Вопрос 13. Альтернативный и классический пути активации комплемента. Регуляция.

Классический путь активации системы комплемента.1. Начинается с первого субкомпонента комплемента (Clq), который фиксируется к Fc-фрагментам иммуноглобулинов.

2. При этом в молекуле Clq возникают конформационные изменения, что дает возможность фиксироваться к нему С1.

3. С1 приводит к активации С4, который распадается на два фрагмента – С4а, переходящий в растворенное состояние, и С4Ь, который остается на поверхности мембраны клетки и приобретает свойства фермен¬та эстеразы, способного активировать С2.

4. Образовавшийся активированный С4Ь в присутствии ионов магния расщепляет С2 на два фрагмента – С2а и С2b.

5. С2а присоединяется к С4b и образовавшаяся С3-конвертаза (С4b2а) расщепляет С3 на С3а и С3b. СЗа переходит в растворенное состояние, а С3b является ключевым как для классического, так и для альтернативного пути активации комплемента, т. е. в этом месте оба пути активации комплемента сходятся и далее процесс происходит единым путем..

6. Активированный С3b, связываясь с комплексом С4b и 2а, превращается в конвертазу 5-го компонента комплемента. С этого момента начинается сборка терминальных (конечных) компонентов системы комплемента С5 – С9, которые в конце концов формируются в мембраноатакующий комплекс (МАК). Под влиянием С5-конвертазы (С4b2а3b) происходит расщепление С5 на С5а и С5b. С5а переходит в растворенное состояние, а С5b является первым компонентом мембраноатакующего комплекса, который имеет рецепторы к С6 и С7. Начиная с С6, белки в системе комплемента далее не расщепляются. Образовавшийся комплекс С5b67 приобретает способность прикрепляться к мембране клетки-мишени. Вслед за этим, к прикрепившемуся к мембране активированному комплексу С5b67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом случае (т. е. даже в отсутствие С9) уже возможно начало лизиса стенки клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5b678 значительно усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс С5b6789 индуцирует по¬явление в липидном белке мембраны клетки цилиндрических пор, что позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.

Альтернативный путь активации системы комплементаОтличия альтернативного пути активации системы комплемента от классического состоят в следующем.1. Для активации системы комплемента не требуется образования иммунных комплексов.2. Альтернативный путь происходит без участия первых компонентов комплемента – С1, С4 и С2.3. Альтернативный путь срабатывает сразу же после внедрения антигенов, и активаторами его могут выступать бактериальные полисахариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхности клеточных мембран, опухолевые клетки, паразиты.Таким образом, альтернативный путь активации системы комплемента является своего рода «скорой помощью», до того, как образуются специфические иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы.

Факторы контроля системы комплемента

I.Ингибирующие механизмы. В качестве лимитирующего фактора в системе активации по классическому пути выступает С2, который присутствует в наиболее низкой концентрации. Нестабильность С2а, С4b, С5b и Вb в жидкой фазе препятствует неограниченному развитию реакции и обусловливает концентрацию процесса на активированной поверхности. Описаны специфические ингибиторы для Clr, Cls, C4b, С2, С3b, С6, С5b-6-7, Вb, С3а и С5а. II. Стимулирующие механизмы. Наиболее важным механизмом усиления активации комплемента является положительная обратная связь, в результате которой появление С3b приводит к значительному ускорению образования этого продукта активации.