20. Оценка фармакокинетических лекарственных взаимодействий.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС является разновидностью фармакологического взаимодействия, т.е. взаимодействие лекарств, которое проявляется только при их совместном поступлении в организм человека.

Фармакокинетическое взаимодействие осуществляется на этапе всасывания, распределения и депонирования, метаболизма и выведения.

1. На этапе всасывания – этот вид взаимодействия может приводить к увеличению или уменьшению их всасывания. Его можно избежать, если делать интервал между приемами ЛС не менее 4 часов.

При введении препарата per os его всасывание детерминируют:

• рН среды – неионизированные ЛС всасываются в ЖКТ лучше ионизированных, поэтому повышение рН желудочного сока повышает всасывание слабых оснований и снижает всасывание слабых кислот. Пример: антациды, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов тормозят всасывание кетоконазола и др. противогрибковых препаратов, непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов (почти полностью предотвращают их снотворное действие); повышение рН среды улучшает всасывание глибутида, ускоряет растворение оболочки кишечно-растворимых веществ.

• прямое взаимодействие в ЖКТ – образование хелатных комплексов и соединений, не всасывающихся в ЖКТ. Примеры: активированный уголь образует нерастворимые соединения с ЛС, предотвращая их всасывание при отравлении; тетрациклины взаимодействуют с кальцием, аллюминием, железом, магнием с образованием хелатных комплексов, поэтому их всасывание снижается при применении антацидов, препаратов висмута; фторхинолоны + антациды или сукралфат = снижение эффективности антибактериальной терапии.

• моторика ЖКТ – может вызывать либо ускорение, либо замедление всасывания ЛС. Примеры: прокинетики (метоклопромид) ускоряют всасывание быстро всасывающихся ЛС ( этанол, парацетамол, тетрациклин) и замедляют у медленно всасывающихся ( дигоксин, циметидин); слабительные средства снижают всасывание и биодоступность ЛС; при приеме антихолинергических ЛС, блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов (удлинение времени прохождения ЛС по ЖКТ) повышается биодоступность и всасывание сердечных гликозидов, препаратов железа, что может привести в проявлению токсических эффектов.

• кишечная микрофлора – она принимает непосредственное участие во всасывании ЛС, поэтому любой дисбактериоз проявляется нарушениями всасывания ЛС. Примеры: дигоксин + эритромицин = повышение концентрации дигоксина в крови и развитие нежелательных эффектов; пероральные конрацептивы + АБ широкого спектра = снижение эффекта контрецепции

• повреждение СО кишечника – тормозит всасывание некоторых ЛС. Примеры: цитостатики (циклофосфамид) тормозят всасывание дигоксина; нарушение всасывания препаратов железа, цианокобаламина, фолиевой кислоты.

2. На этапе распределения и депонирования

• прямое взаимодействие в плазме крови: гентамицин + ампициллин или карбенициллин – снижают активность гентамицина

• конкурентное вытеснение из связи с альбуминами плазмы крови – если ЛС связано с белками менее 90%, то вытеснение из связи с ним не приведет к значительному увеличению свободной фракции ЛС в крови. Если связь ЛС с белками 90-98% (фенитоин, варфарин, дигитоксин), то значительно увеличивается свободная фракция – это приведет в резкому возрастанию токсических эффектов. Также детерминантой этого механизма взаимодействия является величина Vd. Если он большой (>35л), то увеличение свободной фракции не имеет никакого значения вследствие перераспределения ЛС.

• вытеснение из связи с белками в тканях: хинидин вытесняет дигоксин + снижает экскрецию почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина.

3. На этапе метаболизма – ЛС могут повышать либо снижать активность ферментных систем, участвующих в метаболизме ЛС ( в частности, цитохром Р₄₅₀)

• индукция ферментов метаболизма – рифампицин и барбитураты являются индукторами различных изоферментов цитохрома Р

• ингибирование ферментов метаболизма

Ингибиторы ферментов, часто вступающие во взаимодействие:

1. АБ: ципрофлоксацин, эритромицин, изониазид, метронидазол

2. Сердечно-сосудистые препараты: амиодарон, дилтиазем, хинидин, верапамил

3. Антидепрессанты: флуоксетин, сертрален

4. Антисекреторные препараты: циметидин, омепразол

5. Антиревматические препараты: аллопуринол

6. Фунгициды: флуконазол, интраканазол, кетоконазол, миконазол

7. Противовирусные: индинавир, ретонавир, саквинавир

8. Другие: дисульфирам, вальпроат натрия.

4. На этапе выведения

• изменение скорости клубочковой фильтрации – фуросемид (снижает СКФ) + аминогликозиды = повышение их концентрации в крови (нефротоксичность);

• изменение канальцевой секреции – хинидин + дигоксин = повышение концентрации дигоксина в крови и развитие токсических эффектов (хинидин ингибирует канальцевую секрецию)

• изменение канальцевой реабсорбции – реабсорбции подвергаются только неионизированные молекулы ЛС. Поэтому изменение рН, которое приведет к изменению степени ионизации ЛС, может повлиять на реабсорбцию ЛС. Ощелачивание мочи клинически важно: отравления ацетилсалициловой кислотой или фенобарбиталом, при приеме сульфаниламидов (снижение риска кристаллурии), приеме хинидина. Повышение кислотности мочи: повышается экскреция амфетамина (имеет практическое значение для выявления этого ЛС у спортсменов).