30. Особенности митохондриальной наследственности у человека. Примеры болезней.

Особенности:

1. Митохондриальная ДНК наследуется только по материнской линии

2. Все дети больной митохондриальным заболеванием матери наследуют это заболевание

3. У мужчины с митохондриальным заболеванием все дети будут здоровы

4. Возможна гетероплазмия – сочетание в одной яйцеклетке нескольких вариантов мтДНК

Примеры заболеваний с митохондриальным типом наследования: атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная.

31. Общая характеристика хромосомных болезней человека.

Хромосомные болезни (синдромы) — это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся аномалиями развития и обусловленных нарушениями числа или структуры соматических хромосом (аутосомные синдромы) или половых хромосом (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции - около 1%. В своем большинстве это спорадические случаи вследствии разнообразных хромосомных и геномных мутаций. Имеет право на существование и гипотеза о генетической детерминированности хромосмных нарушений. Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.

В ядре каждой соматической клетки организма человека содержится 46 хромосом. Набор хромосом каждого индивидуума, как нормальный, так и патологический, называется кариотипом.

Из 46 хромосом, составляющих хромосомный набор человека, 44 или 22 пары представляют аутосомные хромосомы, последняя пара — половые хромосомы. У женщин конституция половых хромосом в норме представлена двумя хромосомами X, а у мужчин — хромосомами X и У.

Во всех парах хромосом как аутосомных, так и половых одна из хромосом получена от отца, а вторая — от матери. Хромосомы одной пары называются гомологами, или гомологичными хромосомами. В половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках) содержится гаплоидный набор хромосом, т.е. 23 хромосомы.

Сперматозоиды делятся на два типа в зависимости от того, содержат ли они хромосому X или Y. Все яйцеклетки в норме содержат только хромосому X.

Хромосомы хорошо видны после специальной окраски во время деления клеток, когда хромосомы максимально спира-лизованы. При этом в каждой хромосоме выявляется перетяжка, которая называется центромерой. Центромера делит хромосому на короткое плечо (обозначается буквой «р») и длинное плечо (обозначается буквой «q»). Центромера определяет движение хромосомы во время клеточного деления. По положению центромеры хромосомы классифицируют на несколько групп. Если центромера располагается посредине хромосомы, то такая хромосома называется метацентрической, если центромера располагается ближе к одному из концов хромосомы, то ее называют акроцентрической. Некоторые акроцентрические хромосомы имеют так называемые спутники, которые в неделящейся клетке формируют ядрышки. Ядрышки содержат многочисленные копии рРНК. Кроме того, различают субметацентрические хромосомы, когда центромера расположена

не посредине хромосомы, а несколько сдвинута к одному из концов, но не столь значительно, как в акроцентрических хромосомах.

Концы каждого плеча хромосомы называют теломерами. Установлено, что теломеры играют важную роль в сохранении стабильности хромосом. В теломерах содержится большое число повторов последовательности нуклеотидов ТТАГГГ, так называемых тандемных повторов. В норме во время клеточного деления происходит уменьшение числа этих повторов в теломерах.

Однако каждый раз они достраиваются с помощью специального фермента, который называют теломеразой. Уменьшение активности этого фермента приводит к укорочению теломер, что, как полагают, является причиной гибели клеток, а в норме сопровождает старение.

При аутосомно-доминантном типе наследования гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки поражаются одинаково. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных, доминантные мутации не приводят к инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением дозы нормального алле-ля (так называемая гаплонедостаточность), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства.

Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом (супругой) составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания часто носят семейный характер и передаются из поколения в поколение или, как говорят, «по вертикали», причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного. Больные и его родители обязательно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых при планировании ребенка.

Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровы, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больны или наоборот.

Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной

экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В. Тимофеевым-Ресовским (1900-1981).

При некоторых заболеваниях наблюдается полудоминантный тип наследования, при котором клинические проявления заболевания у гетерозиготносят значительно более мягкий характер по сравнению с гомозиготами. Примерами аутосомно-доминантных заболеваний являются туберозныйсклероз (синдром Бурневиля), различные наследственные коллагенопатии, включая синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенеза,хондродисплазии, тугоухость, офтальмопатии, нарушения дентино- и амелогенеза, а также многие другие заболевания.

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются только при гомозиготном носительстве мутантных аллелей. При этом происходит частичная или полная инактивация функции мутантного гена. Одну из мутаций больной ребенок наследует от матери, другую, точно такую же - от отца.

В общем случае родители больного, будучи практически сами здоровыми, являются гетерозиготными носителями мутации, которую они оба передали (наследовали) своему ребенку.

Вероятность рождения больного ребенка в такой семье в соответствии с законом Менделя составляет 25%. Девочки и мальчики поражаются с одинаковой частотой. Рождение больного ребенка совершенно не зависит от возраста родителей, очередности беременности и родов. При этом в одной семье может наблюдаться несколько больных братьев-сестер (так называемых сибсов).

Больные с заболеваниями аутосомно-рецессивного типа наследования в силу тяжести своего состояния часто не оставляют потомства. Таким образом, при заболеваниях данного типа наследования больные дети рождаются в браке, практически здоровых родителей, каждый из которых несет мутацию в гетерозиготном состоянии, и при анализе родословной прослеживается «горизонтальный» характер наследственной передачи заболевания. Две трети здоровых детей в браке гетерозиготных родителей также оказываются гетерозиготами.

В браке гетерозиготного носителя рецессивной мутации с супругом, не имеющим мутантного аллеля, все дети будут здоровыми, но половина из них окажутся гетерозиготными носителями мутации. Анализ родословных больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями показывает, что часто (примерно в 60%) родители таких больных являются родственниками или их предки происходят родом из одного села или района, что так же по данным

известного отечественного медицинского генетика В.П. Эфроимсона (1974) является косвенным признаком инбридинга, то есть родственного брака.

При Х-сцепленном типе наследования мутантный ген расположен в X-хромосоме. Если при этом мутация обладает доминантным эффектом, то больными могут быть как мужчины, так и женщины. Однако от больного отца заболевание с вероятностью 100% передается только девочкам, но не мальчикам, получающим от отца Y-хромосому (рис. 5). Вероятность передачи доминантной Х-сцепленной мутации от больной матери детям составляет 50%. Болезнь с равной вероятностью может быть унаследована как дочерью, так и сыном.

К доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования относится известная детским врачам патология витамин Д-резистентныйрахит (синонимы: гипофосфатемия, семейная-Х-сцепленная гипофосфатемия, фосфатдиабет). Диагноз этого тяжелейшего рахита, который не проходит под воздействием больших доз витамина Д, подтверждается наличием подобного заболевания у части родственников как мужского, так и женского пола.

Гораздо чаще Х-сцепленные заболевания наследуются по рецессивному типу. Отличительным свойством заболеваний с рецессивным Х-сцепленным типом наследования является то, что в семье болеют мужчины, а мутантный аллель они наследуют от своей, практически здоровой матери, гетерозиготной по мутантному аллелю. При составлении родословной у таких матерей нередко наблюдаются больные братья или дяди. Больные мужчины могут передавать свое заболевание только через поколение и только внукам (но не внучкам) через свою здоровую, но гетерозиготную дочь.

Таким образом, если проследить в родословной наследование по мужской линии рецессивного Х-сцепленного заболевания, то получится что-то вроде «хода шахматного коня».

Наиболее известными Х-сцепленными заболеваниями являются гемофилии А и В, а также тяжелейшая патология мышечной системы - миодистрофия Дюшенна Беккера. В основе развития гемофилии А лежат мутации гена, ответственного за синтез VIII фактора свертываемости крови, а при гемофилии В дефектным оказывается IX фактор свертываемости крови. Оба гена, кодирующие факторы VIII и IX, локализованы в длинном плече Х-хромосомы в областях q28 и q27.1-2, соответственно. Известно, что при гемофилии наблюдается нарушение свертываемости крови, и самые незначительные порезы могут привести больного без специальной гематологической помощи к летальному исходу. Отметим, что у женщин - носителей гена гемофилии (так называемых «кондукторов»), в отдельных случаях так же наблюдается склонность к кровотечениям, что выражается в обильных месячных и длительных кровотечениях во время родов. Это обстоятельство необходимо учитывать акушерам-гинекологам при работе с женщинами-носителями мутантных аллелей в любом из генов гемофилии А или В.

Сцепленный с У-хромосомой тип наследования. Отцовский тип наследования. Голандрический тип наследования. У-сцепленные заболевания.

В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы.

При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов (по последним данным международного каталога генов OMIM, всего около 40).

Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.

Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие мутаций в указанных генах. Мутациями в одном из генов, расположенных на Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), и совершенно безобидный признак - оволосение ушной раковины.

КЛАССИФИКАЦИЯ хромосомных заболеваний основана на нескольких принципах:

a) Этиологический, т.е. характеристика хромосомной или геномной мутации:

I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры.

1) Болезни: обусловленные числовыми аномалиями половых (Х и У) хромосом (болезни Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера).

2) Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса).

3) Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом-полиплодии.

II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом. Виды хромосомных аберраций:

1) Транслокации - перенос участка хромосомы .

2) Инверсии - разворот участка хромосомы на 1800.

3) Делеции - отрыв участка хромосомы.

4) Дупликации - удвоение участка или целой хромосомы.

b) Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе):

- Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

- Соматические мутации - если аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Это явление называется мозаицизм, а формы хромосомных болезней - мозаичными. Для того, чтобы мозаичная форма по клинической картине совпадала с полной, необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.

c) Время возникновения мутации (в поколении):

- Спорадические случаи - мутация возникла заново в гаметах здоровых родителей или на стадии зиготы.

- Наследуемые (семейные) формы - когда родители уже имели подобную аномалию.

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

1) тип мутации;

2) вовлеченную в процесс хромосому;

3) форму (полная или мозаичная);

4) вид болезни (спорадический случай или наследуемая форма)

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента, а иногда и у его родителей и сибсов.

Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:

1. Общие признаки, позволяющие заподозрить аномалии хромосом (психическое или физическое недоразвитие, черепно-лицевой дисморфизм, пороки внутренних органов).

2. Признаки, чаще всего встречающиеся при определенных синдромах. Например, при синдроме Эдвардса в 90% случаев встречается долихоцефалия и в 96% - флексорное сгибание кисти. При синдроме Патау в среднем в 70% случаев встречаются расщелина губы и нёба, микрофтальмия, поликистоз почек, полидактилия. При синдроме Дауна в более 90% случаев отмечается монголоидный разрез глаз и в 60% - поперечная складка на ладони.

3. Признаки, патогномоничные для определенного синдрома. Например, при синдроме Лежена отмечается характерный крик, напоминающий кошачье мяуканье, при синдроме де Груши - характерная алопеция.

Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями:

1. Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%.

2. Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией.

3. Кровное родство родителей может повысить риск трисомии у потомства.

4. Резко повышается риск рождения ребенка с трисомией у матери, чей возраст превышает 35 лет. После 45 лет каждая 5 беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью.

+ Другие материалы из раздела Генетика

Инверсия - при разрыве хромосомы в двух местах освобожденный участок разворачивается на 180% и вновь встает на прежнее место.

Исходы - спонтанные аборты, множественные ВПР, малые аномалии развития, умственная отсталость, без аномалий.

Делеция - исчезновение оторванной части хромосом. У каждой хромосомы выделяются длинное и короткое плечо. Короткое плечо обозначается маленькой латинской буквой «р», длинное плечо - «q». Недостаток одного какого-либо плеча хромосомы обозначается соответствующей латинской буквой, после чего ставится знак «-», а цифра, стоящая перед буквой указывает порядковый номер аномальной хромосомы.

1. Синдром Лежена (синдром «кошачьего крика») (Q93.4)

2. Синдром Прадера-Вилли (у мужчин) и синдром Ангельмана (у женщин ) (Q87.1)

4. Синдром ломкой хромосомы (синдром Fra, Мартина-Белла) (Q99.2)

1. Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм) (Q90.9)

2. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары) (Q91.3)

3. Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары) (Q91.7)