Эффекты воздействия на эндотелий в норме и патологии

В норме клетки эндотелия реагируют на эти стимулы усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладком ышечных кле­ток сосудистой стенки: оксида азота, простациклина, эндотелиаль- ного фактора гиперполяризации. Оксид азота — наиболее мощный вазодилататор. Кроме того, в физиологических условиях эндотелий предотвращает адгезию и активацию тромбоцитов, блокирует обра­зование тромбина, уменьшает отложение фибрина. Оксид азота также способен подавлять миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Опосредованно через супрессию адгези­онных молекул подавляется адгезия и трансмиграция моноцитов. Таким образом, в физиологических условиях эндотелий обладает антиадгезионными, антитромботическими и антипролиферативны- ми свойствами.

При длительном воздействии различных повреждающих фак­торов происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия — возникает его дисфункция. Те вещества, которые в нормальных условиях были вазодилататорами, при дисфункции эндотелия не способны больше оказывать своё релаксирующее действие. Происходит постепенное истощение и извращение дила- тирующей способности эндотелия, преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становится вазо- констрикция и пролиферация. Дисфункция эндотелия также про­является в развитии протромботического и провоспалительного состояния, характеризующихся повышенной проницаемостью, про­дукцией хемокинов, цитокинов, ростовых факторов, экспрессией тромбоцитарных и лейкоцитарных молекул адгезии. Следовательно, эндотелиальная дисфункция, индуцированная повышенным АД, может ускорять развитие других сердечно-сосудистых осложнений, в особенности, атеросклероза.

Дисфункция эндотелия, проявляющаяся хроническим дисбалан­сом между факторами вазоконстрикции и вазодилатации, играет роль ведущего патогенетического механизма АГ.

При АГ нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциальное защитное действие (оксид азота, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин-проста- гландин-1₂), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндоте- лин-1, тромбоксан А₂, супероксид-анион). Основная защитная роль в интактном эндотелии отведена оксиду азота, обеспечивающему вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, а также агрегации тромбоцитов, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие. В интактном эндотелии основным физиологическим стимулом к высвобождению оксида азога служит давление потока крови на стенку сосуда, так называемое «напряжение сдвига». Синтез оксида азота осуществляется при участии эндотели- альной NO-синтетазы (фермента, секретируемого клетками эндоте­лия под воздействием ламинарного тока крови), а также химических медиаторов, таких как ацетилхолин, стимулирующий рецепторы на мембранах клеток эндотелия. В местах турбулентного потока крови нарушается нормальное (вдоль сосуда) ориентирование клеток эндо­телия и уменьшается выделение оксида азота. Именно гемодина- мический фактор при АГ — один из главных в инициации раннего атеросклеротического поражения сосудов. Повышение АД, вызывая турбулентность потока крови, повышает риск развития атеросклеро­тического поражения, особенно в местах бифуркации артериального дерева. Нарушение кровотока дистальнее стенозирующей атероскле- ротической бляшки также приводит к уменьшению высвобождения оксида азота клетками эндотелия, что и обуславливает повышенную вазоспастическую готовность этих участков сосуда.

Ключевая роль в инициации повреждения эндотелия отводится оксидативному стрессу — накоплению внутри клетку свободных радикалов, обладающих неблагоприятным влиянием на функцию и целостность клетки. Супероксидные анионы, продуцируемые час­тично индуцированной ангиотензином II NAD(P)H-0KCHfla30ft, могут способствовать превращению оксида азота в пероксинитрит, способ­ный модифицировать белки мембран и окислять липиды.

Важнейший фактор эндотелиальной дисфункции при АГ — хро­ническая гиперактивация РААС. Повышение активности АПФ в эндотелиальных клетках катализирует распад брадикинина, одного из самых мощных стимулов синтеза и высвобождения оксида азота. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза оксида азота и повышению тонуса гладкомышечных клеток. Кроме того, оксид азота и ангиотензин II оказывают в сосудистой стенке противоположные эффекты. При повреждённом эндотелии происходит резкое наруше­ние баланса оксид азота/ангиотензин II в сторону уменьшения перво­го и повышения последнего. Последствия такого дисбаланса включа­ют активацию процессов сосудистого ремоделирования.

К повреждению эндотелия и нарушению его функции приводит большое количество факторов. Среди них: метаболический стресс (гипергликемия, гиперхолестеринемия, гомоцистеинемия), персисти- рующая инфекция (цитомегаловирус, Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae), механическое повреждение чувствительных сегментов артерии и другие. Механический фактор при АГ — один из главных факторов, вызывающих нарушение функций эндотелия, которое, в свою очередь, приводит к чрезмерной экспрессии на поверхности активированных клеток эндотелия молекул межклеточной адгезии (ICAM) и молекул адгезии сосудистых клеток (УСАМ), моноцитар- ного колониестимулирующего фактора (M-CSF), тканевого фактора, моноцитарного хемоаттрактивного протеина (МСР-1) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Эндотелиальные молекулы адге­зии, специфически и прочно связываясь с моноцитами и лимфоцита­ми крови, служат основой последующей дифференцированной миг­рации этих клеток под влиянием специфических факторов (МСР-1, ФНО-а) в субэндотелиальное пространство сосудов.

Следующий этап — дифференциация моноцитов в макрофаги. Часть проникших в интиму моноцитов под влиянием M-CSF, гра- нулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего (GM-CSF) и других факторов, секретируемых клетками эндотелия, подверга­ются дифференциации и пролиферации, экспрессируют скевен- джер-рецепторы, превращаясь в макрофаги. При участии M-CSF происходит появление фенотипа макрофагов, секретирующих про- воспалительные цитокины (HJI-ip, ФНО-а). Секретируемые ими хемоаттрактанты и митогены активируют гладкомышечные клетки, вызывая их миграцию из медии в интиму сосуда и дальнейшую про­лиферацию, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки (рис. 2-13).

Считают, что в основе эндотелиальной дисфункции при АГ лежит нарушение биодоступности оксида азота: снижение синтеза оксида азота вследствие дефицита субстрата, нарушения сигнальной пере­дачи и снижения активности синтеза оксида азота, повышение его разрушения.

Нарушения функции эндотелия при АГ проявляются увеличени­ем экспрессии и продукции ингибитора активатора плазминогена типа 1, увеличением экспрессии, синтеза и содержания в плазме эндотелина-1, уменьшением высвобождения простапиклина, увели­чением разрушения эндотелий-продуцируемых факторов релаксации оксидом азота и снижением чувствительности к нему, угнетением фибринолиза, стимуляцией прокоагуляторной активности клеток эндотелия, увеличением тромбомодулина поверхности клеток эндо­телия, нарушением гликозилирования фибрина, стимуляцией высво­бождения супероксидных анионов.