3. Методы поиска биологически активных веществ, влияющих на различные рецепторы. Понятия об агонистах, антагонистах и частичных агонистах.

Сложность создания новых высокоэффективных ЛВ обусловлена многообразием факторов, влияющих на фармакологический эффект. Поиск БАВ состоит из двух основных этапов: химического синтеза и установления фармакологической активности полученного соединения. Для каждого из этих этапов требуется перебор множества вариаций химической структуры прототипа, положенного в основу поиска. Такая стратегия поиска связана с большой затратой времени, реактивов, растворителей и труда, но в конечном счете малоэффективна.

Возможны два направления в создании новых лекарственных веществ: направленный поиск и эмпирический поиск.

Направленный поиск заключается в теоретическом предсказании биологической активности вещества на основе исследования ее связи с химической структурой. Поиск ведется с широким использованием методов математического моделирования и заложенных в ЭВМ банков данных об известных БАВ. Однако современный уровень развития науки не позволяет пока прогнозировать создание новых ЛВ за счет направленной модификации структур веществ. Слишком сложным является характер связи между химической струк­турой и биологической активностью.

Эмпирический поиск осуществляется классическим методом проб и ошибок. Исходя из эмпирически уста­новленных закономерностей о влиянии тех или иных функциональных групп на биологическую активность, осуществляют синтез ряда соеди­нений. Затем проводят предварительные испытания, отбирают наибо­лее активные вещества, которые подвергают всестороннему фармаколо­гическому исследованию.

К числу эмпирических методов поиска новых ЛВ относится метод скрининга (отсеивание) биоло­гически активных соединений из огромного числа синтезируемых или получаемых из природного сырья химических веществ.

Одним из современных вариантов скрининга является многопараметрический функциональный метод, который позволяет одновременно регистрировать на животных показа­тели функционального состояния различных органов и систем (регист­рация артериального давления, температуры, дыхания, сердечного ритма и т.д.).

Сейчас в ряде крупных научных лабораторий скрининг осуществ­ляется по 60–80 параметрам с использованием современных физико-химических и биологических методов испытаний, результаты которых обрабатываются на ЭВМ. Однако с каждым годом число синтезируемых веществ все более возрастает. Подвергнуть их скринингу с использованием биологичес­ких экспериментов на животных малоэффективно и экономически невыгодно.

Разрабатываются пути совершенствования скрининга на основе использования не только физических, физико-хими­ческих, биофизических, биохимических, но и вычислительных мето­дов. В результате созданы новые варианты применения скрининга, позволяющие отобрать из огромного потока синтезированных веществ те, которые могут проявить биологическую активность и должны быть испытаны на животных. Так, например, метод расчетного скрининга позволяет не только осуществлять отсев малоперс­пективных соединений, но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим дейст­вием дать рекомендации для направленного синтеза БАВ.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, то это полный агонист. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Их внутренняя активность равна нулю. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществамиагонистами. Если они оккупируют те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах; если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах. Если вещество действует как агонист на один подтип рецепторов и как антагонист - на другой, оно обозначается как агонист-антагонист. Выделяют и так называемые неспецифические рецепторы, связываясь с которыми вещества не вызывают возникновения эффекта (белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани); их еще называют местами неспецифического связывания веществ.