26. Препараты, применяемые при паркинсонизме

Паркинсонизм — это заболевание, связанное с поражением базальных ганглиев и характеризующееся скованностью дви­жений, ригидностью и тремором. Болезнь прогрессирует и при отсутствии адекватного лечения приводит к инвалидности.

В начале 60-х годов исследования мозга пациентов, умер-щих от болезни Паркинсона, выявили снижение уровня дофа-мина в базальных ганглиях (nucleus caudatus, putamen, globus pallidus). Паркинсонизм, таким образом, стал первой болезнью, которая ассоциировалась с нарушением медиаторного обмена в головном мозге. Основной патологией при паркинсонизме являются интенсивные дегенеративные изменения на уровне дофаминергического нигростриатного тракта, хотя причины их возникновения до сих пор неизвестны. Клетки различных об­разований этого тракта расположены в черной субстанции (substantia nigra) в среднем мозге. Выраженные проявления пар­кинсонизма отмечаются при дегенерации более 80% нейронов этой субстанции. У 1/3 всех больных паркинсонизмом разви­вается деменция.

Сам дофамин при паркинсонизме не применяют, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако его предшественник, леводопа (L-ДОФА), проникает в головной мозг, где подвергается декарбоксилированию и превращается в дофамин. Леводопа при пероральном применении метаболи-зируется в основном в периферических тканях, поэтому её ком­бинируют с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксила-зы (с карбидопой и бенсеразидом). При этом за счёт подавле­ния периферического метаболизма уменьшается выраженность периферических побочных эффектов (тошнота, ортостатическая гипотензия) и снижается эффективная доза леводопы. Леводопа в сочетании с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы является основным средством для лечения пар­кинсонизма. К другим дофаминергическим средствам, исполь­зующимся при паркинсонизме, относятся агонисты дофамино-вых рецепторов и мидантан (амантадин), увеличивающий выс­вобождение дофамина в синаптическую щель. Выраженность некоторых периферических побочных эффектов дофаминерги-ческих средств уменьшается при использовании домперидона — антагониста дофаминовых рецепторов, не проникающего через гематоэнцефалический барьер. Действие леводопы усиливает депренил (селегилин) — ингибитор моноаминоксидазы В (МАО-В). Монотерапия депренилом незначительно уменьшает выра­женность симптомов паркинсонизма, что может отсрочить на несколько месяцев необходимость применения леводопы.

В результате прогрессивной дегенерации нигростриатных нейронов при паркинсонизме снижается высвобождение до­фамина и повышается активность холинергических нейронов в полосатом теле (corpus striatum) (на рисунке слева), что обо­сновывает рациональность применения при паркинсонизме антихолинергических средств (показаны в нижней части рисун­ка слева). Эти средства эффективно уменьшают характерный для паркинсонизма тремор. Отмена антихолинергических средств может обострить симптоматику паркинсонизма. Внут­ривенное введение бензотропина используют при острой дисто-нии, вызванной нейролептическими средствами (см. главу 27).

Этиология

Этиология паркинсонизма неизвестна; экзогенные и эндо­генные нейротоксины, способные вызвать паркинсонизм, пока не обнаружены. Однако о возможности токсического пораже­ния дофаминергических нейронов свидетельствует недавний случай в Калифорнии, когда дегенерация нигростриатного трак­та и паркинсонизм развились у наркомана с лекарственной за­висимостью к петидину. Петидин (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тет-рагидропиридин, МФТП) проявляет действие через свой ак­тивный метаболит (1-метил-4-фенилпиридин, МФП⁴"), обра­зующийся под действием фермента МАО-В. Каким образом это вещество вызывает дегенерацию дофаминергических ней­ронов, не совсем понятно: возможно, повреждение митохонд-рий и мембран нервных клеток вызывают свободные радикалы, образующиеся при МАО-В-зависимом превращении петидина.

Нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы и часто вызывают проявления паркинсонизма.

Дофаминергические средства

Наиболее эффективным средством при паркинсонизме яв­ляется леводопа в сочетании с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы.

Механизм. Леводопа -- это непосредственный предшествен­ник дофамина. Леводопа проникает через гематоэнцефаличес-кий барьер в головной мозг, где превращается в дофамин. В каких участках головного мозга больных паркинсонизмом про­исходит её декарбоксилирование, точно не определено. Воз­можно, это осуществляется в неповреждённых дофаминерги­ческих нейронах, так как содержание ДОФА-декарбоксилазы в ЦНС строго не ограничено. С другой стороны, эта реакция может протекать в норадренергических и серотонинергических нейронах, так как декарбоксилазная активность не является строго специфичной. При применении леводопы улучшение состояния отмечается у большинства пациентов.

Побочные эффекты при использовании леводопы отмечают­ся часто и в основном связаны с активацией дофаминовых ре­цепторов различной локализации. Вследствие возбуждения хе-морецепторной триггерной зоны возникают тошнота и рвота. Эти побочные эффекты могут быть ослаблены применением домперидона (антагониста дофаминовых рецепторов перифе­рического действия). Основными побочными эффектами, ог­раничивающими применение леводопы, являются нарушения психики, включающие галлюцинации, психозы, яркие снови­дения, помешательство. Эти эффекты, вероятно, вызваны ак­тивацией дофаминовых рецепторов мезолимбических и мезо-кортикальных путей. Распространённым, но часто бессимптом-ным осложнением леводопы является ортостатическая гипо-тензия. На ранних стадиях паркинсонизма возможно появле­ние дискинезии, что связано либо с передозировкой леводопы, либо со снижением её дозы или изменением режима введения.

Проблемы длительного лечения. После 5 лет лечения у 50% больных не остаётся шансов на улучшение состояния. У неко­торых пациентов снова появляется акинезия, происходит уко­рочение действия каждой последующей дозы леводопы. Со вре­менем могут появиться нарушения двигательной активности и различные дискинезии, что связано с изменениями уровня ле­водопы в плазме крови. Прогрессирующая дегенерация нейро­нов понижает возможность стриатума уменьшать колебания уровня леводопы в плазме крови, поэтому продолжение дофаминергической стимуляции осуществляется внутривенным вве­дением леводопы и подкожным — апоморфина, что может уменьшить дискинезию. К сожалению, для длительного при­менения эта схема лечения не подходит, но сочетание пер-орального введения леводопы с инъекциями апоморфина во время приступов помогает улучшить самочувствие больных.

Агонисты дофаминовых рецепторов

Бромокриптин (парлодел) — селективный агонист D^-рецеп-торов. Препарат часто используют в сочетании с леводопой на поздних стадиях паркинсонизма для уменьшения побочных эф­фектов леводопы. Побочные эффекты у него такие же, как и у леводопы (тошнота, психические расстройства, ортостатичес­кая гипотензия), но только более частые и серьёзные. Бромок­риптин применяют при гиперпролактинемии (галактореи), так как он тормозит высвобождение пролактина из гипофиза. Пре­парат также используют при акромегалии, бромокриптин угне­тает выделение соматотропного гормона при акромегалии, хотя у здоровых людей действует наоборот. Это связано с тем, что у больных акромегалией имеются дофаминовые рецепторы, ко­торых нет в норме.

Лизурид является агонистом Оз-рецепторов. Он действует подобно бромокриптину, но при его использовании ярче про­являются побочные эффекты, связанные с нарушением психики.

Апоморфин стимулирует d]- и ^-дофаминовые рецепторы. Препарат используют подкожно при запущенном паркинсонизме.

Средства, усиливающие высвобождение дофамина в синоптическую щель

Мидантан (амантадин) обладает м-холиноблокирующей ак­тивностью и, вероятно, увеличивает высвобождение дофамина в синаптическую щель. Препарат оказывает умеренное проти-вопаркинсоническое действие, к нему быстро развивается то­лерантность.

Ингибиторы МАО-В

Депренил (селегилин) избирательно угнетает МАО-В в тка­нях мозга. Этот фермент избирательно разрушает дофамин, не действуя на норадреналин или серотонин. Депренил, угнетая МАО-В, уменьшает разрушение дофамина в головном мозге и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 1/3. Поскольку депренил защищает жи­вотных от эффекта МФТП, предполагалось, что он способен замедлить прогрессирование паркинсонизма. К сожалению, эти предположения не оправдались.

Антихолинергические средства

М-холиноблокаторы оказывают умеренное противопаркин-соническое действие в начальной стадии заболевания, но сла­бо действуют на акинезию. Общими побочными эффектами препаратов этой группы являются сухость во рту, задержка мочи и запоры. Они могут вызывать и более серьёзные побочные эффекты — такие, как нарушение памяти и концентрации вни­мания, а также спутанность сознания со зрительными галлю­цинациями, особенно у престарелых пациентов и у больных с деменцией.