vtoraya_chast_Istorii_Farmatsii

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

первые успехи экспериментального естествознания помогали врачам освобождаться от мистики в научном наследии Парацельса, сохранив рациональное ядро его иатрохимии. Книга Бургаве “Элементы химии” (1732 г.) на сто лет стала настольной книгой как химиков, так и врачей.

Теория строения органических соединений и органический синтез – новая ступень в развитии фармации.

Органический анализ позволил накопить данные, которые поставили вопрос о строении органических соединений. Ряд таких соединений обладал одинаковым составом, но различными свойствами. Одновременно были сделаны первые шаги к синтезу органических соединений – химики поняли, что в их состав входят одинаковые группировки, названные радикалами, и эти группировки могут быть перенесены из одной органической молекулы в другую.

Теория строения органических соединений была создана русским химиком Александром Михайловичем Бутлеровым (1828-1886) и немецким химиком Августом Кекуле (1829-1896). Бутлеров в 1861 г. опубликовал статью «О химическом строении веществ», где сформулировал основные положения теории строения, что позволило ему не только объяснить явление изомерии, но и создать новые методы синтеза органических соединений. Кекуле развил теорию валентности атома углерода и предложил в 1865 г. циклическую структурную формулу бензола.

В 50-60-е гг. XIX в. французский химик Марселен Бертло (1827-1907) заложил основы синтетического направления в органической химии синтезировал аналоги жирных кислот, впервые синтетически получил спирт гидратацией этилена в присутствии серной кислоты, синтезировал муравьиную кислоту, а также ряд ароматических соединений.

Создание теории строения органических соединений создало условия для быстрого развития органического синтеза, а знание строения отдельных молекул, обладающих фармакологической активностью, создало предпосылки для изучения механизмов действия лекарств. Прогресс в этой области был основан также на быстром развитии биологической химии.

Прогресс биохимии был обусловлен одним из важнейших открытий XIX в. – созданием клеточной теории М.Шлейденом и Т.Шванном в 1848 г.

Создание клеточной теории привело к формированию новых концепций болезни. В 1858 г. вышла книга Р.Вирхова «Клеточная патология». По Вирхову, болезнь - это изменения некоторых кле-

59

ток тела; введение извне некоторых препаратов может влиять на патологические изменения клеток.

Прогресс клеточной теории был взаимосвязан с микроскопическими исследованиями клеток и тканей. Возникли такие науки как гистохимия и цитохимия. Важным методическим приемом, с помощью которого готовили микроскопические препараты для гисто- и цитохимических исследований, была фиксация биологических тканей различными химическими реактивами, а также прижизненное окрашивание или окрашивание фиксированных препаратов. Появление синтетических красителей, производящихся прежде всего для нужд текстильной промышленности, значительно расширило арсенал красок, используемых в микроскопических исследованиях клеток, как нормальных, так и патологически измененных. В процессе этих исследований было замечено, что различные краски, в зависимости от своей химической природы, обладают различным сродством к окрашиваемым тканям, а также обладают способностью воздействовать на них. Возникла идея испробовать те или иные синтетические средства с точки зрения их фармакологической активности. Исследованиям такого рода подвергали новые красители или другие синтетические вещества.

Это создало новое поле как для фармакологических исследований, так и для попыток создания новых лекарственных препаратов и налаживания их производства по образцу химических заводов, производящих искусственные красители.

Таким образом, новые идеи в теоретической биологии и медицине оказали огромное влияние на фармацевтические производства. Решающим фактором в реализации этих влияний стало развитие органической химии после создания теории строения и возникновения органического синтеза. Влияние органического синтеза на фармацевтику было опосредованным: появление новых методов получения органических препаратов революционизировало прежде всего промышленность органических красителей для текстильного производства.

Эмпирическое использование некоторых химических веществ в терапии началось уже в первой половине XIX в., до создания химического синтеза. Фармакологическая активность салициловой кислоты была замечена уже в 1830 г.; хлороформ был получен в 1831 г. и использован как анecтетик в 1847 г.; хлоралгидрат был введен в медицинскую практику в 1832 г.; иодоформ был открыт в 1822 г. и применен как антисептик в 1836 г.

Идея воздействия химических препаратов на клетки была связана с открытием терапевтического эффекта анилина, кото-

рый попробовали применять для окраски тканей в гистохимиче- ◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

ских исследованиях. Анилин был впервые синтезирован в 1849 г.

60

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

Николаем Николаевичем Зининым (1812-1880 гг.) восстановлением нитробензола сульфидом аммония. Именно здесь начался путь от производства красителей к производству синтетических лекарств. К этому времени уже был получен модификацией природных продуктов ряд важных органических соединений. Ф.Ф.Рунге в 1834 г. получил карболовую кислоту (фениловый спирт). П.Вульф получил пикриновую кислоту еще в 1771 г. действием азотной кислоты на индиго, а в 1842 г. О.Лоран получил её из фенола. В 1856 г. 18-летний химик Уильям Перкин (18381907 гг.) создал первый процесс получения синтетического анилинового красителя – мовеина, действием бихромата натрия на сульфат анилина.

Возникновение фармацевтической промышленности.

На Лондонской Промышленной Выставке в 1862 г. Перкин продемонстрировал некоторые из полученных им синтетических красителей, которые предназначались для текстильных производств. Одним из посетителей выставки был торговец красками из Германии Фридрих Байер, который быстрее других оценил практические последствия открытия Перкина. В 1863 г. он вместе с Йоганом Вескоттом основал фирму “Фридрих Байер и Ко” (Friedrich Bayer & Co) в Вуппертале близ Кельна.

Фирма была основана с целью реализации возможностей органического синтеза для производства красителей. Однако Байер проявил незаурядную прозорливость, обратив внимание на возможность создания в качестве побочного производства при изготовлении красителей производства синтетических лекарственных препаратов. Он создал при своей фирме фармацевтический сектор и привлек для работы в нем крупных химиков-органиков.

В качестве первого объекта, перспективного с точки зрения промышленного использования, химики фирмы Байер избрали производные анилина, а также салициловой кислоты.

Первым перспективным веществом, относительно мало токсичным и обладающим противовоспалительным и жаропонижающим действием был открытый в 1843 г. французским химиком Ш.Жераром (1816-1856 гг.) ацетанилид. В 1867 г. он был введен в медицинскую практику под названием антифебрин. С этого началась деятельность фармакологического сектора компании Байера.

Первым реальным химическим синтезом лекарственного вещества стал синтез феноксиацетанилида - фенацетина – в 1887 г. химиками компании Антоном Кастом (1856-1903 гг.) и Карлом

Хинсбергом, запатентованного как лекарство фармацевтом фир-◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

мы К.Риделем в 1888 г. и выпущенного на рынок Байером.

61

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

В 1890 г. были завершены исследования ацетилсалициловой кислоты - аспирина - открытого в 1859 г., но рекомендованного как лекарство сотрудником фирмы Феликсом Хоффманом (18681946 гг.).

К концу XIX в. вслед за фенацетином и аспирином, предложенным на рынок фирмой “Байер”, стали появляться новые синтетические лекарства. Их появление находилось в прямой связи с возникновением первых фармацевтических фирм.

Очень важным фактором, от которого зависел успех этого процесса, было включение в работу над созданием новых лекарств все большего числа университетских химиков.

В 1863 г., одновременно с фирмой Байера было основано производство красок «Майстер Люциус и Брюнинг» в г.Хёхст, недалеко от Франкфурта-на-Майне. Несколько позднее Байера эта фирма также проявила интерес к производству синтетических лекарственных препаратов. При этом она также ориентировалась на тесное сотрудничество с университетскими химиками.

В 1883 г. химик из Эрлангена Людвиг Кнорр (1859-1937 гг.) создал антивоспалительное средство фенарзон, которое представила на рынок фирма “Хёхст” (так стала называться фирма “Майстер Люциус и Брюнинг”) под названием антипирин. Это средство прошло первое реальное испытание как жаропонижающее и обезболивающее средство во время эпидемии гриппа (инфлюэнцы) в Берлине в 1889-1890 гг.

1893 г. химик Фридрих Штольц, также работавший по заказам фирмы “Хёхст”, синтезировал новое обезболивающее средство на основе аминофенарзона, которое компания выпустила на рынок под названием пирамидон.

Синтетические лекарства стали менять ситуацию на рынке лекарств.

Главными аргументами в пользу синтетических лекарств были дешевизна, чистота продукта, не любительский и не ремесленный подход к делу.

Однако другие фармацевтические фирмы еще не перестроились, не обеспечили себя исследовательской базой в виде хими- ков-синтетиков из университетских лабораторий. Однако они продолжали эксплуатировать старые связи с химиками, занимавшимися изучением природных соединений, прежде всего алкалоидов.

При этом начался очень важный процесс, характерный именно для промышленной фазы фармацевтического производства: объединение капиталов и научно-технических возможностей.

В процесс стало включаться все больше число химических◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

фирм и компаний. Одной из таких стала фирма БАСФ (BASF -

62

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

Badische Anilin und Soda Fabrik). В 1883 г. Фридрих Энгельхорн,

сын основателя БАСФ стал партнером Эрнста Бёрингера. Последний владел химическим заводом, основанным его отцом Христианом Фридрихом Бёрингером. В 1859 г. союз был оформлен как фирма «Бёрингер и Сёне» (Borhringer & Soehne Co.). Основным заводом компании стал завод в Маннхайме, построенный в 1882 г. Эта компания стала к 1892 г. самым большим производителем хинина - первого специфического природного лекарства.

Энгельхорн привнес в компанию новую научную политику. Он привлек к работе многих выдающихся химиков-синтетиков и фармацевтов. Прежде всего надо назвать Освальда Шмидеберга (1838-1921 гг.), бывшего профессора Тартуского (Дерптского) университета, Эмиля Фишера (1852-1919 гг.), Нобелевского лауреата по химии 1902 г., Альберта Френкеля (1848-1916 гг.), который разработал внутривенный препарат на основе строфантина.

К 1911 г. (основание Общества Кайзера Вильгельма) компания владела 700 немецкими и иностранными патентами.

Постепенно все фирмы включались в процесс создания собственной научно-технической базы. Компания Шеринг (первоначально она называлась “Химическая акционерная фабрика - Chemische Fabrik auf Actien) начинала как торгово-

промышленная фирма. Помимо фабрики она открыла в Берлине торговый центр на Шоссештрассе, который получил название “Магазин у зеленого химика”. Но уже в 1882 г. фирма создала собственную фармацевтическую секцию с лабораторией.

В 1890 г., через год после смерти основателя фирмы, компания Шеринг вывела на рынок первый собственный синтетический препарат - пиперазин - антивоспалительное и болеутоляющее средство.

Исследовательская деятельность компании не ограничивалась чисто фармацевтической тематикой. Она занималась гальва- но-терапевтикой, разработкой фотоматериалов и другими исследованиями. Началась гонка за лидерство на рынке. В 1895 г. химиками фирмы был создан уротропин, антисептик для лечения болезней почек и мочевого пузыря, а также эуфталмин - синтетический алкалоид кокаинового ряда, применяемый для лечения заболеваний глаз. В 1911 г. был создан атофан, средство для лечения ревматизма и подагры.

Швейцарские фирмы были вынуждены играть по правилам своих немецких коллег. Швейцария была страной, первой по масштабам экспорта химической продукции (вывозилось более 90% химических фабрикатов). Она опережала Германию, также

крупнейшего экспортера химической продукции, но, естественно,◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

сильнее зависела от рынка других стран.

63

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

Сначала швейцарские фирмы стали искать готовые продукты, синтезированные в лабораториях немецких и швейцарских университетов, которые можно было использовать как красители. Первым среди таких продуктов (не защищенных патентами) был фуксин - красный краситель. Позднее швейцарские фирмы включились и в фармацевтический бизнес.

В1758 г. Иоганн Р.Гейги, швейцарский коммерсант основал фирму по торговле колониальными товарами. Его племянник Карл Гейги все средства фирмы переключил на производство красок для текстильной промышленности. В 1884 г. фирма кроме натуральных красителей перешла к производству синтетических красок. Однако фирма стала проявлять интерес к производству лекарств только в 1938 г. после создания ДДТ и развертывания производства препаратов для борьбы с сельскохозяйственными вредителями. Одной из первых швейцарских фирм, уже зарегистрированная как компания J.R.Geigy Co. Ltd., она стала расширять свой рынок за счет создания филиалов, в том числе в России

иСоединенных Штатах Америки.

В1859 г. Александр Клавель, предприниматель французского происхождения, открыл в Базеле, удобно расположенном на пересечении границ Швейцарии, Франции и Германии, старом и крупном университетском городе, завод по производству красок. Стимулом для создания завода было открытие фуксина – перспективного органического красителя. В 1884 г. компания расширилась за счет привлечения акционерного капитала и была зарегистрирована как фирма СИБА (CIBA - Gesellschaft für Chemische Industrie in Basel). Но интерес к производству лекарств компания проявила только к 1889 г., когда на её заводе стали производить фармацевтические средства, которые были высоко оценены на открывающей новое ХХ-е столетие Международной Промышленной Выставке в Париже в 1900 г.

В1886 г. возникла фирма «Керн и Сандоз» (Kern et Sandoz Co.), основанная торговцем Эдуардом Сандоз и химиком Альфредом Керном. Фармакологическая секция в фирме была создана только в 1917 г. и стала специализироваться на производстве препаратов, получаемых из природных веществ. Работу в этой области возглавил Артур Штолль (1887-1971 гг.).

По образцу немецких фирм швейцарские фирмы создавали фармацевтические секции с химическими лабораториями. Но подлинное развитие швейцарской фармацевтической промышленности началось уже в начале ХХ в., когда фирмы CIBA, Гейги, а затем Керн и Сандоз осознали, что фармацевтическое производство может приносить не меньшие прибыли, чем производ-

ство красителей. На первых порах (до начала 30-х гг.) они ориен-◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

64

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

тировались на производство лекарств на основе модификации природных, прежде всего растительных продуктов.

Положение изменилось в 1938 г., когда химик фирмы Гейги Пауль Мюллер предложил использовать дихлоро-дифенил- трихлороэтан (ДДТ) как инсектицид. После этого начался повсеместный процесс расширения ассортимента фармацевтических компаний. Они поняли, что можно разрабатывать и производить множество биологически активных веществ самого различного назначения – от лекарств до ядов.

По этому типу возникали фирмы и в других странах, которые имели, естественно, национальные особенности. Примером может служить фирма, основанная в Италии швейцарским ученым, по происхождению французом Робером Лепти.

Р.Лепти начал свою деятельность на заводах СИБА в Базеле. К моменту поступления на эти заводы он имел опыт работы в области химии алкалоидов под руководством Т.Пелуза в Париже, посетил многие европейские химические лаборатории, а также химические заводы в Лондоне. После работы у Клавеля он перешел на химический завод Ж.К.Дольфуса в Базеле, где усовершенствовал технологию производства анилинового красителя, называвшегося «Ночной синий». В 1868 г. Дольфус передал свои химические предприятия Лепти (который к тому времени женился на его дочери), а также своему шурину Альберу и его сыну Роберу. Новые хозяева перенесли производство в Италию, в Милан. В 1872 г. фирма стала итальянским агентом по продаже красок, производимых фирмой «Гейги».

ВИталии Лепти (которого на итальянский манер стали называть Роберто Лепети) приобрел известность как крупный специалист по химии и технологии красителей. Он издал руководство по производству красителей в известном издательстве Хёпли. Это руководство стало первой книгой известной серии по технике, издаваемой издательством Хёпли.

Он прославился также одним из известных исследований в области археологической химии – идентификацией останков Святого Амвросия, похороненного вместе с двумя другими святыми в одной могиле в базилике Сант’Амброзио в Милане. Святой Амвросий был епископом, и Лепети идентифицировал его тело по остаткам пурпурной мантии. После этого не оставалось ни малейших сомнений, что найденное тело принадлежит миланскому святому. Поэтому в 1886 г. Лепети без затруднений стал итальянским гражданином.

Вэти годы на базе своей химической фабрики он наладил извлечение таннина из чайного листа (первое производство тан-

нина в Италии), а затем изготовление перекиси водорода для◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

промышленных целей и для аптечной продажи.

65

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

В 1893 в компанию вошел его сын Роберто, получивший химическое образование в Цюрихе. Последний наладил сотрудничество с другими европейскими производителями лекарств, в том числе с фирмой «Байер». В 1903-1905 гг. Р.Лепети наладил производство двух важных лекарств: алматеина – средства против расстройства желудка, и невралтеина – средства против гриппа. В дальнейшем он преобразовал фирму в современное химикофармацевтическое предприятие, основным направлением работ которого стал выпуск препаратов для дубления кож, изготовление чернил, а также производство фармацевтических препаратов с ценами, позволяющими успешно конкурировать с более мощными производителями.

Фармацевтические фирмы и маркетинг.

После появления на рынке первых полученных промышленно фармацевтических препаратов ситуация в аптечном деле принципиально изменилась. До этого система приготовления и продажи лекарств предусматривала работу фармацевтов по прописям врачей. Лекарства изготавливались ad hoc. Промышленно производимые лекарства должны были отпускаться по иным нормам. Возник и стал развиваться рынок лекарств. Возникло и новое поле для регламентирования аптечной деятельности.

Кроме этого, проникновение на фармацевтический рынок стало все более затруднительным. Фирмы, обеспечившие себе его сегменты, к концу века укрепились. Они превратились в крупные и богатые предприятия, не страдающие от недостатка средств. Им принадлежало большое число патентов, они озаботились научным обеспечением перспективных планов выпуска лекарств.

Первым, кто почувствовал эти перемены, был швейцарский предприниматель Фриц Хоффман (1868-1920 гг.). Он был первым, кто начал реализовывать коммерческий и экономический потенциал фармацевтических производств по нормам развивающегося капиталистического рынка.

Прежде всего он позаботился об авторитете торговой марки, как гарантии высокого качества и безопасности.

Его деятельность началась в 1894 г., когда он и Макс Трауб основали фирму “Хоффман, Трауб и Ко”, для производства и реализации лекарственных препаратов растительного происхождения и других химических продуктов. В том же году Хоффман женился на Адели Ла Рош, дочери крупного базельского текстильного фабриканта. В 1896 г. Трауб, игравший малую роль в предприятии, вышел из компании, и Хоффман основал новую компанию “Хоффман-Ла Рош Ко” (Hoffmann-La Roch & Co.). Он

привлек к руководству компанией химика Эмиля Барреля (1873-◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

1953 гг.), начал развивать свое производство и создал первый до-

66

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

черний завод в Германии в Гренцахе (это фактически пригород Базеля, но расположенный уже на территории Германии, что создавало определенные налоговые и таможенные преимущества) специально для производства лекарств.

В 1897 г. фирма выпустила на рынок первые препараты собственной разработки: аирол – экстракт зобной железы, и сиролин

– микстуру от кашля. Торговля этими препаратами шла гораздо более успешно, чем это могло быть объяснено достоинствами новых лекарств. Однако для этого были особые причины.

Для распространения своей продукции Хоффман создал специальную службу, став, таким образом, создателем фармацевтического маркетинга. Он стал первым предпринимателем в области фармацевтики, кто обратил пристальное внимание на значение торговой марки, упаковки продукции, рекламы и распространения основной информации о предлагаемых средствах. Результаты не замедлили сказаться. Со скромными средствами и возможностями, фирма быстро завоевала свое место на фармацевтическом рынке. Хоффман энергично использовал возможности нововведения ХХ века – Международных промышленных выставок. Он с большим коммерческим успехом представлял свою продукцию на выставках в Париже (1903 г.), Нью Йорке (1905 г.), Вене (1907 г.), Санкт-Петербурге (1910 г.) и Йокогаме (1911 г.). Успех не обязательно был связан с медицинскими достоинствами лекарств, выпускаемых фирмой «Хоффманн-Ла Рош», но с качеством и внушаемым потребителю представлением о надежности производства. Хоффман смотрел далеко вперед и понимал, что прочное положение на рынке будет обеспечено только в том случае, если фирма будет действительно выпускать высококачественные лекарства, которые к тому же имеют привлекательный товарный вид.

Фармацевтический менеджмент породил множество вопросов. Стала формироваться новая промышленная политика в производстве и распространении лекарств.

Изобретение таблетирования лекарств.

Природные вещества растительного, животного или минерального происхождения, которые в течение тысячелетий использовали при приготовлении лекарств, попадали к больным во множестве различных форм. Уже фармацевтика Гиппократа и Галена использовала порошки, растворы, настои, отвары, пилюли, мази, свечи, пластыри, пастилки. Для лечения использовали окуривание с помощью специальных фитилей или деревянных палочек, пропитанных благовониями и многое другое. Но наибо-

лее распространенными формами были настои или отвары (пре-◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

жде всего лечебные вина), а также порошки и пилюли.

67

Шамин А.Н. КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ИСТОРИИ ФАРМАЦИИ, ч. 2

Для приготовления различных лекарственных форм уже в древности стали формироваться специальные технические приемы, общие для приготовления лекарств самой различной природы. Так, мази, как правило, готовились по сходным прописям с использованием в качестве основы бараньего жира. Аналогичным образом готовили различные растирания, основой которых было прежде всего оливковое масло. Иногда технические приемы, которые использовали при приготовлении таких достаточно простых лекарственных форм, распространяли на лекарства экзотические: например, мази на основе жира летучих мышей или жира, вытопленного из крокодила.

Было создано множество приемов для приготовления порошков: ступы и пестики самых различных размеров и форм, изготовленные из камня, бронзы, меди и т.д., использовали для растирания самых разнообразных материалов, входящих в состав различных веществ, от мела или высушенных тканей растений и животных, до собачьего кала, которое в Древнем Риме распространялось как лекарство под названием Graecum album. Часто использовали свинцовые ступки, растирание в них активных начал приводило к тому, что они чернели от частиц свинца, стираемых со стенок.

Для извлечения содержащих активные начала соков животных и растений уже в эпоху Возрождения использовали достаточно мощные механические прессы.

Особым искусством было изготовление пилюль. Основой для них обычно служила мука (ячменная, пшеничная или рисовая) с добавлением мёда. Муку пропитывали тем веществом, которое рассматривали как фармакологически активное. В фармацевтической практике мусульманского Востока обращали внимание не только на консистенцию пилюль, но и на внешний вид: нередко их серебрили или золотили по заказу богатых клиентов.

Распространенным методом получения ныне забытой лекарственной формы – растительной соли, – было сжигание лекарственного растения целиком с последующим выщелачиванием полученной золы.

К лекарственным формам относили териаки, конфеты и кашки, сгущенные соки и сиропы, уксус и мёд. Профессор Медицинского факультета Московского университета М.Н.Тихомиров в своем курсе фармации в начале ХХ в. упоминал такие очень распространенные еще в XVII-XIX вв. формы как юлеп – раствор сахара в ароматной воде, и линктус – густую сахарную микстуру.

Пилюли обычно скатывали руками. В XVI в. в Италии была изобретена машинка для производства пилюль – pilloliera, кото-

рая представляла собой уменьшенную вариацию щипцов для из-◄ 1 ►

ШАБЛОН КОЛОНТИТУЛОВ И ЗАКЛАДОК

готовления печенья и пряников. В начале XIX в. была изобретена

68