Posobie Informatica

41

филактических вмешательств. Кокрановская электронная библиотека находится на сайте в Интернете (www.cochrane.org), доступна русская версия. Систематические обзоры публикуются в ежегодном справочнике «Clinical Evidence».

В 1996 г. опубликован важнейший международный документ – CONSORT, описывающий правила подготовки публикаций результатов рандомизированных контролируемых исследований. Эти правила приняты в качестве стандарта научных публикаций ведущими международными медицинскими журналами и профессиональными организациями медицинских редакторов. Они переведены на все основные мировые языки, в том числе русский, и доступны в сети Интернет. Суть правил состоит в том, чтобы дать возможность читателю судить о научной достоверности статьи и надежности сделанных выводов.

Статьи попадают в Кокрановскую базу данных только при условии, что они заявлены в тексте как рандомизированные и (или) контролируемые.

Контролируемое клиническое исследование – исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т.е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется, и т.д.).

Степень доказательности данных исследования зависит от его дизайна (типа).

Для получения надежных научно обоснованных результатов необходимо правильное планирование структуры исследования (дизайн) и адекватный статистический анализ.

Планирование исследования состоит из 2 этапов: определение типа исследований и определение объема выборок.

Классификация медицинских исследований может быть проведена по:

Цели исследования:

–выдвигающее гипотезу;

–проверяющее гипотезу.

времени проведения исследования:

–одномоментное (поперечное) однократное обследование участников или объектов наблюдения;

–динамическое (продольное) многократное обследование участников или объектов наблюдения.

Наличию или отсутствию вмешательства – активное (использование метода лечения) и пассивное (наблюдение за естественным течением заболевания);

Соотношению времени сбора данных и формированию выборок:

42

–проспективное (группы формируются до сбора данных);

–ретроспективное (группы формируются после сбора данных).

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

По способу отбора пациентов в исследование различают рандомизированные и нерандомизированные исследования. В рандомизированном исследовании пациенты, прошедшие критерии включения, распределяются по группам случайным образом (например, с помощью таблицы случайных чисел или последовательности случайных чисел, генерируемой компьютером). Процедура рандомизации исключает какой-либо сознательный или несознательный отбор пациентов в конкретную группу по тем или иным критериям (то есть исключается влияние как субъективности исследователей, так и систематической ошибки). Таким образом, каждый пациент имеет такой же шанс получить исследуемый или контрольный препарат (или плацебо), как и любой другой участник исследования. В нерандомизированном исследовании, соответственно, процедура рандомизации не проводится. Как правило, рандомизированные исследования представляют гораздо больший интерес для ученых и практических врачей, что вполне оправданно.

По степени открытости данных исследование может быть открытым или слепым. В открытом клиническом исследовании все участники (организаторы, наблюдатели, врачи, пациенты) знают, какой препарат используется у конкретного больного. В связи с большим потенциальным субъективизмом такие исследования котируются очень невысоко, хотя из-за своей простоты и дешевизны они могут быть полезны в качестве небольших пилотных исследований для определения перспективности дальнейшего изучения препарата. Слепые исследования подразумевают различную степень закрытости сведений о том, кто из участников исследования какие препараты принимает. В простом слепом исследовании пациенты не знают, какие препараты им назначают; в двойном слепом – этого не знают ни пациенты, ни врачи; в тройном слепом (полном слепом) – данные до конца исследования закрыты даже для тех сотрудников, которые занимаются статистической обработкой данных. Чем больше степень закрытости данных, тем ниже субъективизм в результатах исследования, их сборе и трактовке. Однако слепые исследования проводить сложнее и дороже, чем обычные открытые. Поэтому тройной слепой контроль, хотя и обеспечивает лучшие результаты, чем двойной слепой, используется очень редко, и именно двойной слепой стал считаться «золотым стандартом».

В результате комбинации характеристик исследования формируются следующие виды структуры исследования (в порядке возрастания доказательности):

1.Описание отдельных случаев.

2.Описание серии случаев.

3.Исследование случай-контроль.

4.Аналитическое одномоментное исследование.

43

5.Проспективное когортное (популяционное) исследование.

6.Рандомизируемое контролируемое испытание медицинских вмешательств (методов лечения, профилактики).

7.Мета-анализ – обобщение результатов нескольких рандомизированных клинических испытаний.

Описание отдельных случаев – описание редкого наблюдения, «классического случая» или нового феномена. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных рискфакторов.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

Различают уровни доказательности исследования (от 3 до 5-7), их обозначают латинскими цифрами, чем меньше цифра, тем большую достоверность имеют данные исследования.

1.Категория I – к ней относятся хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные мета-анализа или систематических обозрений.

2.К категории II относятся когортные исследования и исследования типа случай-контроль.

44

3.К категории III принято относить неконтролируемые исследования

иконсенсусы специалистов.

Практические рекомендации по диагностике и лечению опираются как на данные исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на 3-5 уровней, которые принято обозначать латинскими буквами – A, B, C, D, E.

Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока – при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С строятся на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории. специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.

Важнейшим понятием доказательной медицины является Дизайн клинических исследований. Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием. Рассмотрим три распространенных варианта дизайна:

клиническое исследование в одной группе (single group design)

клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design)

клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group design)

Клиническое исследование в одной группе (single group design).

При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения.

45

Модель клинического исследования в одной группе может быть проиллю-

стрирована следующим образом:

Скрининг – Включение – Исходное состояние – Лечение – Исходы

Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований. Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клинических исследований.

Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут

(parallel group design)

При проведении клинических исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достижения статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения (рандомизации).

Модель клинического исследования в параллельных группах может быть проиллюстрирована следующим образом:

Скрининг – Включение – Подготовительный период – Исходное состояние – Рандомизация –

Лечение a – Исходы a Лечение b – Исходы b

Где a, b – различные препараты или различные дозы или плацебо

Клинические исследования в дизайне параллельных групп являются дорогостоящими, продолжительными и требуют большого количества испытуемых (при низкой частоте развития учитываемых событий). Однако, клинические исследования в параллельных группах являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов. Большинство клинических испытаний проводятся в дизайне параллельных групп.

Иногда исследования в параллельных группах могут использоваться в двух вариантах – это факториальная и неоднородная модели.

Факториальный дизайн – это дизайн на основании нескольких (более 2-х) параллельных групп. Такие исследования проводятся, когда необходимо изучить комбинацию различных препаратов (или различных доз одного препарата).

Факториальная модель клинического исследования может быть проиллюстри-

рована следующим образом:

Скрининг – Включение – Подготовительный период – Исходное состояние – Рандомизация –

Лечение a – Исходы a Лечение b – Исходы b Лечение с – Исходы с Лечение в – Исходы в

46

Где a, b, c, d – различные препараты или различные дозы или плацебо

Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарственных средств.

Недостатком факториальной модели является необходимость привлечения большого количества испытуемых и как следствие - повышение затрат на проведение исследований.

Неоднородная (прерываемая) модель "прекращения терапии" (Withdrawal

(Discontinuation) Design)

Неоднородная модель - это вариант исследований в параллельных группах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациентов с соответствующими реакциями рандомизируют в группы с применением технологии слепого исследования с двойным контролем или использованием плацебо. Данную модель обычно используют для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регистрации рецидива или ремиссии. Схема неоднородной модели исследований такова:

Скрининг - Включение - Экспериментальное лечение - Реакция на лечение - Рандомизация прореагировавших на лечение - Лечение или Плацебо

Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки лекарственных препаратов, предназначенных для терапии трудноизлечимых заболеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент испытуемых демонстрирует реакции на лечение.

В период лечения идентифицируют ответные реакции, а фазу рандомизации по неоднородной модели используют для демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные модели используют для изучения рецидивов.

Недостатками неоднородных моделей являются:

большое количество испытуемых, которые изначально получают лечение для выявления ответных реакций

значительная продолжительность исследования Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того,

чтобы состояние пациентов стабилизировалось и более четко выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исключенных из этих исследований, может быть высоким.

Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов применения этой модели исследований в связи с тем, что при ее использовании может возникнуть необходимость исключить из терапии то лекарство, которое приносит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение показателей конечных точек имеют первостепенное значение.

"Перекрестная" модель (Crossover Design).

В отличие от планов исследований в параллельных группах, "перекрестные" модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных пре-

47

паратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами необходим "отмывочный" период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего. "Отмывочный" период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание", это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.

Схема типичной "перекрестной" модели исследований:

Скрининг - Подготовительный период - Контроль состояния -

"Перекрестные" модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение о том, что эффекты первого курса не оказывают влияния на второй в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях с достаточным "отмывочным" периодом.

"Перекрестные" модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее количество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одной терапии могут смешиваться с эффектами последующей. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения от эффектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний "перекрестная" модель обычно требует больше времени, чем исследования в параллельных группах, ввиду того, что каждый пациент проходит не менее двух периодов лечения плюс "отмывочный" период. Эта модель также требует получения большего количества характеристик для каждого пациента.

Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то "перекрестная" модель является эффективной и надежной. Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают "перекрестные" модели полезными при ранней клинической разработке для того, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то "перекрестные" исследования также эффективны и для оценки безопасности.

Клинические испытания лекарственных препаратов являются завершающей стадией длительного и трудоемкого процесса их разработки. Клинические испытания лекарственных средств перед их официальным разрешением к ме-

49

Фаза IIа

Пробные клинические испытания (pilot trials), спланированные, главным образом, в целях определения уровня безопасности лекарственного средства на пациентах с заболеванием или синдромом, в отношении которого препарат применяют.

Входе IIа фазы необходимо убедиться в

активности исследуемого вещества

оценить краткосрочную безопасность

установить контингент пациентов

режим дозирования

выяснить зависимость эффекта от дозы

определить критерии оценки эффективности

Фаза IIб

Более обширные базовые клинические испытания (pivotal trials). Они планируются для определения, как эффективности, так и безопасности воздействия лекарственного средства на пациентов.

Основной задачей Фазы II6 является определение оптимального уровня доз препарата для того, чтобы продолжить его исследование на Фазе III клинических испытаний.

Примечание: Испытания Фазы II являются наиболее важным этапом, необходимым для принятия решения о продолжении разработки нового лекарственного препарата. Подобные испытания подразумевают наличие спланированного дизайна, четких критериев включения/исключения, рандомизации, ослепления, процедур последующего контроля. Иными словами такие исследования методологически схожи с испытаниями Фазы III.

III Фаза клинических испытаний.

Если препарат оказался эффективен и безопасен во II фазе, он исследуется в фазе III. Клинические испытания III фазы представляют собой тщательно контролируемые исследования, спланированные для определения безопасности и эффективности лекарственного средства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению.

Цели:

определить краткосрочное и долгосрочное отношение безопасность/эффективность для лекарственных форм активного компонента

определить его общую и относительную терапевтическую ценность

специфические характеристики препаратов

исследовать профиль и разновидности наиболее часто встречающихся

побочных реакций Обычно исследования имеют сравнительный дизайн по отношению к су-

ществующей стандартной терапии (или плацебо при исследовании нового класса препаратов).

В зависимости от задач конкретного исследования на этой фазе проводят контролируемые исследования с плацебо, референтным препаратом или стан-

50

дартным лечением. Испытания могут быть как слепыми, так и открытыми. Могут проводиться в том или ином дизайне.

IV Фаза клинических испытаний.

Проводятся, после того как препарат был зарегистрирован по определенным показаниям и становится доступен через розничную сеть. Это так называемые постмаркетинговые (post marketing trials) испытания, проводятся на очень большом количестве участников и используются для определения новых режимов приема препарата, выявления новых побочных эффектов и т.д, позволяют получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата.

Примечание: В клинических испытаниях IV фазы изучают или уточняют эффективность и безопасность зарегистрированных препаратов в пределах показаний, в отношении которых разрешено медицинское применение.

Если возникает вопрос о новой лекарственной форме препарата, он решается через Фазу III.

IV фаза исследований может быть использована для:

усовершенствования схем дозирования лекарственного препарата

различных сроков лечения лекарственным препаратом

взаимодействия с пищей или другими лекарственными средствами

сравнительного анализа с другими стандартными курсами лечения

применения препарата в других возрастных группах или у пациентов других категорий

влияния отдаленных эффектов препарата на выживаемость (снижение или повышение уровня смертности)

результатов длительного применения у пациентов различных групп

IV фазу иногда путают с постмаркетинговым наблюдением (postmarketing surveillance) – проведением мониторинга безопасности зарегистрированных препаратов. Часть испытаний IV фазы включается в процесс мониторинга, когда они носят наблюдательный характер и не являются экспериментальными. В действительности в задачи IV фазы входит изучение эффективности дополнительно к безопасности.

Основные определения математической статистики, встречающиеся в области клинических исследований. Прежде чем перейти к математической интерпретации задач, возникающих в области клинических исследований, приведем некоторые общие определения, встречающиеся в области планирования и анализа результатов клинических исследований.

Статистика – наука, изучающая методы сбора и интерпретации числовых данных. Главная цель статистики – получение осмысленных заключений из несогласованных (подверженных разбросу) данных. Так как индивидуумам присуща врожденная изменчивость признаков (например, рост, масса тела и т.п.) и, кроме того, биологические признаки могут случайным образом меняться во времени, природа клинических данных, характеризующихся разбросом или вариацией, диктует необходимость их статистического оценивания. Еще одна причина, по которой применение статистических методов к данным клиниче-