной ее развития. Изменения, которые выявили ученые в своем исследовании, могут быть результатом измененного кровотока в матке или проявлением влияния других факторов. В заключении авторы исследования пришли к выводу о том, что развитие врастания плаценты тесно связано с различной экспрессией исследованных факторов в синцитиотрофобласте в основном и в меньшей степени в цитотрофобласте. Кроме того, считается, что основным фактором, способствующим развитию врастания плаценты, является дефект в децидуальной оболочке, в то время как дисбаланс рецепторов эпителиального фактора роста и c-erbB-2 онкопротеина является допол-

34

нительными причинами (Tseng J.J. et al., 2011).

Правильное развитие плаценты зависит также и от содружественного взаимодействия сосудистых факторов роста и их рецепторов. Это белковые соединения, представленные сосудисто-эндотелиальным фактором роста (СЭФР), фактором роста плаценты (ФРП) и их рецепторами (рСЭФР-1,-2 и -3) (Lessey B.A., 2001; Vuorela P. et al., 2000). Среди этих факторов СЭФР, СЭФР- B и PIGF связаны с рецепторами рецептор-1 СЭФР VEGFR-1/Flt-1; СЭФР и СЭФР-С связаны с рецпторами VEGFR-2/KDR, a СЭФР-С связан с VEGFR-3/ Flt-4 (De Vries C. et al., 1992; Tseng J.J. et al., 2006). При нормальном течении беременности эти факторы и их рецепторы в трофобласте контролируют выработку большого количества белков и гормонов. В норме плацента продуцирует более высокий уровень фактора роста плаценты (ФРП) по сравнению с СЭФР (VEGF) (Maglione D. et al., 1993). Присутствие этих двух схожих молекулярных форм предполагает различную физиологическую роль в развитии и дифференцировке плаценты. Более того, растворимые изоформы рецепторов VEGFR, sVEGFR-1 и sVEGFR-2 могут регулировать биологическую активность фактора роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста (Hauser S. et Weich H.A., 1993). Эти данные говорят о том, что и белковые факторы и их рецепторы семейства сосудистых факторов роста вовлечены в патогенез развития патологии прикрепления плаценты. Активность рецепторов к ФРП и СЭФР-1 в ишемизированных участках плаценты в ворсинчатом трофобласте усиливается под воздействием аутокринной регуляции, в том время как активность рецепторов к СЭФР и СЭФР-2 в сосудах ворсинчатого трофобласта возрастает под контролем паракринной регуляции (Lessey B.A., 2002). В ворсинах трофобласта, полученных от неразвивающихся беременностей и анэмбрионий, была выявлена сниженная иммунореактивность СЭФР и рецеп- тора-2 к СЭФР в трофобласте, рецептора-1 СЭФР в синцитии (Vuorela P. et al., 2000). Кроме того, в плацентах беременных с преэклампсией и синдромом

35

задержки внутриутробного роста плода обнаружена повышенная активность рецептора-1 к СЭФР и сниженная активность фактора роста плаценты (Helske S. et al., 2000). В этом исследовании было обнаружено, что иммуногистохимическая активность мембранно-связанных рецепторов-2 СЭФР с синцитиотрофобласте в фрагментах плаценты с врастанием плаценты значительно снижена. Однако это может быть вызвано и подавляющим или негативным воздействием окружающей микросреды гормонопродуцирующего синцитиотрофобласта. Низкая активность рецепторов-2 СЭФР может не напрямую подавлять действие хорионического гонадотропина человека, человеческого плацентарного лактогена и влиять на ангиогенез и инвазию трофобласта. Так, сниженная экспрессия рецепторов-2 СЭФР, вероятнее всего, не является специфическим изменением для патологии прикрепления плаценты, а связана скорее с нарушением баланса между факторами, способствующими и препятствующими инвазии трофобласта, регулирующими глубину и степень нидации плодного яйца. Тем не менее, в образцах, полученных от пациенток с врастанием плаценты, было выявлено повышение активности СЭФР на фоне уменьшения специфических рецепторов для этого фактора: рецептора-2 СЭФР, растворимого рецептора-2 СЭФР.

Еще в 1987 г. U. Earl et al. провели иммуногистохимические исследования антигенов клеточных мембран, плацентарных гормонов и цитокератинов у 4 женщин с врастанием плаценты, в результате которых они пришли к выводу о том, что врастание плаценты непосредственно не зависит от повышения функциональной активности пролиферации и повышения инвазивности трофобласта самого. Выраженная иммуногистохимическая активность Ki-67 – ядерного маркера пролиферирующих клеток в эндотелиальных клетках крупных сосудов, может потенцировать действие СЭФР в развитии неоваскуляризации, характерной для врастания плаценты (Tseng J.J. et al., 2011).

Среди сосудистых факторов роста, следует выделить Tie-1 и Tie-2. Оба

36

фактора- Tie-1 (рецептор тирозинкиназы с иммуноглобулиноподобным доменом и доменом гомологичным эпидермальному фактору роста) и Tie-2 (представлен преимущественно на эндотелиальных клетках) являются специфическими эндотелиальными маркерами (Gjini E. et al., 2011). У людей эти рецепторы представлены не только в эндотелии сосудов, но и в плаценте. Более того, их экспрессия повышена в ворсинчатом трофобласте у женщин с синдромом привычной потери беременности (Vuorela P. et al., 2000). Поэтому можно предположить, что рецепторы Tie-1 и Tie-2 могут играть ключевую роль в имплантации. Лиганды Tie-1 не найдены, и неизвестно идентичны ли друг другу в функциональном аспекте Tie-1 и Tie-2 (Machizuki M. et al., 1998). У рецептора Tie-2 имеется 3 известных лиганда: ангипоэтин-1, ангиопоэтин-2 и ангиопоэ- тин-4 (ангиопоэтины являются гликопротеидами, относящимися к семейству факторов роста, регулируют развитие сосудистой ткани). Аминокислотные последовательности Аng-1 и Аng-2 на 60% идентичны. Ангиопоэтины 1 и 2 выступают как конкуренты по взаимодействию с Tie-2 рецептором) (Corthorn J. et al., 2006). Роль этих факторов мало изучена, не считая их участия в развитии злокачественных заболеваний (Felmeden D.C. et Blann A.D., 2003).

Тайваньские ученые сравнили активность ангипоэтинов -1, -2 и родственных им рецепторов в плаценте при врастании и при неосложненной беременности (Tseng J.J. et al., 2011). В этом исследовании авторы отметили, что иммуногистохимическая экспрессия Tie-2 в синцитиотрофобласте у женщин с врастанием плаценты была значительно уменьшена. А иммуногистохимическая активность ангиопоэтина-2 в ворсинчатом синцитиотрофобласте была значительно повышена, при этом активность ангиопоэтина-1 оставалась неизмененной. Tie-2 рецептор и его лиганды (ангиопоэтины 1 и 2) участвуют в инвазии трофобласта, ремоделировании маточных сосудов, подготовке эндометрия в предимплантационном периоде к предстоящей нидации плодного яйца (Shih I.M., 1999). Ангиопоэтины 1 и 2 обладают одинаковым сродством к Tie-2 ре-

37

цептору (Hauser S. et Weich H.A., 1993). Согласно полученным результатам ангиопоэтин-2 является по отношению к Tie-2 антагонистом (Maisonpierre P.C. et al., 1997). Ангиопоэтин-2 связывается с рецептором Tie-2 в эндотелии сосудов без преобразования рецептора и способен блокировать фосфорилирование ангипоэтин-1 зависимого рецептора. Чрезмерная экспрессия ангиопоэти- на-2 является результатом нарушения материнского кровообращения. Ангио- поэтин-2 может выступать по отношению к Tie-2 рецептору и в качестве агониста, или частичного агониста в культуре клеток эндотелия (Shibuya M., 2006). Несмотря на то, что ангиопоэтин-1 зависимое фосфорилирование Tie-2 рецептора может быть существенным для начала ангиогенеза, но и ангиопоэтин-2 и СЭФР сами по себе могут вызвать значительное повышение диаметра капилляров, ремоделирование базального слоя сосудов и рост новых сосудов за счет прорастания существующих сосудов (Chong A.Y. et al., 2004). Таким образом, возрастание плацентарного ангипоэтина-2 и повышение СЭФР приводят к общей дестабилизации маточного кровотока и возникновению феномена неоваскуляризации, характерного для врастания плаценты. Пара ангиопоэтин-1 и Tie-2 рецептор могут стимулировать рост трофобласта, действовать как мощный хемотаксический фактор в трофобласте, поддерживать развитие фето-пла- центарного кровообращения, более того пара ангиопоэтин-2 и Tie-2 рецептор могут стимулировать синтез ДНК в трофобласте и выброс оксида азота (NO) и ремоделирование материнского кровотока (Wulff C. et al., 2002). Чрезмерная активность ангиопоэтина-2 характерна для злокачественных опухолей с инвазивным ростом и развитой сосудистой системой и отвечает в этих новообразованиях за рост опухоли, ее васкуляризацию (колоректальная карцинома). Таким образом, снижение экспрессии Tie-2 рецептора в синцитиотрофобласте может происходить по типу обратной отрицательной связи, нежели являться первичным при развитии сосудистой сети в месте имплантации, ответственной за послеродовые кровотечения.

38

Интересное исследование провели польские ученые W. Uszyсski et M. Uszyсski (2004). Они изучили влияние активатора плазминогена и его ингибиторов на развитие врастание плаценты. Их предположения были следующие: комплекс урокиназный активатор плазминогена с рецептором к урокиназному активатору плазминогена (uPA/uPAR) играют решающую роль в генерации плазмин-зависимого протеолиза, который происходит на поверхности трофобласта. Врастание ворсин хориона в окружающую ткань контролируется ингибиторами активатора плазминогена PAI-1 и PAI-2, большей частью PAI-2. Ингибитор активатора плазминогена PAI-2 инактивирует комплекс uPA/uPAR . Если концентрация PAI-2 в плаценте и миометрии низкая, то инвазия ворсин хориона возрастает. Таким образом, нарушение баланса между активатором плазминогена и его ингибиторами (PAI-1,-2) в плаценте и миометрии может привезти к формированию врастания плаценты.

Как известно молекулы клеточной адгезии играют важную роль в имплантации плодного яйца, среди них есть недавно открытая молекула клеточной адгезия семейства иммуноглобулинов – CD 146. СD 146 участвует в процессах развития опухоли, метастазировании, имплатации и плацентации (Hadjinicolaou A.V. et al., 2013; Wang P. et al., 2013). Открытие CD 146 в промежуточном трофобласте сделало его важным маркером ISITs. При нормально протекающей беременности промежуточный инвазивный трофобласт был диагностирован в скудном количестве в эндометрии и поверхностном слое миометрия. При врастании плаценты происходила же инфильтрация ISITs в децидуальную оболочку, поверхностный миометрий, ворсины хориона напрямую прикреплялись к миометрию, нарушая структуру места имплантации, подобные изменения наблюдаются при трубной беременности (Rossipal E. et al., 2000).

В исследовании U. Earl et al. (1987) в группе пациенток без врастания плаценты в третьем триместре беременности было идентифицировано скуд-

39

ное количество промежуточного инвазивного трофобласта в поверхностном слое миометрия с нулевой пролиферативной активностью. Количество же промежуточного инвазивного трофобласта (ISITs) в децидуальной оболочке при нормальной плацентации было многочисленным, но резко снижалось в слое, граничащем с миометрием. Более того, большинство ISITs и при нормальной, и при патологической плацентации внедрялось в поверхностный миометрий на глубину 5,5 мм, так как окружающая среда, включая децидуальные факторы, ограничивали глубину инвазии,с потерей инвазивных свойств этих клеток ниже определенного уровня в миометрии.

Механизм появления врастания плаценты при повышении количества промежуточного инвазивного трофобласта точно неизвестен. Есть предположения, что повышение гиалуроновой кислоты в ворсинчато-маточных соединениях способствует инвазии цитотрофобласта, путем вскрытия экстацеллюлярного матрикса децидуальной стромы. Возросшая активность протеиназ, разрушающих экстрацеллюлярный матрикс, таких как активатор плазминогена, металлопротеиназы, тканевой ингибитор металлопротеиназы, секретируемых ISITs играют большую роль в имплантации трофобласта (Campbell S. et al., 2007; Chen L. et al., 2007).

Кроме того, в мировой литературе имеются описания роли вазоактивных маркеров в развитии врастания плаценты. J. Corthorn et al., (2006) изучили полуколичественные иммуногистохимические показатели калликреина, рецепторов брадикинина B2 и эндотелиальной синтетазы оксида азота (eNOS). В результате исследования авторы установили, что при врастании плаценты в свободных ворсинах синцитиотрафобласта экспрессируется больше калликреина, по сравнению с плацентами при гестозах. В то время как экспрессия рецептора к брадикину B2 и eNOS одинаковы при нормальной гестации, гестозах и нормально протекающей беременности. Во вневорсинчатом трофобласте и калликреин и eNOS были выше при патологии прикрепления плаценты, а

40

рецептор к брадикинину B2 был повышен только при преэклампсии (Currie M.J. et al., 2001).

Изменения каждого из описанных выше факторов отдельно и совместно друг с другом играют роль в развитии патологии прикрепления плаценты. Тем не менее, несмотря на множество изученных факторов, патогенез развития этого состояния до конца неясен.

***

Врастание плаценты является грозным осложнением беременности, родов и послеродового периода, которое нередко сопровождается массивным кровотечением и потенциально может приводить к летальному исходу. Причины патологии прикрепления плаценты остаются спорными и малоизученными. Помимо общеизвестных факторов врастания плаценты в литературе описаны патогенетические изменения на макроскопическом и микроскопическом уровнях, характерные для врастания плаценты (аномальная маточно-плацентарная васкуляризация в месте врастания плаценты, дефект децидуальной оболочки, внутримышечная инфильтрация ворсинами плаценты). Вместе с тем, остаются малоизученными механизмы врастания плаценты, вызванные изменениями на клеточном и молекулярном уровнях.

Несмотря на то, что приращение плаценты в большинстве наблюдений лечится радикально, сегодня приводится множество доказательств, убеждающих в возможности и целесообразности органосохраняющего лечения. Безусловно, выбор метода терапии у каждой женщины с аномалией прикрепления плаценты должен решаться индивидуально. Органосохраняющие методики должны использоваться при наличии условий для их выполнения и, прежде всего, отсутствии патологического кровотечения.