Механизм действия липофильных гормонов (стероидных, тиреоидных).

Доказано, что липофильные гормоны диффундируют сквозь плазматическую мембрану всех клеток, но только в клетках мишенях они находят свой специфичес­кий рецептор, имеющий высокую степень сродства к гормону. Образуется комплекс гормон-рецептор, который далее активируется (модифицируется в присутствии ионов - изменяет величину, конформацию, заряд) и связыва­ется с хроматином в определенной области ДНК и

-либо активирует,

-либо ингибирует действие регуляторных генов.

Ген, к которому присоединяется гормон, содержит не менее 2-х элементов (сайты регуляции). Первый – промоторный элемент (ПЭ). Он универсален и определяет место прикрепления РНК-полимеразы II к ДНК.

Второй элемент – гормон-чувствительный элемент (ГЧЭ). Он примыкает к структурным генам и моделирует инициацию транскрипции, а также процессы элонгации и терминации различных видов РНК. В некото­рых случаях этот элемент расположен в самом транскрибируемом гене.

В результате избирательного воздействия на транскрипцию генов и синтеза, прежде всего соответствующих мРНК, проис­ходит изменение содержания в клетке-мишени определенных белков-ферментов, что изменяет в ней обмен веществ.

Доказано также, что эстрогены и глюкокортикоиды могут влиять даже на мРНК и посттрансляционную модификацию некоторых белков.

Механизм действия гидрофильных гормонов.

Большинство из них не способны проникать через липофильную клеточную мембрану, и передача информации в клетку осуществляется через специфические для каждого гормона мембранные рецепторы.

Рецепторы гидрофильных гормонов – это интегральные мембранные белки (многофункциональные), чаще – гликопротеиды, которые связывают свойственный только им гормон на внешней стороне мембраны, и затем за счет изменения своей конформации генерируют сигнал на внутреннюю сторону мембраны. Различают 3 типа рецепторов гидрофильных гормонов:

• рецепторы первого типа – это аллостерические ферменты, их контактный с гормоном участок расположен на наружной, а активный центр – на внутренней стороне мембраны. Многие из них являются тирозиновыми протеинкиназами (т.е. они активируют фосфорилирование остатков тирозина в ряде цитоплазматических белков). К этому типу принадлежат рецепторы инсулина, цитокинов и некоторых других гормонов.

• рецепторы второго типа – это олигомерные мембранные белки, из которых формируется ионный «канал». Связывание гормона ведет к открыванию канала для ряда ионов (Na⁺, K⁺или Cl^-). Так действуют чаще всего нейромедиаторы – ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота и другие.

• рецепторы третьего типа - передают сигналы с помощью вторичных мессенджеров. Ими являются цАМФ, цГМФ, Cа, инозит-3-фосфат, диглицерол, монооксид азота. Их образование или освобождение стимулируется внутри клетки энзимами только после прикрепления гормона к специфическому рецептору на внешней стороне мембраны. Так действуют катехоламины, глюкагон и др.гормоны белковой природы.

• Вторичные мессенджеры.

цАМФ, цГМФ. Их образование катализируется аденилатциклазами (соответственно, гуанилат – циклазами). Активность последних контролируется, в свою очередь, G-белками, которые сопряжены с рецепторами третьего типа. Когда к ним прикрепляется гормон – ускоряется образование цАМФ и цГМФ.

цАМФ является аллостерическим эффектором протеинкиназ А и ионных каналов. Протеинкиназа А стимулирует фосфорилирование и тем самым повышает или понижает активность многих цитоплазматических белков-энзимов (примером может служить механизм мобилизации гликогена адреналином).

Ионы кальция. В цитоплазме клеток концентрация ионов кальция очень низкая (10-100 нМ) благодаря действию кальциевого «насоса» (Са-АТФ-аза), которая откачивает Са из цитоплазмы клеток. Резкое повышение концентрации ионов Са²⁺ до 500-1000 нМ происходит при открывании кальциевых каналов плазматической мембраны под влиянием некоторых гормонов (чаще нейромедиаторов).

В клетке Са²⁺ связывается с белками – кальциевыми сенсорами (кальмодулином, тропонином), которые, изменяя свою конформацию, оказывают влияние на активность ферментов и ионных насосов.

Инозит-3-фосфат (ИФ₃) и диацилглицерид (ДАГ). Они образуются из фосфолипидов мембран клеток – фосфатидилинозитола под влиянием фосфолипазы С. ИФ₃ поступает в цитоплазму и стимулирует высвобождение ионов Са²⁺ из кальциевых депо. ДАГ активирует протеинкиназу С. Последний энзим, совместно с ионами Са ²⁺, фосфорилирует различные белки-ферменты и повышает их активность.

• Принципы регуляции функции.

Образование и концентрация гормонов в крови контролируются по принципу:

• прямой связи;

• обратной связи (длинная и короткая цепи).

• Иерархическая система гормональной регуляции (схема см. стр.7):

Первый уровень контроля гормональной активности сопряжен с функцией гипоталамуса (где под влиянием сигналов, поступающих из ЦНС или химических агентов внутренней среды организма человека образуются либерины и статины).

Второй – в гипофизе (где под контролем либеринов и статинов гипоталамуса образуются тропные гормоны, а также окситоцин и вазопрессин).

Третий – связан с функцией периферических эндокринных желез. Под влиянием теперь тропных гормонов гипофиза в коре надпочечников образуются глюко- и минералокортикоиды, в мозговом слое надпочечников – катехоламины, в щитовидной железе – Т₃ и Т₄, в половых железах – эстрогены, прогестины, тестостерон, и т.д.

Далее, гормоны периферических эндокринных желез. Выделяются в кровь, улавливаются специфическими рецепторами органов-мишеней (тканями) и регулируют в них обмен веществ и физиологические функции.

Таким образом, эндокринная система представляет собой, как выразились бы в технике, набор реле, через которые слабые сигналы из внешней или внутренней среды через ЦНС, через гипоталамус – гипофиз – периферические эндокринные железы - усиливаются и передаются специальным молекулам (ДНК→ РНК→ энзимы) в клетки органов-мишеней и регулируют в них обмен в нужном направлении.

Важно также отметить, что функциональная активность всей эндокринной системы контролируется и регулируется по принципу не только прямой, но и обратной связи. Между всеми уровнями эндокринной системы существуют длинные и короткие цепи обратных связей. Короткая подразумевает обмен информацией между гипофизом и гипоталамусом, длинная – между гипофизом и гипоталамусом с одной стороны и периферическими эндокринными железами с другой.

• Гормоны гипоталамуса.

Координирующим центром всей эндокринной системы является высоко­специализированная область мозга - гипоталамус. Он, в свою очередь, как это было отмечено выше, полу­чает и интегрирует сигналы, поступающие из ЦНС. В ответ на эти сигналы гипоталамус выделяет ряд гормонов (рилизинг-факторов), которые теперь называют либеринами и статинами. По химической природе они являются

сравнительно короткими олигопептидами (3 – 40 остатков аминокислот). Либерины и ста­тины не выделяются в кровь, а по системе портальных капилляров достигают гипофиза и там регулируют образование и секрецию гипофизарных гормонов. Либерины стимулируют, а статины, наобо­рот, ингибируют эти процессы.

К настоящему времени, выделены из гипоталамуса ряд

- либеринов (кортиколиберин, тиролиберин, соматолиберин, пролак­толиберин, фоллилиберин, гонадолиберин, люлиберин и др.)

- и статинов (соматостатин, пролактостатин, меланостатин и др.).

Либерины и статины, попадая в гипофиз, улавливаются специфическими рецепторами его клеток, и регулируют образование и секрецию гипофизарных гормонов.

Инактивация либеринов и статинов осуществляется путем гидролиза их пептидных связей под влиянием тканевых протеиназ.

• Гормоны гипофиза:

• гипофиз состоит из 3 анатомических долей: передней, средней и задней, в которых образуются разные гормоны.