Гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа вырабатывает 2 основных йодсодержащих гормона Т₃ – трийодтиронин и Т₄ – тетрайодтиронин (тироксин), а также в особых С-клетках – кальцитонин.

Биосинтез тиреоидных гормонов

Главным структурным элемпонентом щитовидной железы является фолликул. Он представляет собой замкнутый пузырек, стенки которого образованы однослойным эпителием.

Клетки эпителия продуцируют в просвет этого мешочка сложный белок, который называют тиреоглобулином. Он состоит примерно из 5000 остатков аминокислот, среди них – 115 остатков тирозина! 8-10 % углеводов и 0,2-1,0 % иодида (J^-). Причем, около 70% иодида в этом белке находится в составе неактивных предшественников – моно- и дийодтирозинов (МИТ и ДИТ) и 30% J⁺ присутствует в составе Т₃ и Т₄ коллоидного содержимого фолликула. Если йод поступает в организм в достаточном количестве – отношение Т₄/Т₃ составляет 7:1. При недостаточности йода это соотношение, как и ДИТ/МИТ понижается.

Щ

NH₂

|

C=S

|

NH₂

итовидная железа обладает уникальной способностью – концентрировать J^- против высокого электрохимического градиента. Молочная железа, плацента и слюнные железы тоже способны концентрировать J^-. Это энергозависимый процесс. Активность J^--"насоса" можно ингибировать соединениями типа:

- тиомочевины, - тиоурацила, пропилтиоурацила, метимазола.

Отношение количества йода в щитовидной железе к количеству йода в сыворотке крови отражает активность этого «насоса». У людей, потребляющих с пищей нормальное количество йода (150 – 200 мкг), это отношение составляет 25:1.

Щитовидная железа обладает еще одной уникальной способностью – с помощью тиреопероксидазы, Н₂О_2, окислять йод до состояния с высокой валентностью, что необходимо для органификации йода и биосинтеза гормонов. Если йод окислился, он реагирует с остатком тирозина в составе тиреоглобулина с образованием йодтиреоглобулина. Йодируется вначале 3, а затем 5 положение тирозина. После йодирования тиреоглобулина йод уже не может покинуть щитовидную железу.

После стимуляции ЩЖ тиреотропином уже через несколько минут усиливается протеолиз кислыми протеазами и пептидазами йодтиреоглобулина на аминокислоты, включая МИТ и ДИТ. Ежедневная секреция органифицированного гормонального йода щитовидной железой составляет ≈ 50 мкг. С учетом, что йод захватывается в желудочно-кишечном тракте с эффективностью в 25-30 % - суточная потребность в йоде колеблется в пределах 150-200 мкг.

Конденсация 2-х молекул ДИТ или МИТ + ДИТ может происходить, очевидно, как в составе йодтиреоглобулина, так и после их освобождения из этого сложного белка с образованием Т₃ и Т₄.

Выделяющийся из МИТ и ДИТ йодид I^-, очевидно, может использоваться также для йодирования тиронинов с образованием Т₃ и Т₄.

Реакции конденсации и образования Т₃ и Т₄ подавляются теми же агентами (тиомочевина и др.), что и реакции транспорта и окисления йода (тиомочевина, тиоуроцил).

Образовавшиеся гормоны находятся в составе коллоида фолликул ЩЖ и секретируются в кровь по мере необходимости.

Транспорт и метаболизм гормонов ЩЖ

Приблизительно ½ или ⅓ Т₃ и Т₄ находятся вне ЩЖ, причем большая часть циркулирует в крови в связанной форме с 2-мя белками:

• тироксин-связывающим глобулином (ТСГ) или ТСГ образуется в печени.

• тироксин-связывающим проальбумином (ТСПА).

При нормальных условиях почти все молекулы Т₃ и Т₄ связаны с ТСГ.

Между тем, биологическая активность обуславливается несвязанной, т.е. свободной фракцией Т₃ и Т₄, концентрация которых в крови невелика.

Содержание Т₃ и Т₄ в плазме крови:

Общее содержание мг%	Свободный гормон			Период полураспада в днях
	в % от общего содержания	в нг%	в молях
Т 4 8,0	0,03	2,24	3·10-11	6,5
Т3 0,15	0,3	0,4	0,6·10-11	1,5

Следовательно, ТСГ (тироксин-связывающий глобулин) выступает в качестве еще одного способа регуляции содержания Т₃ и Т₄. Это обстоятельство важно учитывать при диагностическом тестировании функции ЩЖ, поскольку большинство методов определения Т₃ и Т₄ позволяют измерять общее количество гормонов в плазме, а не их свободную фракцию.

Полагают, что метаболически наиболее активной формой гормона является Т₃. Внетиреоидное дейодирование приводит к превращению ≈ 80% циркулирующих в крови Т₄ в Т₃ (трийодтиронин 3, 5, 3). Его сродство к рецепторам клеток-мишеней в 10 раз выше, чем у Т₄. Другая конформация Т₃ – 3, 3, 5 называется реверсивный трийодтиронин. Он представляет собой слабый агонист гормона. Важно обратить внимание еще на одно обстоятельство – время полужизни Т₄ в 4-5 раз больше, чем у Т₃. Пропилтиоурацил и пропанолон ингибируют превращение Т₄ в Т₃.

Регуляция синтеза и высвобождение гормонов ЩЖ

Главными компонентами, определяющими регуляцию синтеза и высвобождения гормонов ЩЖ, являются тиролиберин, тиреотропин, ТСГ (тироксин-связывающий глобулин), Т₄ и Т₃, в свою очередь, при избытке тормозят собственный биосинтез по принципу обратной связи, т.е. они ингибируют образование тиреотропина в гипофизе ( - ) и тиролиберина в гипоталамусе ( - ).

г ипоталамус

(тиролиберин)

гипофиз

(тиреотропин)

ЩЖ

(Т₃ и Т₄)

Снижение содержания Т₃ и Т₄ в крови служит сигналом повышения образования тиролиберина и тиреотропина, что приводит к усилению биосинтеза Т₃ и Т₄.

Важно отметить еще одно обстоятельство. ЩЖ содержит запас ранее образованного гормона, достаточного для его поставки в кровь на протяжении нескольких недель.

Инактивация гормонов ЩЖ

Выполнив функцию (см. ниже), Т₃ и Т₄ инактивируются путем дейодирования, дезаминирования и декарбоксилирования.

Далее в печени эти продукты инактивации соединяются с глюкуроновой или серной кислотой, что приводит к образованию более гидрофильных молекул, которые выделяются с желчью, всасываются в кишечнике, и через почки выделяются с мочой.

Механизм действия тиреоидных гормонов

Гормоны ЩЖ (липофильные) проникают в цитоплазму и связываются с цитоплазматическими рецепторами клеток-мишеней. Сродство Т₃ к ним примерно в 10 раз превышает сродство Т₄. Однако, активностью обладают оба гормона. Они стимулируют экспрессию генов, повышают скорость транскрипции и синтеза белков-энзимов.

- Главная метаболическая функция гормонов ЩЖ состоит в повышении поглощения кислорода, т.е. в усилении основного обмена. Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикуло-эндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии, в которых Т₄ вызывает морфологические изменения, что разобщает окислительное фосфорилирование. Однако эти эффекты требуют наличия больших количеств гормона и почти наверняка не имеют места в физиологических условиях.

- Согласно гипотезе Эдельмана большая часть энергии, утилизируемой клеткой, используется для работы Na\K-АТФ-азного насоса. Гормоны ЩЖ Повышают эффективность этого насоса.

- Гормоны ЩЖ, подобно стероидам, индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции. По-видимому, по этой причине при введении Т3 и Т₄ усиливается синтез белка и формируется положительный азотистый баланс. Однако, очень высокие концентрации Т₃ подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный азотистый баланс.

- Гормоны ЩЖ известны также как важные модуляторы процессов развития. Это особенно ярко проявляется в их действии на метаморфоз амфибий. Тиреоидные гормоны необходимы для превращения головастика в лягушку. Доказано, что гормоны ЩЖ необходимы также для нормального умственного развития человека. Гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму, который характеризуется множественными врожденными нарушениями и тяжелой необратимой задержкой умственного развития.

Патология функции ЩЖ

Зоб

Зобом называют любое увеличение ЩЖ.

Простой зоб является результатом «попытки» организма компенсировать сниженное образование тиреоидных гормонов Т₃ и Т_{4 -} гипотиреоз. Поэтому все случаи простого зоба сопровождаются повышением уровня тиреотропина.

Причинами таких нарушений могут быть недостаток иодида в пище, недостаточность ауторегуляторных механизмов и другие дефекты биосинтеза гормона:

• нарушение йодирования тирозина и тиронина;

• нарушение конденсирования;

• высокая активность дейодиназы;

• недостаточность ТСГ;

• образование аномальных йодированных белков;

• нарушение транспорта гормона.

Недостаточность любых перечисленных выше функций может вызвать снижения содержания Т₃ и Т₄ - простой зоб у взрослых людей.

Простой зоб лечат экзогенными тиреоидными гормонами.

При специфических формах зоба рекомендуют увеличение или наоборот в зависимости от патогенеза, ограничение потребления йода.

Гипотиреоз

Наблюдается при дефиците Т₃ и Т₄. Обычно это связано с недостаточной функцией ЩЖ, но может также быть результатом заболевания гипофиза или гипоталамуса.

При гипотиреозе снижается основной обмен, а также скорость других вышеперечисленных процессов, зависящих от тиреоидных гормонов.

У взрослых гипотитеоз характеризуется:

• низкой частотой сердечных сокращений;

• диастолической гипертензией;

• вялостью, сонливостью;

• запорами;

• чувствительностью к холоду;

• сухостью кожи и волос;

• бледностью.

У детей:

О кретинизме (выраженным умственном отставании в развитии) при дефиците Т₃ и Т₄ говорилось выше. У детей старшего возраста при кретинизме наблюдается отставание в росте без задержки умственного развития. Различные формы гипотиреоза лечат заместительным введением тиреоидных гормонов.

Гипертиреоз

или тиреотоксикоз, обусловлен избыточным образованием тиреоидных гормонов Т₃ и Т₄. Существуют множество причин и форм этой патологии.

Болезнь Грейвса является результатом образования тиреоидстимулирующего иммуноглобулина (Ig G), активирующего рецептор тиреотропина. Это приводит к диффузному разрастанию ЩЖ и избыточной неконтролируемой продукции Т₃ и Т₄.

Патология проявляется:

• учащением сердцебиения;

• увеличением пульсового давления;

• нервозностью;

• бессонницей;

• похуданием;

• слабостью, потливостью;

• повышенной чувствительностью к теплу;

• гиперемией и влажностью кожи.

Лечение сводится к подавлению биосинтеза гормонов, что достигается применением антитиреоидных средств (тиомочевина, тиоуроацил и др.), блокированием функции ЩЖ *J¹³¹ или комбинацией этих двух приемов. Иногда производят хирургическое лечение.