25. Противоэпилептические средства

Эпилепсия — это хроническое заболевание, характеризую­щееся появлением припадков, обусловленных патологическим возбуждением церебральных нейронов. Припадки классифи­цируются эмпирически.

Парциальные (фокальные) припадки генерируются в специ­фическом эпилептогенном очаге головного мозга (в верхней части рисунка справа) и могут ограничиваться подёргивания­ми конечностей. Однако судорожный разряд может распрост­раняться (на рисунке показано стрелкой г=>) и становиться ге-нерализованным (вторичный генерализованный припадок). При генерализованных припадках нет признаков локализованного очага возбуждения; возбуждение охватывает оба полушария головного мозга. Они включают тонико-клонические припадки (большие эпилептические припадки — grand mal, — периоды тонической ригидности, следующие за массивными конвуль­сиями тела) и абсансы (малые эпилептические припадки — petit mal, — потери сознания, обычно продолжающиеся менее 10 се­кунд).

При тонико-клонических и парциальных припадках перо-рально применяют карбамазепин, дифенин (фенитоин) или валь-проаты. Эти средства обладают сходной эффективностью про-тивоэпилептического действия, они способны предупреждать тонико-клонические припадки у 70—80% пациентов, а парци­альные припадки — только у 30—40%. При их недостаточной эффективности применяют ламотриджин, вигабатрин или габа-пентмн, которые уменьшают частоту припадков, но только у 7% пациентов полностью их предупреждают. Альтернативными средствами при тонико-клонических и парциальных припад­ках являются фенобарбитал, гексамидин (примидон) и клоназе-пам, но у них значительно выражены седативные свойства.

Для предупреждения абсансов используют этосуксимид или вальпроаты (в нижней части рисунка справа). Малые эпилеп­тические припадки у детей редко сохраняются во взрослой жизни, в 50% случаев позднее развиваются большие эпилепти­ческие припадки.

Эпилептический статус — это тяжелое состояние, при кото­ром припадки следуют один за другим с одновременной поте­рей сознания. При эпилептическом статусе, который может вызвать истощение и тяжёлые повреждения головного мозга, проводится неотложная терапия с внутривенным введением препаратов (в нижней части рисунка слева). Для купирования судорог применяют клоназепам или диазепам, но лучший эф­фект дает продолжительное внутривенное введение хлорметиа-зола.

Механизм действия противоэпилептических средств окон­чательно не выяснен, но в основном он связан либо с усилени­ем ГАМК-зависимого торможения в ЦНС (бензодиазепины, вигабатрин, фенобарбитал, вальпроаты) (показано на рисунке слева), или с уменьшением проницаемости мембран нейронов для Na⁺ (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин) (показано на рисунке справа). Этосуксимид и вальпроаты могут угнетать входящий ток Са²"^ в таламических нейронах, что пре­пятствует генерации потенциала действия (показано в нижней части рисунка справа).

Причины эпилепсии

В 70% случаев этиология эпилепсии неизвестна, но среди причин заболевания важную роль играет наследственность. Про­воцировать развитие эпилепсии могут повреждения головного мозга, например, опухоли, асфиксия, инфекции, травмы. Су­дороги у больных эпилепсией могут вызывать некоторые ле­карственные вещества, например, фенотиазины, трицикличес-кие антидепрессанты и многие антигистаминные средства.

Механизм действия противосудорожных средств

Наиболее изученным противоэпилептическим средством яв­ляется дифенин (фенитоин), который в терапевтических кон­центрациях не влияет ни на высвобождение медиаторов, ни на глутамат- или ГАМК-зависимый нейрональный ответ. Меха­низм его противоэпилептического действия, вероятно, связан с его способностью предупреждать высокочастотную актив­ность эпилептогенного очага. Каким образом это достигается, до сих пор неясно. Экспериментально показано, что при эпи­лепсии отмечается относительное увеличение числа неактив­ных Na^'-KaHanoB. Предположительно, дифенин связывается с неактивными (закрытыми) Na'^-каналами, стабилизируя их в неактивном состоянии, и не позволяет им выйти из состояния покоя, чтобы они могли вновь открыться (см. главу 5). По­вторная высокочастотная деполяризация мембран увеличивает пропорцию неактивных Na^KauanoB, и так как этот подтип Na'^-каналов блокируется дифенином, то ток Na⁴^ прогрессив­но уменьшается до тех пор, пока станет недостаточным, чтобы вызвать потенциал действия. Дифенин не влияет на нейрональ-ную передачу нормальной частоты, потому что в норме про­порция неактивных Na^KauanoB значительно меньше, чем при эпилепсии. Карбамазепин, ламотриджин и вальпроаты влияют на Na'^-каналы нейронов подобно дифенину. Вальпроаты од­новременно усиливают центральное ГАМК-ергическое тормо­жение, активируя глутаматдекарбоксилазу (ГДК) и/или инги-бируя ГАМК-трансферазу (ГАМК-Т). Вигабатрин необратимо ингибирует ГАМК-Т, в результате чего увеличивается содер­жание ГАМ К в тканях мозга и усиливается её синаптическое высвобождение. Бензодиазепины (например, клоназепам) и фенобарбитал также усиливают действие синаптически высво­бодившейся ГАМК на комплекс ГАМКд-рецептор/СГ-канал (см. главу 24). Фенобарбитал также может уменьшать актив­ность глутамата в возбуждающих синапсах.

Приступы абсанс-эпилепсии сопровождаются осциллятор-ной нейрональной активностью между таламусом и корой го­ловного мозга. Эти осцилляции связаны с увеличением прони­цаемости Са^-каналов Т-типа в нейронах таламуса, что при­водит к снижению порога потенциала действия и способствует возбуждению нервных клеток. Последнее подтверждается тем, что противоэпилептические средства (этосуксимид и вальпроа­ты), применяемые при абсансах, уменьшают ток Са^ и ликви­дируют таламо-кортикальные осцилляции, которые являются критическими и вызывают приступы эпилепсии.

Средства, применяемые при парциальных и больших эпилептических припадках

Монотерапия эпилепсии более предпочтительна, так как при этом уменьшается риск развития побочных эффектов. Кроме того, большинство больных не чувствуют себя лучше при ис­пользовании комбинации нескольких веществ. Препаратами первого ряда при этих видах эпилепсии являются карбамазепин и вальпроаты, так как у них мало побочных эффектов и при их применении не нарушаются познавательная функция и пове­дение. Некоторые противоэпилептические средства, особенно дифенин (фенитоин), фенобарбитал и карбамазепин вызывают индукцию микросомальных ферментов печени и ускоряют разру­шение многих лекарственных средств (например, пероральных контрацептивов, неодикумарина и теофиллина).

Карбамазепин метаболизируется в печени до карбамазепин-10,11-эпоксида, его активного метаболита, обладающего про-тивосудорожной активностью и выраженной нейротоксичнос-тью. Между содержанием карбамазепина в сыворотке крови и введённой дозой препарата существует линейная зависимость (в отличие от дифенина). Даже слабые нейротоксические эф­фекты карбамазепина (тошнота, головная боль, сонливость. диплопия и атаксия) часто заставляют снижать дозу препарата, Иногда наблюдается идиосинкразия на карбамазепин, выра­жающаяся в развитии агранулоцитоза.

Дифенин (фенитоин) гидролизуется ферментными система­ми печени. Скорость метаболизма препарата значительно ва­рьирует у различных пациентов, иногда может потребоваться до 20 дней для стабилизации уровня препарата в сыворотке крови после изменения его дозы. Поэтому дозу дифенина сле­дует увеличивать постепенно до прекращения приступов или до момента появления первых признаков церебральных наруше­нии (нистагм, атаксия, дизартрия). При длительном примене­нии дифенина необходимо определять уровень препарата в крови, так как даже небольшое увеличение дозы дифенина может вызвать подъём его уровня в крови до токсического из-за насыщения ферментов, гидроксилирующих дифенин.

Побочные эффекты дифенина включают головную боль, тре-мор, тошноту, головокружение. При длительном применении препарата может развиться гипертрофия дёсен, повышение сек­реции сальных желез, огрубение черт лица и гирсутизм.

При тонико-клонических и больших эпилептических при­падках эффективен также фенобарбитал, но по сравнению с карбамазепином и дифенином у него более выражен седатив-ный эффект. При длительном применении к препарату разви­вается толерантность, а внезапная отмена фенобарбитала мо­жет спровоцировать развитие эпилептического статуса. Побоч­ные эффекты включают церебральные симптомы (вялость, сон­ливость, атаксию, нистагм) и развитие гиперкинезии у детей. Гексамидин (примидон) метаболизируется в активные метабо-литы, обладающие противосудорожной активностью. Одним из них является фенобарбитал.

Вигабатрин, габапентин и ламотриджин — новые противо­эпилептические препараты, добавляемые к основной терапии при недостаточной эффективности других противоэпилепти-ческих средств. Ламотриджин может использоваться для моно­терапии эпилепсии. Этот препарат по противоэпилептической активности сходен с дифенином, но обладает менее выражен­ными побочными эффектами.

Средства, применяемые при малых эпилептических припадках

Единственным эффективным средством при малых эпилеп­тических припадках и миоклонических судорогах (кратковре­менных судорожных подёргиваниях без потери сознания) яв­ляется этосуксимид.

Средства, применяемые при больших и малых эпилептических припадках

Вальпроаты. Преимуществами этих средств являются широ­кий спектр противоэпилептического действия и слабый седа-тивный эффект. При их применении могут отмечаться слабо выраженные побочные эффекты (тошнота, повышение веса тела, транзиторное выпадение волос и нарушение свёртываемости крови). Основным недостатком препарата является опасность появления идиосинкразии, при которой развивается токсичес­кое поражение печени, иногда носящее фатальный характер.

Бензодиазепины. Клоназепам — активный противоэпилепти-ческий препарат, эффективен при абсансах, тонико-клоничес­ких и миоклонических судорогах. Он обладает выраженным седативным действием. При продолжительном пероральном применении к нему возникает толерантность.