24. Пенетрантность и экспрессивность как характеристики клинического полиморфизма наследственных заболеваний. Понятие генетической гетерогенности наследственность обусловленных болезней.

Пенетрантность — вероятность того, что ген будет иметь любые фенотипические проявления. Если частота экспрессии фенотипа менее 100%, т.е. существуют лица, имеющие соответствующий генотип без каких-либо его проявлений, говорят, что ген имеет неполную пенетрантность. Пенетрантность — понятие типа «все или ничего». Это процент людей с патологическим генотипом и его проявлениями, хотя бы в некоторой степени.

Экспрессивность — тяжесть экспрессии фенотипа среди индивидуумов с одним патологическим генотипом. Когда тяжесть болезни различается у людей, имеющих тот же генотип, говорят, что фенотип имеет вариабельную экспрессивность. Даже в одной родословной два индивидуума, несущих те же мутантные гены, могут иметь некоторые одинаковые признаки и симптомы, а другие проявления болезни могут различаться в зависимости от пораженных тканей и органов.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Пенетрантность и экспрессивность. Мутантный ген не всегда может проявляться фенотипически, или если его действие проявляется, то степень проявления может широко варьировать у разных индивидов.

В связи с этими клиническими особенностями действия гена введены понятия о пенетрантности и экспрессивности. Пенетрантность — это вероятность, или частота, проявления заболевания (признака) у заведомых носителей данного гена. Экспрессивность же определяется как степень выраженности действия гена. Если наличие гена в организме является единственно необходимым и достаточным условием его проявления, говорят о 100% пенетрантности; если же при наличии гена заболевание проявляется не во всех случаях, то говорят о неполной пенетрантности. Одно и то же заболевание может по-разному протекать у разных больных, даже у членов одной родословной. В этом случае говорят о различной экспрессивности гена. Иногда проявление (выражение) гена бывает настолько незначительным, что признаки его не обнаруживаются по крайней мере имеющимися в нашем распоряжении методами. Понятия пенетрантности и экспрессивности наиболее часто приложимы к аутосомно-доминантным заболеваниям, поэтому эти явления и относят к характеристикам аутосомно-доминантных генов.

Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Фактически в этих случаях речь идет о разных нозологических формах, с этиологической точки зрения объединенных в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа.

Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы изучения болезни: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК.

Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах - межлокусная гетерогенность -- демонстративно видна на примере синдрома Элерса-Данло (11 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), витамин D резистентного рахита и т, д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно- доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, т, е. речь идет о мутациях в локусах, расположенных в разных хромосомах. Источником генетической гетерогенности в том же локусе - внутоиликусная гетерогенность - могут быть множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипическн неодинаково (например, разные ?-талассемии, некоторые мукополисахаридозы). Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, — это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от гомозиготных форм по обеим аллелям (например, фенотип при гемоглобинопатии HbSC отличается от фенотипов обоих мутантных гомозигот - HbSS и НЬСС). Для некоторых групп болезней генетическая гетерогенность проявляется и на межлокусном, и на внутрилокусном уровне (мукополисахаридозы, гликогенозы).