- •1. Понятие об экспериментальной фармакологии. Цель и основные задачи дисциплины.
- •2. Общая классификация молекулярных мишений в действии лс.
- •3. Методы поиска биологически активных веществ, влияющих на различные рецепторы. Понятия об агонистах, антагонистах и частичных агонистах.
- •4. Мишень-направленная стратегия поиска лс с использованием виртуальных технологий.
- •9. Особенности содержания животных в лаборатории при подготовке, проведении экспериментах. Основные принципы проведения исследования на животных.
- •10.Возможности использования клеточных культур, бактерий, грибов, ферментов и изолированных органов как тест систем в доклинических исследованиях.
- •11. Основные этапы проведения доклинических исследований (спецефической активности, токсических эффектов).
- •12. Этические аспекты проведения доклинических исследований.
- •13.Доклинические исследования в соответствии со стандартами надлежащей лабораторной практики (glp): площадка, оборудование и персонал.
- •14.Стандартные операционные процедуры (соп)
- •15.Основные этапы изучения безопасности лекарственных средств.
- •16.Общетоксические свойства лекарственных средств. Понятие о биодоступности.
- •17. Основные этапы изучения специфических видов токсичности лекарственных средств.
- •18. Общие представления об изучении фармакокинетики лекарственных средств.
- •19. Абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции лекарственного средства.
- •20. Оценка фармакокинетических лекарственных взаимодействий.
- •Вопрос 21
- •Вопрос 22
- •Вопрос 23
- •Вопрос 24
- •25. Основы клинической фармакологии, цели и задачи
- •26. Цели и типы клинических исследований
- •Вопрос 27. Цель и задачи 1 фазы клинических исследований.
- •28.Цели и задачи 2-3 фазы клинических исследований.
- •29. Цель и задачи 4 фазы клинических исследований.
- •30. Понятия плацебо, контрольная группа, слепое или двойное слепое исследование.
- •31. Побочный эффект и нежелательные лекарственные реакции.
19. Абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции лекарственного средства.
Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами:
а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли);
б) растворимостью в тканях;
в) кровотоком в месте введения.
Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:
1) Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;
2) Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах;
3) Фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных веществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления;
4) Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают своё содержимое.
Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение лекарственного вещества определяется его растворимостью в липидах, качеством связи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами.
Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, лёгкие, почки).
Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы. Лекарственные средства также циркулируют как в связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически неактивное соединение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.
Метаболизм (биотрансформация) - это комплекс физико-химических и биохимических превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в организме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма.
В результате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечёт за собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма.
Это происходит по двум основным направлениям:
а) снижение растворимости препаратов в жирах и
б) снижение их биологической активности.
Этапы метаболизма:
1. Гидроксилирование.
2. Диметилирование.
3. Окисление.
4. Образование сульфоксидов.
Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме:
Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К несинтетическим реакциям относится окисление, восстановление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).
Синтетические реакции, которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).
Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника.
На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды и др.).
Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различных животных неодинакова. Эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Проявляется это чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.
Элиминация. Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюнными, потовыми, слёзными и молочными железами.
Элиминация почками. Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием нескольких физиологических процессов:
Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ более 50 000 не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ менее 10 000 (т. е. практически большинство лекарственных веществ) фильтруются в почечных клубочках.
Экскреция в почечных канальцах. К важным механизмам экскреторной функции почек относится способность клеток проксимальных почечных канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из плазмы в канальцевую жидкость.
Почечная канальцевая реабсорбция. В клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере продвижения по нефрону он концентрируется с увеличением концентрационного градиента, поэтому концентрация препарата в фильтрате превышает его концентрацию в крови, проходящей через нефрон.
Элиминация через кишечник.
После приёма препарата внутрь для системного действия часть его, не абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь принимают лекарственные средства, специально не предназначенные для абсорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться в печень, где и проходит новый цикл.
К важнейшим механизмам, способствующим активному транспорту препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и выводятся с калом.
Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей.
Элиминация через лёгкие. Легкие служат основным путем введения и элиминации летучих анестезирующих средств. В других случаях медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика.
Элиминация лекарственных веществ молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме лактирующих животных, экскретируются с молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным образом влиять на их элиминацию. Однако иногда лекарственные средства, попадающие в организм детеныша, могут оказывать на него существенное воздействие (снотворные, анальгетики и др.).
Клиренс позволяет определить выведение лекарственного вещества из организма. Термином «почечный клиренс креатинина» определяют выведение эндогенного креатинина из плазмы. Большинство лекарственных веществ элиминируется либо через почки, либо через печень. В связи с этим общий клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и почечного клиренса, причём печёночный клиренс рассчитывают путем вычитания значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные, анальгетики и др.).