3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

Рисунок 3.3. – Факторы, влияющие на свойства пленок

3.2.1.Изучение влияния вида и концентрации пленкообразователей

ивспомогательных веществ на вязкость растворов

Методика определения вязкости пленкообразующих растворов. Измерение вязкости исследуемых растворов полимеров проводят на вискозиметре Брукфильда (марки DV-II+) или аналогичном аппарате по методике, описанной в ГОСТе. Для этого химический стакан наполняют испытуемым раствором, предохраняя от попадания пузырьков воздуха. В химический стакан опускают шпиндель, погружая его в раствор под углом к поверхности для предотвращения попадания пузырьков воздуха. Шпиндель закрепляют на оси аппарата в вертикальном положении на расстоянии 10 мм от дна стакана таким образом, чтобы шпиндель был погружен до отметки на оси. Включают двигатель и снимали показания измерителя крутящего момента с точностью до 0,25% от максимального значения шкалы. Измерения проводят до тех пор, пока два последующих значения будут отличаться друг от друга не более, чем на 3%.

Вязкость X (мПа*с) рассчитывали по формуле:

1* K* L X = –—–——

1000

Где 1 – коэффициент, зависящий от типа аппарата; K – коэффициент, зависящий от выбранного сочетания скорость вращения – шпиндель; L – среднее двух значений, полученных при измерении.

Вязкость пленкообразующих растворов, как уже было показано выше, влияет на размер капель, которые образуются при распылении в форсунке.

Меньшие концентрации пленкообразователя, а, следовательно, низкая вязкость, дают большее число более мелких (меньше чем 25 мкм диаме-

50

тром) капель, тогда как высокие концентрации полимера способствуют увеличению средних размеров капель. Этот эффект можно объяснить большей энергии, необходимой для преодоления повышенных сил вязкого сопротивление для образования новой поверхности во время распыления.

Вязкость полимерных жидкостей зависит от строения и размеров макромолекул, от их межмолекулярного взаимодействия, от температуры, скорости сдвига, наличия и свойств наполнителей. Так, например, вязкость растворов полимеров достаточно высокая и возрастает с увеличением молярной массы полимера.

Другая зависимость вязкости от содержания полимера наблюдается

вслучае дисперсий, ввиду того, что вязкость полимерных дисперсий в меньшей степени зависит от молярной массы полимера. В этом случае важную роль играет концентрация и размер частиц твердой фазы.

Вслучае дисперсий готовых композиций (например, нами изучались такие композиции, как Спектрабленд защитный и кишечнорастворимый

всравнении с растворами пленкообразователей Eudragit L 30 D и Hypromellose Mm 75000): увеличение концентрации твердого вещества приводит к значительному увеличению вязкости. Это связано с тем, что с добавлением пигментов и талька расстояние между частицами полимера уменьшается, они могут взаимодействовать друг с другом, и, таким образом вязкость дисперсии увеличивается очень быстро (рис. 3.4 и 3.5.).

В данном случае как оптимальные были выбраны концентрации готовые композиции Спектрабленда защитного и кишечнорастворимого и

Eudragit L30D в диапазоне 5-15%, на основе Hypromellose 0,1-0,5%.

51

Введение пластификаторов является необходимым, так как они придают повышают пластичность пленки. Кроме того, пластификаторы облегчают диспергирование ингредиентов, снижают температуру технологической обработки композиций. Для примера показано влияние содержания пластификаторов (ПЭГ-400, ПЭГ-4000 и ПЭГ-6000 в различных концентрациях (от 2,5% до 7%) на вязкость пленкообразующих растворов на основе Hypromellose (рис. 3.6. и 3.7.).

Анализ результатов исследования показал, что добавление пластификаторов ПЭГ различной молекулярной массы (ПЭГ-400, ПЭГ-4000 и ПЭГ6000) в значительной степени увеличивает вязкость растворов на основе полимеров, в частностиHypromellose (рис. 3.6.), причем вид пластификатора и его концентрация влияет на изменение вязкости вне зависимости от концентрации пленкообразователя (рис. 3.7.). В растворах на основеHypromellose в концентрации 0,2% и 0,3% изменение вязкости при введении пластификаторов в количестве до 5% происходит в пределах допустимых значений.

3.2.2. Изучение влияния вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на плотность растворов

Плотность раствора полимера также влияет на размер образовавшихся капель при распылении. Причем увеличение плотности раствора способствует увеличению среднего размера капель.

Для изучения плотности используют стандартную методику, описанную в ГФ XI. Чистый сухой пикнометр взвешивают с точностью до 0,0002 г, заполняли очищенной водой немного выше метки, закрывают

52

пробкой и выдерживают в течение 20±3 мин. в термостате, в котором поддерживают постоянную температуру воды 20±1˚С. При этой температуре уровень воды в пикнометре доводят до метки, быстро отбирая излишек воды. Пикнометр снова закрывают пробкой и выдерживают в термостате еще 10 минут и взвешивают точностью 0,0002 г.

Пикнометр освобождают от воды, высушивают, споласкивая последовательно спиртом этиловым и эфиром, заполняют пикнометр испытуемой жидкостью и затем производят те же операции, что и с водой очищенной. Плотность ρ (г/см3) вычисляют по формуле:

(m2 – m) · 0,99703

ρ = –—–———––——— + 0,0012 m1 – m

где m – масса сухого пикнометра, г; m1 – масса пикнометра с водой, г; m2 – масса пикнометра с испытуемой жидкостью, г; 0,99703 – эмпирическая величина; 0,0012 – эмпирическая величина.

Как правило, плотность растворов пленкообразователей близка к плотности воды, так как это водные растворы невысокой концентрации. При изменении концентрации раствора, а также введении в состав пластификаторов плотность изменяется мало, таким образом, незначительно может влиять на средний размер капель, образующихся при распылении

(рис. 3.8. и 3.9).

53

3.2.3.Изучение влияния вида и концентрации пленкообразователей

ивспомогательных веществ на поверхностное натяжение растворов

Методика определения поверхностного натяжения пленкообразующих растворов. Поверхностное натяжение эталонной жидкости (воды) и исследуемых растворов полимеров определяют методом отрыва кольца на тензиометре Дю Нуи.

Исследуемую жидкость наливают в кювету так, чтобы толщина слоя жидкости была не менее 1 см. Определяют число делений шкалы прибора в момент отрыва кольца от поверхности раствора.

Расчет поверхностного натяжения σ (Дж/м2) исследуемых жидкостей производят по отношению к σ эталонной жидкости (воде).

где к – постоянная тензиометра; σ н2о – поверхностное натяжение воды, Дж/м2; φ н2о – угол закручивания для воды; φх – угол закручивания для исследуемой жидкости.

Поверхностное натяжение покрывающего раствора играет важную роль в процессе образования пленки, так как влияет как на стадию образования капель, так и на соударение, смачивание и слияние капель покрывающего раствора на поверхности таблетки. Ряд исследований показывают, что изменение поверхностного натяжения раствора значительно влияет на адгезию капель по отношению к ядру таблеток.

54

Изменение концентрации покрывающего раствора как правило не оказывает заметного влияния на поверхностное натяжение растворов полимеров. В большей степени на поверхностное натяжение влияет количество и природа пластификаторов, добавляемых в состав покрытия. Таким образом, поверхностное натяжение растворов на основе композиций (например, Hypromellose) всегда немного выше, чем у готовых композиций. Это обусловлено тем, что в состав готовых композиций (в нашем случае Спектрабленд защитный и кишечнорастворимый) добавлены вспомогательные вещества (эмульгаторы), которые являются поверхностно-активными веществами, понижающими поверхностное натяжение (рис. 3.10-3.12).

Рисунок 3.12. – Влияние пластификаторов в концентрации 5% на поверхностное натяжение растворов Hypromellose в различных концентрациях:

1 – ПЭГ-400; 2 – ПЭГ-4000; 3 – ПЭГ-6000, 4 – без пластификатора

3.2.4. Изучение свойств пленок на основе пленкообразующих композиций

Структураисвойстваполимерныхпленок,вчастности,ихоптические характеристики – прозрачность, газо- и паропроницаемость, определяются не только химической природой, молекулярной массой и физическими свойствами полимеров, но также:

–составом и свойствами растворителей;

–концентрацией раствора полимера;

–толщиной слоя раствора;

–температурно-влажностными условиями формирования пленки;

–скоростью и продолжительностью испарения растворителя;

–материалом и свойствами поверхности, на которой получают пленки. Поэтому при разработке покрытий важно оценить свойства пленок,

полученных на основе композиций.

55

Методика приготовления пленок. Пленки толщиной 50 мкм получают, помещаярастворполимеравчашкиПетри,которыепредварительноустанавливают по уровню. Для предотвращения неравномерного высыхания пленки над чашками Петри устанавливают алюминиевую фольгу. Пленки снимают с помощью ножа. Толщину пленки измеряют микрометром в пяти точках.

3.2.4.1. Изучение растворения пленок

Нередко возникает необходимость изучить растворение готовой пленки при определенных условиях рН.

Методика изучения растворения пленок. Наблюдают процесс растворения 0,5 г пленки полимеров толщиной 50 мкм в течение 2 часов при перемешивании стеклянной палочкой (t=37±2°С) в пробирке с 5 мл растворителя. В качестве растворителей используют: 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (рН ≤ 2), воду очищенную (рН ≤ 6), 1,5% раствор натрия гидрокарбоната (рН = 7,5 – 8).

Например, анализ наших экспериментальных исследований показал, что кишечнорастворимые пленки на основеEudragit L 30D и Спектрабленда кишечнорастворимого удовлетворяют требованиям по растворению (не растворяются в течение 1 часа в 0,1М растворе кислоты хлористоводородной и растворяются менее, чем за 1 час в 1,5% растворе натрия гидрокарбоната), пленки для защитных покрытий на основе Hypromellose и Спектрабленда защитного растворяются в среде воды очищенной и 0,1М растворе кислоты хлористоводородной не более, чем за 30 мин.

Таблица 3.2 – Изучение растворимости пленок на основе растворов полимеров

3.2.4.2. Изучение паропроницаемости пленок

Высокая паропропускная способность пленки ведет к более быстрому проникновению влаги из воздуха через оболочку в ядро таблетки, что

56

сокращает срок их годности, поэтому необходимо, чтобы образующаяся пленка имела как можно меньшую паропроницаемость. Определение паропроницаемости исследуемых пленкообразующих составов проводили в соответствии с методикой.

Методика изучения паропроницаемости пленок. Для определения паропроницаемости пленок исследуемых растворов полимеров используют методику, принятую в лакокрасочной промышленности. Для определения паропроницаемости испытуемой пленкой герметизируют стакан с осушающим веществом. Полученную свободную пленку полимера толщиной 50 мкм закрепляют в стакане. Перед испытанием стакан с некоторым количеством безводного хлористого кальция взвешивают на аналитических весах. После этого стакан помещают в эксикатор с водой, так как опыты проводят при относительной влажности окружающей среды 100%.

Один раз в сутки стакан взвешивают и по изменению массы стакана определяли количество влаги, прошедшей через пленку.

Паропроницаемость П (мг/см2) вычисляют по формуле:

4 · в П = ––––––

π · d2

где в – количество влаги воздуха, прошедшей через пленку за сутки, мг; d– диаметр пленки, см.

57

Увеличение содержания пластификатора, как правило, ведет к увеличению значения паропропускной способности (наибольшей паропропускной способностью обладают пленки с содержанием пластификатора 7,5%, наименьшей – с содержанием пластификатора 2,5%). Пленки, полученные из Спектрабленда защитного, почти в 2 раза медленнее пропускают влагу, что связано с добавками талька и TiO2 в его состав, которые заполняют поры в пленке и препятствуют проникновению влаги. Самой низкой паропроницаемостью обладают пленки из Спектрабленда кишечнорастворимого на основе шеллака (рис. 3.13-3.14).

3.2.4.3. Определение микротвердости пленок

Дляоценкикачествапленочныхпокрытий,сточкизренияфизических свойств определяют микротвердость пленок. Измерение микротвердости проводят по методу восстановленного отпечатка в соотсетствии с ГОСТ 9450-96 на микротвердомере ПМТ-3.

Прибор ПМТ-3 представляет собой микроскоп с устройством для вдавливания алмазной пирамиды. Определение основано на измерении линейной величины диагонали отпечатка получаемого от вдавливания на испытуемый материал алмазной пирамиды под статической нагрузкой от 1 до 200 гс в течение определенного времени. Диагональ отпечатка измеряется с помощью окулярного микрометра. Для испытания на микротвердость используют плоские таблетки диаметром 12 мм, полученные прессованием на гидравлическом прессе с последующим нанесением на таблетки пленкообразующих полимеров. Далее испытуемые таблетки помещают на предметный столик прибора. Затем с помощью четырехгранной алмазной пирамиды наносят отпечаток на поверхность таблеток, время экспозиции составляло 10 с, температура окружающей среды 20 ±5˚ С. Измерение размеров отпечатков выполняют на микроскопе в световом поле с погрешностью отсчитывания ±0,5 от наименьшего деления шкалы при объективе увеличения 30-40. За число микротвердости принимают среднее арифметическое пяти результатов отдельных измерений.

Число микротвердости следует определять по формуле:

18540 ּ· Р Н = ––––––––, МПа

(0,3d)2

где Р – нагрузка на пирамиду, гс; d – диагональ отпечатка в делениях прибора.

3.3. Изучение смачиваемости таблеток раствором полимера

Прилипание пленки к поверхности таблетки объясняется степенью смачивания поверхности жидким пленкообразующим веществом и его

58

адсорбцией на твердой поверхности. Поэтому в технологии пленочного покрытия нужно учитывать не только свойства пленок, но и адгезию этой пленки к конкретному ядру таблетки. Плохая адгезия пленки может привести к отслаиванию субстрата и накоплению влаги между пленкой и ядром таблетки. Кроме того, плохая адгезия может влиять на защитные свойства оболочки. Адгезия зависит как от межфазового взаимодействия самой пленки и поверхности таблетки, так и от внутренних напряжений в пленке.

Существуютнесколькометодовопределенияадгезиипленкикповерхности. Существует методика, позволяющая определить адгезию пленок по изменению растяжения пленки, помещенной на таблетку. Прочность на отрыв в этом случае зависит от эластичности пленки и равномерности сцепления (адгезии пленки) на поверхности таблетки. Недостатком этого метода можно отметить то, что он используется только для плоских таблеток, и не позволяет оценить адгезию раствора полимера или дисперсии полимера на поверхности таблетки, что имеет более важное значение, так как в процессе покрытия происходит контакт поверхности таблетки с мелкими каплями пленкообразующего раствора.

Более доступный и точный метод – оценка краевого угла при нанесении полимерных дисперсий на поверхность таблеток. Чем лучше межфазное взаимодействие тем, следовательно, сильнее адгезия.

Причем, смачиваемость таблеток зависит как от поверхности таблетки, так и от состава покрываемого раствора. Например, введение пластификаторов, которые в свою очередь понижают поверхностное натяжение и улучшают смачивание поверхности.

Методика пределения смачиваемости.

Смачиваемость оценивают по углу смачивания, который находят путем фотографии и проекции системы на экран, делая замеры после нанесения капли на исследуемые таблетки (рис. 3.15.)

θ

Рисунок 3.15. – Угол смачивания поверхности раствором

По результатам исследования вычисляют работу адгезии А (Дж/м2) по формуле:

А = σ * (1 + cosθ),

где θ – краевой угол смачивания, о; σ – поверхностное натяжение раствора, Дж/м2.

59