6 Наследственные нарушения обмена аминокислот

Существуют наследственные и приобретенные нарушения метаболизма отдельных аминокислот.

Следует отметить, что в норме наибольшая скорость обмена характерна для нервной ткани. Поэтому разнообразные наследственные нарушения обмена аминокислот являются одной из причин изменения функционирования в первую очередь ЦНС.

К числу наиболее серьезных и достаточно распространенных нарушений обмена относятся аномалии метаболизма фенилаланина и тирозина:

1) фенилкетонурия.

Открыта в 1934 г. Х. Феллингом.

Причина заболевания - врожденный дефицит печеночной фенилаланин–4–гидроксилазы. Это приводит к повышению концентрации Фен в крови, возникает дефицит тирозиновых и триптофановых производных (меланина, катехоламинов, серотонина). При этом в крови и моче значительно увеличиваются концентрации фенилацетилглутамина, фенилпирувата, фенилацетата. В крови повышается концентрация веществ, которые практически полностью отсутствуют в норме (фенилэтиламин, фенилпируват, фениллактат). Это нейротоксические соединения, они нарушают метаболизм липидов в мозге. В сочетании с дефицитом нейромедиаторов (н.р., серотонина) этот механизм считают ответственным за прогрессирующее снижение интеллекта у больных и развитиефенилпировиноград–ной олигофрении.

В настоящее время доказано, что избыток Фен и его метаболитов – тератогены. У беременных женщин с фенилкетонурией фенилаланин может оказать пагубное воздействие на плод и вызвать возникновение множественных пороков развития.

Наиболее простым методом ранней диагностики считается реакция Феллинга.Зеленое окрашивание мочи при добавленииFeCl₃является положительной реакцией на наличие фенилПВК.

Лечение – диетотерапия - ограничение потребления пищи, содержащей Фен до полового созревания;

2. алкаптонурия.

Причиной заболевания является врожденный дефект оксидазы гомогентизиновой кислоты, которая участвует в метаболизме Фен и Тир и катализирует реакцию расщепления гомогентизиновой кислоты до фумарата и ацетоацетата (см.схему выше).

У больных накопление гомогентизиновой кислоты приводит к образованию хиноновых полифенолов (составляют основу «охронозного пигмента» - алкаптона), которые выводятся с мочой. Это обуславливает потемнение мочи на воздухе и при подщелачивании. Кроме того, гомогентизиновая кислота ингибирует лизилгидроксилазу, которая участвует в синтезе коллагена.

Охронозный пигмент (алкаптон) не полностью экскретируется с мочой и откладывается в основном веществе хрящей и делает их хрупкими. Это со временем вызывает кальцификацию и дегенеративный артрит позвоночника и крупных суставов конечностей.

Первые проявления болезни – пигментация склер и хрящей ушных раковин. Радикально болезнь не лечится. Степень остеохондропатии можно уменьшить введением больших доз аскорбиновой кислоты, которая защищает активность лизилгидроксилазы;

3. альбинизм - это еще одно наследственное нарушение обмена тирозина, которое связано с дефектомтирозиназы- фермента, который катализирует реакцию образования пигмента меланина из тирозина. Основные проявления патологии - депигментация, ускоренное расщепление родопсина, следствием чего является плохое зрение днем и фотофобия. Малые дозы солнечного света могут привести к развитию фотодерматоза. Альбинизм поражает представителей всех рас.

Среди наиболее распространенных нарушений метаболизма других аминокислот выделяют следующие:

Гомоцистинурия. Заболевание развивается как результат дефектацистатион––синтазы, которая участвует в метаболизме метионина. При этом гомоцистеин и серин не могут с должной скоростью образовывать цистатион. Гомоцистеин превращается в гомоцистин, концентрация этих веществ в крови повышается, и они быстро выводятся из организма почками. Кроме того, в крови повышается концентрация метионина, т.к. в норме часть его переходит в гомоцистеин.

Заболевание чувствительно к терапии В₆, который активирует метаболизм гомоцистеина до гомосерина и цистеина.

К накоплению в организме гомоцистеина могут приводить и дефекты других ферментов.

Эта наследственная патология характеризуется развитием умственной отсталости, остеопатии, остеопороза, сколиоза, патологических переломов, эктопии хрусталика, тромбоза сосудов, атеросклероза.

Болезнь Хартнупа – наследственная патология, обусловленная нарушением обмена триптофана. Заболевание получило название по фамилии семьи, в которой эта патология впервые была обнаружена у четверых из 8 детей.

Это расстройство касается нарушения процессов всасывания Трп в кишечнике и реабсорбции этой и других нейтральных аминокислот в почках. В результате развиваются: дефицит витамина РР (клиническая картина пеллагры), общая аминаацидурия без увеличения содержания аминокислот в крови, повышение чувствительности к солнечным лучам, двигательная атаксия, характерная для дисфункции мозжечка, усиление образования метаболитов индола в кишечнике под действием микрофлоры. Для лечения используют ниацин как необходимый компонент пищи. Больным рекомендуют защиту от солнечных лучей и периодическую стерили–зацию желудочно-кишечного тракта антибиотиками для подавления образования токсических продуктов метаболизма Трп под действием бактерий.

Лейциноз (болезнь кленового сиропа). Заболевание обусловлено дефицитомдегидрогеназы разветвленных –кетокислот, которая катализирует реакциюокислительного декарбоксилирования.В результате нарушается окисление оксикислот с разветвленной цепью - ОКРЦ, которые образуются при катаболизме аминокислот с разветвленной цепью (лей, иле, вал).

У больных моча имеет специфический запах кленового сиропа, который является традиционным лакомством детей в Северной Америке и Новой Зеландии.

При данном заболевании особенно патогенно накопление лейцина. Это истинно кетогенная аминокислота. Кетоновые тела играют большую роль в энергообеспечении мозга, особенно при гипогликемии. Нарушение обмена лейцина приводит к развитию умственной отсталости, судорогам, мышечной ригидности, летаргии, рвоте. Отмечаются гипогликемия и кетоацидоз. Основным методом лечения ребенка является специальная диета.

Лекция 3