Гормоны коры надпочечников

Кора надпочечников. Кора надпочечников состоит из трёх (или двух, в зависимости от вида) областей, участвующих в биосинтезе стерои­дов надпочечников, каждая из которых играет различные физиологи­ческие или патофизиологические роли. Внешняя часть надпочечни­ка, клубочковая зона — место синтеза альдостерона, самого важного минералокортикоидного гормона. Следующий слой, или пучковая зона (пучково-сетчатый у некоторых видов), — место синтеза корти- зола (у видов, которые экспрессируют цитохром Р-450-17а-гидрокси- лазу, как у человека) или кортикостерона (у большинства грызунов) — самых важных глюкокортикоидов.

Самый внутренний слой коры, сетчатый, — место синтеза надпо- чечниковых андрогенов. Область-предшественник, где генерируются клетки, находится между клубочковой и пучковой зоной.

Регуляция биосинтеза гормонов коры надпочечников. Результат действия адренокортикотропного гормона (АКТГ) в высвобождении кортизола и альдостерона проявляется в течение минут, АКТГ постоянно необходим для регуляции трофики и обеспечения стероидогенной способности пучковой зоны. Острые эффекты АКТГ обусловлены цАМФ-опосредованным процессом, приводящим к быстрой мобили­зации холестерина для стероидогенеза. АКТГ также остро стимули­рует секрецию альдостерона, но продолжающаяся стимуляция АКТГ не приводит к устойчивому (продолжительному) ответу. Хроническая регуляция альдостерона находится, прежде всего, под контролем ангиотензина II и содержанием калия во внеклеточной жидкости. Изменение ОЦК или потребления натрия нарушают секрецию альдо­стерона, изменяя уровень ангиотензина II.

Клеточный метаболизм и специфичность рецепторов. Минералокор- тикоидные рецепторы обладают подобным сродством к альдостерону, кортикостерону и кортизолу. В нормальных условиях кортикостерон и кортизол секретируются и циркулируют в 100—1000-кратно боль­шем количестве, чем альдостерон. Альдостерон в состоянии конку­рировать за его рецептор в таких клетках, как почечные канальцы, потому что специфичность минералокортикоидных рецепторов для альдостерона зависит от коэкспрессии во многих целевых клетках ферментов, метаболизирующих кортизол или кортикостерон в неак­тивные соединения типа кортизона или 11-дегидрокортикостерона. Было выделено два таких фермента: 11 (3-гидроксистероид дегидроге- наза l-NADP+-3aBHCHMbift, с низкой аффинностью, двунаправленный фермент с преимущественным превращением кортизона в кортизол. 11 (3-гидроксистероид дегидрогеназа 2-КАО+-зависимый, с высокой аффинностью, однонаправленный фермент, который при экспрессии в клетках с минералокортикоидными рецепторами защищает рецеп­тор от связывания с глюкокортикоидами. Врождённый или приоб­ретённый (приём лакричника или его производных) дефицит фермен­та 11 (3-гидроксистероид дегидрогеназы 2 приводят к синдрому явного избытка минералокортикоидов. В этих случаях кортизол в состоянии лостичь рецептора и произвести трансактивацию.

Печёночный и почечный метаболизм гормонов надпочечников. У человека альдостерон метаболизируется в печени и почках. В печени основной метаболит (30—40%) За,5р-тетрагидроальдостерон, который экскре- I ируется с мочой как 3-глюкуронид, и в почках альдостерон конъюги- руется в 18 положении и образуется альдостерон-18-оксо-глюкуронид (5-10%). Этот почечный метаболит — кислоточувствительный — и производит альдостерон при инкубации при рН 1. Это наиболее часто измеряемый мочевой метаболит, используемый в диагностике нару­шений секреции альдостерона.

Дальнейший метаболизм глюкокортикоидов встречается, прежде всего в печени, где кортизол восстанавливается в 3 и 5 положении молекулы стероида и образуется тетрагидрокортизол (5р восстанав- ление) и аллотетрагидрокортизол (5а восстановление). Кортизон ана­логично восстанавливается в 3 и 5 положении молекулы стероида и образуется тетрагидрокортизон. Эти метаболиты экскретируются с мочой в виде конъюгатов глюкуронида. Измерение отношения тетра- гидрокортизола и аллотетрагидрокортизола к тетрагидрокортизону используется для оценки in vivo активности 11 (3-гидроксистероид дегидрогеназы 2.

Альдостерон и минералокортикоидные рецепторы. Минералокортико- идные рецепторы входят в большое семейство ядерных рецепторов, которое включает глюкокортикоидные рецепторы, рецепторы андро- генов, рецепторы эстрогенов и рецепторы активации пролиферации пероксисом.

Опосредованная альдостероном реабсорбция натрия. Альдостерон, главный минералокортикоид, свободно диффундирует через вне­шнюю мембрану клетки, достигая цитоплазмы, где связывается с минералокортикоидными рецепторами. Минералокортикоидные рецепторы представлены на эпителиальных клетках в дистальной части нефрона, протоках слюнных и потовых желёз и толстой кишке. Неэпителиальные участки включают кардиомиоциты и определён­ные области в мозге. Связывание альдостерона с минералокортико­идными рецепторами запускает целый каскад событий, приводящих к реабсорбции натрия и экскреции калия (рис. 2-9).

Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия амилоридчувстви- тельными эпителиальными натриевыми каналами на апикальной поверхности главных клеток корковой части собирательных трубочек почек. Реабсорбированный натрий достигает внеклеточного про­странства за счёт действия Na⁺/K⁺ аденозинтрифосфатазы на базола- теральной поверхности. Здесь происходит обмен калия на натрий с перемещением калия в клетку. Движения натрия и калия в противо­положном направлении поддерживают электронейтральность.

Негеномные эффекты альдостерона. По данным ранних исследова­ний известно, что альдостерон, введённый животному, увеличивает сосудистое сопротивление в течение минут. Неоднократно было показано, что альдостерон может остро увеличить мобилизацию кальция в периферических мононуклеарных лейкоцитах и сосудистых гладкомышечных клетках. Такие реакции не подвергаются влиянию актиномицина D или циклогексимида (ингибиторы транскрипции и белкового синтеза, соответственно). В дополнение, острые эффек­ты альдостерона не предотвращаются при совместном назначении антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон). Негеномные эффекты альдостерона могут способствовать развитию некоторых клинически важных эффектов избытка альдостерона на неэпителиальные ткани, такие как сердце, при этом они не блокиру­ются антагонистами минералокортикоидов.

Минералокортикоидные рецепторы и артериальная гипертония

Синдромы изменённой активности 11 р -гидроксистероида дегидрогеназы 2-го типа. Задержка натрия и повышение АД отмечаются при сниже­нии активности 11PHSD2, что встречается при хроническом приёме лакричника (глицирризиновая кислота) или при генетически детер­минированном дефиците фермента. Предполагается, что снижение уровня активности 1 ipHSD2 способствует риску общих форм АГ.

Лечение АГ антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Спиронолактон, единственный в настоящее время доступный анта­гонист минералокортикоидных рецепторов, переживает возрож­дение в терапии эссенциальной АГ и служит препаратом первого выбора в лечении первичного альдостеронизма. Антагонисты мине­ралокортикоидных рецепторов могут быть особенно полезны при низкорениновых формах АГ, даже в случаях с неповышенным уров­нем альдостерона.

Минералокортикоидные рецепторы и кардиальный фиброз. Альдостерон имеет важные эффекты на неэпителиальные ткани. В течение неко­торого времени считалось, что ангиотензин II, хронически вво­димый животным, обуславливает ряд вредных реакций, включая некроз и фиброз в почках и сердце. Ингибиторы АПФ и антагонис­ты рецепторов ангиотензина II улучшают эти эффекты, но антаго­нисты минералокортикоидных рецепторов также сокращают реак­цию. Действительно, альдостерон может обуславливать многие из нежелательных эффектов, приписываемых ранее ангиотензину II. Автономная гиперсекреция альдостерона при первичном альдосте- ронизме может привести к гипертрофии левого желудочка в степени, которая очевидно непропорциональна степени повышения АД. С дру­гой стороны, увеличение уровня альдостерона, которое сопутствует диете с ограничением натрия, очевидно, не приводит к фиброзу.

Антагонизм альдостерона и сердечная недостаточность. Убедительные данные, что альдостерон может иметь неблагоприятные кардиальные эффекты, появились после исследования тяжёлой сердечной недоста­точности (RALES). Пациенты с IV классом сердечной недостаточнос­ти по NYHA получали петлевой диуретик и ингибитор АПФ, в допол­нение была назначена небольшая доза спиронолактона (25 мг) или плацебо. В течение 24мес в группе спиронолактона было отмечено снижение риска смерти от прогрессирования сердечной недостаточ­ности или внезапной смерти на 30%. Исследователи предполагали, что антагонисты минералокортикоидных рецепторов уменьшают задержку натрия и степень миокардиального фиброза так же, как и предотвращают потери калия. Был ли эффект спиронолактона обус­ловлен исключительно антагонизмом эффектам альдостерона, не ясно, потому что спиронолактон может иметь собственные эффекты агониста с индукцией кардиопротективных белков.

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Солечувствительность

Ключевые положения

Увеличение потребления поваренной соли (NaCl) с пищей приводит к повышению АД не у всех пациентов с А Г. Солечувствительными считают пациентов, уровень АД у которых значительно повышается в ответ на высо­косолевую диету и снижается при переходе на низкосолевую.

К факторам, влияющим на солечувствительность, относят: ожирение, возраст, расу, уровень ренина плазмы, активность симпатической нервной системы, наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хроничес­кая почечная недостаточность).

С увеличением солечувствительности ассоциируются полиморфные вари­анты гена а-аддуцина и ангиотензиногена. *

Солечувствительность у лиц с нормальным АД ассоциируется с риском развития А Г, сердечно-сосудистых осложнений и смерти.

Основное значение натрия связано с водно-электролитным гомеос- газом. Натрию и глюкозе отводится ключевая роль в регуляции обме­на воды и обеспечении осмотического давления. Регуляция баланса натрия происходит при участии физических факторов, влияющих на перемещение жидкости через клеточные мембраны, физиологических механизмов транспорта натрия в почках и другие механизмы. В норме баланс натрия эффективно регулируется почками. Механизм, обеспе­чивающий поступление ионов натрия в клетку, определяется актив­ностью натриевых каналов, работающих по принципу обмена натрия на водород. Удаление поступившего натрия в основном осуществля­ется за счёт Na-K-АТФазы. Система ренин-ангиотензин-альдостерон регулирует АД в зависимости от потребления натрия. В физиологи­ческих условиях потребление соли практически равно его экскреции, при резком увеличении потребления соли возрастает её экскреция с мочой (рис. 2-11).

В патологических условиях нарушается связь между количеством внеклеточной жидкости и экскрецией натрия почками, и значи­тельное потребление соли способно вызывать объём-зависимую АГ с увеличенным сердечным выбросом. Возросший ОЦК стимулирует секрецию ингибитора Na-K-АТФазы, что снижает транспорт натрия в клетку, вызывая усиление реактивности гладких мышц сосудов на действие вазоконстрикторных гормонов. У лиц с высоким потребле­нием соли отмечено повышение тонуса симпатической нервной сис­темы и РААС, снижение содержания простагландинов.

Употребление большого количества соли, как правило, ассоцииру­ется с высоким АД, но отчётливая зависимость отмечается не всегда. Феномен различного влияния солевой нагрузки на АД получило название солечувствительности.

Folkow et al. исследователи не выявили существенного изменения АД у соленечувствительных мышей в зависимости от солевой диеты. Они продемонстрировали, что при высокосолевой диете происходит незначительное повышение АД, при низкосолевой — незначительное снижение. Исследуя связь между приёмом соли и АГ в примитивных сообществах, Hollenberg et al. обнаружили, что у индейцев, живущих на побережье Карибского моря, несмотря на очень высокий уровень потребления соли (210 ммоль в день), среднее АД с возрастом не повы­шалось, и случаи АГ были редки даже у пожилых. Однако при пересе­лении их в крупные города отмечалось повышение АД с возрастом.

Солечувствительность определяется по повышению АД при пере­ходе с высокосолевой (200—400 ммоль натрия в сутки) на низкосоле­вую (10—70 ммоль натрия в сутки) диету в течение 5—14 дней.

К настоящему времени стандартизированной методики опреде­ления солечувствительности не существует. Bartters et al. предложи­ли использование следующего критерия: если увеличение среднего клинического АД при переходе с низкосолевой на высокосолевую диету составляет более 10%, пациент считается солечувствитель- ным. В настоящее время этот критерий наиболее широко исполь­зуется. Предполагают, что около 50—60% больных АГ солечувствительны.

Солечувствительность тесно взаимосвязана с другими механизма­ми повышения АД (табл. 2-4).

Таблица 2-4. Взаимосвязь между солечувствительностью и другими меха­низмами артериальной гипертонии

Фактор		Последствия
Наследственность и генетические факторы		У людей с семейным анамнезом АГ солечувствительность АД встречается чаще. В качестве генов-кандидатов солечувствительности рассматривают Gly460Trp полиморфизм гена а-аддуцина, M235T полиморфизм гена ангиотензиногена
Симпатическая нервная система		У солечувствительных пациентов высокосолевая диета повышает тонус симпатической нервной системы, АД, НСС. На фоне низкосолевой диеты в ночное время у них происходит снижение активности симпатической нервной системы. На фоне высокосолевой диеты ночное снижение активности отсутствует
Инсулин		Инсулин стимулирует натрий-калиевый противотранспорт и активизирует Na/K-АТФэзу, приводя к повышению реабсорбции натрия. Воздействуя на ионный обмен через каналы клеточных мембран, инсулин увеличивает конецентрацию внутриклеточного натрия и кальция, что приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры сосудов, увеличению общего периферического сопротивления. Кроме того, инсулин стимулирует симпатическую нервную систему, что усиливает задержку натрия и повышает АД. Раннее назначение инсулина при высокосолевой диете может предупредить повышение АД при сахарном диабете
Функция почек		Высокосолевая диета у солечувствительных пациентов с АГ и сахарным диабетом приводит к уменьшению почечного кровотока. Возможной причиной увеличения АД при высокосолевой дитете может быть недостаточная вазодилатация почечных сосудов в результате неадекватного подавления ренин-ангиотензиновой системы вследствие увеличения гломерулярнорго капиллярного давления. Повышение экскреции альбуминов во время солевой нагрузки у солечувствительных пациентов коррелирует с уровнем гломерулярного капиллярного давления
Ожирение		У солечувствительных лиц повышен индекс массы тела (ИМТ). Переход с высокосолевой на низкосолевую диету сопровождается более значительным снижением АД у лиц с ожирением и АГ, чем у здоровых лиц с нормальной массой тела
Простагландины		Снижение синтеза сосудорасширяющих простагландинов в почках можно считать одним из патогенетических механизмов, определяющих солечувствительность
Предсердный натрий-уретический пептид		У солерезистентных пациентов с АГ отмечают более выраженное увеличение концентрации предсердного натрий-уретического пептида при переходе с низкосолевой на высокосолевую диету по сравнению с солечувствительными пациентами
Дисфункция эндотелия	У солечувствительных пациентов повышен уровень эндотелина 1, Е- селектина и других маркёров, отражающих повреждение эндотелия
Ренин- ангиотензиновая система	Солечувствительность развивается вследствие способности натрия ингибировать ренин-ангиотензиновую систему. У солечувствительных пациентов обнаружено значительное уменьшение активности ренина плазмы
Дофаминергическая система	Уменьшение продукции дофамина из-за дефекта внутрипочечной дофаминергической системы сопровождается остутствием адекватного натрийуреза

Солечувствительность увеличивается с возрастом, и в более значи­тельной степени это выражено в группе больных с АГ (рис. 2-12).

Возможно, что солечувствительность служит предикатором раз­вития АГ у лиц старшего возраста. Увеличение солечувствительности с возрастом связывают с уменьшением активности Na⁺, К⁺-АТФаз, с увеличением внутриклеточного кальция, ростом сосудистого сопро­тивления, снижением количества натрий-уретических веществ (простагландина Е₂, дофамина).

Солечувствительность ассоциируется с нарушениями циркадного ритма АД: среди солечувствительных пациентов с АГ преобладают «поп-dipper», у них уменьшение потребления соли приводит к норма­лизации ночного снижения АД.

Есть данные об ассоциации солечувствиельности с гипертрофией левого желудочка, микроальбуминурией и повреждением эндотелия сосудов.

Анализ результатов исследования INTERSALT, в котором участ­вовали 10 079 человек, показал, что уменьшение потребления соли до ЮОммоль в день и меньше (<6г поваренной соли) приводит к тому, что среднее увеличение систолического АД в популяции в период с 25 до 55 лет составляет менее 9 мм рт.ст., что означает снижение сердеч­но-сосудистой смертности на 16% и риска возникновения инсульта на 23% для возрастной группы 55 лет.

Таким образом, солечувствительность — следствие дисфункции регуляторных механизмов, таких как симпатическая нервная система, РААС) эндотелий. Требуются дальнейшие исследования генетических детерминант солечувствительности, роли простагландинов, предсерд- ного натрий-уретического фактора, кинин-калликреиновой системы.