Молекулярная биология клетки Глава 3

51

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

Основная

1.Биология. Ярыгин В.Н. «ГЭОТР-Медиа», 2011

2.Биология. Пехов А.П. «ГЭОТР-Медиа», 2011

3.Биология. Слюсарёв А.А., Жукова С.В. «Высшая школа», 1987

Дополнительная

1.Молекулярная биология клетки. Б. Альбертс, Д. Брей, Дж. Льюис, М. Рэфф, К. Робертс, Дж. Уотсон, «Мир», 1994

2.Основы общей биологии. Э. Либберт, «Мир», 1982

3.Молекулярная и клеточная биология. П. Зенгбуш, «Мир», 1982

52

ПРИЛОЖЕНИЕ

Внешний путь апоптоза, индуцированный через рецепторы смерти

53

Апоптоз — это механизм самоубийства клетки, позволяющий контролировать количество клеток в тканях и ликвидировать отдельные клетки, угрожающие жизни целого организма. Некоторые клетки в своей мембране имеют уникальные датчики, т.н. рецепторы смерти, регистрирующие внеклеточные сигналы смерти, в ответ на которые в клетке запускаются внутренние механизмы самоубийства. Рецепторы смерти принадлежат к надсемейству генов TNF (Tumor Necrosis Factor — фактор некроза опухоли) и обычно имеют несколько других функций помимо инициирования апоптоза. Восемь членов надсемейства рецепторов смерти охарактеризованы на сегодняшний день: TNFR1 (Tumor Necrosis Factor Receptor-1), также известный как DR1, CD120a, p55 и p60; Fas (также известный как DR2,APO1 и CD95); DR3 (Death Receptor-3), также известный какAPO-3, LARD, TRAMPиWSL1;TRAILR1 (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptor-1) также известный как DR4 иAPO-2; TRAILR2 (также известный как DR5, KILLER и TRICK2); DR6; EDAR (Ectodysplasin-A Receptor) и NGFR (Nerve Growth Factor Receptor). Все рецепторы отличаются своим цитоплазматическим доменом, около 80 остатков АК, с названием DD (Death Domain — домен смерти). При активации рецепторов смерти соответствующими лигандами DD рекрутирует специфические молекулы, последовательно активирующие сигнальный каскад апоптоза. Лиганды смерти также взаимодействуют с рецептором DcRs (Decoy Receptors — рецептор приманка), у которого отсутствует DDs и он не может инициировать апоптоз. Рецепторы приманки относятся к надсемейству TNFR, члены которого конкурентно связывают лиганды смерти и предупреждают их взаимодействие с рецепторами смерти.

Рецептор Fas принадлежит семейству рецепторов TNFR и относится к классическим рецепторам смерти. Fas после взаимодействия с лигандом (FasL) индуцирует апопотоз через цитоплазматический домен DD, который взаимодействует с сигнальными молекулами FAF-1 (FasAssociated Factor-1), FADD (Fas-Associated DeathDomain), Daxx, FAP1 (FasAssociated Protein-Tyrosine Phosphatase-1), Flashи RIP(Receptor-Interacting Protein). FADD привлекаетв каскад прокаспазу8, содержащую DED (Death Effector Domain). Протеолитическое расщепление прокаспазы 8 приводит к образованию каспазы 8. FLIP (FLICE-InhibitoryProtein) ингибирует процессирование прокаспазы 8 с помощью DISC. FLIPL также облегчает расщепление прокаспазы 8 в DISC путем образования гетеродимера FLIPL-прокаспаза 8. FADD также способствует активации каспазы 10. Каспаза 8 способна расщеплять BID, содержащий домен BH3 (BH3 Interacting Domain DeathAgonist), с образованием tBID(Truncated BID), который инактивирует Bcl2 (B-Cell CLL/Lymphoma-2) в мембране мито-

54

хондрий. Это в свою очередь способствует утечке CytoC (Cytochrome- C), который объединяется сAPAF1 (Apoptotic ProteaseActivating Factor-1) и каспазой 9, активирующейся в присутствии дезокси-АТФ. SMAC (Second Mitochondria-DerivedActivator ofCaspase)/DIABLO иHTRA2 (High Temperature Requirement Protein-A2) также освобождаются из митохондрий и инактивируют IAPs (Inhibitors of Apoptosis), который в свою очередь инактивирует каспазу 3. Активированная каспаза 9 расщепляет и активирует прокаспазу 3 в её активную форму, что сопровождается расщеплением несколькихбелков цитоскелета и ядра(структурные, сигнальные), например, GDID4 (GDP-Dissociation Inhibitor-D4), PARP(PolyADPRibose Polymerase),Alpha-Fodrin, GAS2 (GrowthArrest Specific-2) и Lamin- A, что индуцируетдеградацию ICAD (InhibitorofCaspase-Activated DNase). Кроме Fas, TRAILR1 и TRAILR2 также приводят к апоптозу, способствуя образованию DISCs. TRAILR1 и TRAILR2 активируются после взаимодействия с лигандом TRAIL. DISCs включает олигомеры рецепторов, DD-содержащий адаптор молекулу FADD, две изоформы прокаспазы 8 (прокаспаза 8/a и прокаспаза 8/b), прокаспазу 10 и клеточный FLIPL/S. Сигнальный путь рецепторовTRAILR1/R2 напоминает сигнальный путь рецептора Fas.

Вёрстка — Рашитов Л.Ф. Художник — Капаруллина А.