20. Хромосомные мутации. Изменения числа хромосом. Изменения структуры хромосом (структурные аберрации).

Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. При них последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу, что пагубно сказывается на нормальном развитии организма.

Внутрихромосомные аберрации — аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся делеции, инверсии и дупликации.

Делеция — утрата одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5,

обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье.

Инверсия — встраивание фрагмента хромосомы на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается порядок расположения генов.

Дупликация — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).

Межхромосомные аберрации — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Они получили название транслокаций. Различают три варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую), робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч, в результате образуется одна метацентри-ческая хромосома вместо двух акроцентрических).

Изохромосомные аберрации — образование одинаковых, но зеркальных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое название — центрическое соединение).

Изменение числа хромосом.

Изменения числа хромосом возникают в результате нарушения клеточного деления, что может коснуться как сперматозоида, так и яйцеклетки. Иногда это приводит к хромосомным аномалиям, которые являются причиной таких заболеваний, как синдром Тернера.

Изменение структуры хромосом.

Делеции — это изменения структуры хромосом в виде отсутствия ее участка. При этом возможно развитие простой делеции или делеции с дупликацией участка другой хромосомы. Делеции могут локализоваться на конце или во внутренних участках хромосомы и обычно ассоциируются с умственной отсталостью и пороками развития.

Небольшие делеции в области теломеры относительно часто обнаруживаются при неспецифической умственной отсталости в сочетании с микроаномалиями развития. Микроделеции определяются как мелкие хромосомные делеции, различимые только в препаратах высокого качества в метафазе. Эти делеции чаще встречаются в нескольких генах, диагноз у больного предполагается на основании необычных фенотипических проявлений, которые, казалось бы, связаны с единственной мутацией. Синдромы Вильямса, Лангера-Гидиона, Прадера-Вилли, Рубинстайна-Тейби, Смит-Мадженис, Миллера-Дикера, Алагилля, Ди Джорджи обусловлены микроделециями Транслокации

представляют собой изменение структуры хромосом в виде переноса хромосомного материала из одной на другую. Транслокации могут передаваться по наследству от родителей или возникают при отсутствии патологии у других членов семьи.

Инверсии – изменения структуры хромосом, возникающие при ее разрыве в двух точках. Отломанный участок переворачивается и присоединяется к месту разрыва. Носители инверсий обычно имеют нормальный фенотип, однако у них может быть повышен риск спонтанных выкидышей и рождения потомства с хромосомными аномалиями.

Кольцевые хромосомы встречаются редко, однако их образование возможно из любой хромосомы человека. Формированию кольца предшествуют делеции на каждом конце. Затем концы «склеиваются» с формированием кольца. Фенотипические проявления при кольцевых хромосомах варьируют от умственной отсталости и множественных аномалий развития до нормы или минимально выраженных изменений в зависимости от количества «потерянного» хромосомного материала.

Если кольцо замещает нормальную хромосому, это приводит к развитию частичной моносомии. Фенотипические проявления в этих случаях часто аналогичны изменениям, наблюдаемых при делециях. Если кольцо добавляется к нормальным хромосомам, возникают фенотипические проявления частичной трисомии. Дупликацией называют избыточное количество генетического материала, принадлежащего одной хромосоме. Дупликации могут возникать в результате патологической сегрегации у носителей транслокаций или инверсий.

Инсерции (вставки) – это изменения структуры хромосом, возникающие при поломке в двух точках, при этом отломанный участок встраивается в зону разрыва на другой части хромосомы. Для формирования инсерции необходимы три точки разрыва. В этом процессе может участвовать одна или две хромосомы.