3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

Рисунок. 5.63. – Разброс значений количественного определения высвобождения ранитидина гидрохлорида из таблеток ранитидина, 0,15 г, покрытых оболочкой на основе Спектрабленда защитного различных серий

Рисунок. 5.64. – Разброс значений количественного определения высвобождения акридонуксусной кислоты в таблетках циклоферона, 0,15 г, покрытых оболочкой на основе Eudragit L 30D различных серий

При нанесении покрытий в данном режиме равномерность покрытия таблеток ранитидина (средняя масса покрытых таблеток) очень близка к аналогичным показатели при расходе 0,12 л/ч, а время процесса значительно сокращается при большем расходе покрывающего раствора.

140

Таким образом, впервыепроведенный теоретический анализ процесса нанесения покрытий на таблетки на основе разработанной математической модели показал, что функция распределения покрытых таблеток по их массам с увеличением продолжительности процесса всегда стремиться кнормальномузаконураспределения.Полученные выражениядляопределения основных параметров, характеризующих распределение, позволяют оценить равномерность распределения материала покрытия по таблеткам. Показана адекватность предложенной модели реальному процессу как в аппаратах с псевдоожиженным слоем, так и в аппаратах барабанного типа.

Впервые предложена методика для количественной оценки равномерности распределения материала покрытия по таблеткам, которая используется фармацевтическими предприятиями России.

Определено влияние основных технологических факторов процесса покрытия на качество оболочек. Так, экспериментально установлено:

-для аппаратов с псевдоожиженным слоем показано, что повышение расхода воздуха на псевдооожижение слоя, давления сжатого воздуха, подаваемого на форсунку, а также уменьшение массы слоя и расхода подаваемого раствора способствуют повышению равномерности распределения материала покрытия по таблеткам.

-для аппаратов барабанного типа показано, что наибольшее влияние на равномерность покрытия оказывают повышение частоты вращения барабана,расходавоздуха,давлениясжатоговоздуха,подаваемогонафорсунку,

атакже снижение расхода подаваемого раствора и массы слоя в аппарате. На основе проведенных экспериментальных исследований и примене-

ния метода математического планирования эксперимента получены уравнениярегрессии инаихосновеопределеныоптимальныетехнологические режимыпроцессананесенияпленочныхпокрытийдляразличныхтаблеток как в аппаратах с псевдоожиженным слоем, так и в аппаратах барабанного типа, обеспечивающие наибольшую равномерность покрытия. Установлен характер влияния массы оболочки таблеток на их распадаемость и высвобождение из них лекарственных веществ в условияхin vitro.

Проведенный впервые сравнительный анализ процесса нанесения пленочных покрытий на таблетки в аппаратах различных конструкций, показал, что наиболее перспективным оборудованием с точки зрения эффективности процесса и качества продукции являются аппараты с псевдоожиженным слоем с организованной циркуляцией таблеток (аппараты фонтанирующего слоя), которая достигается конструкцией газораспределительных устройств. При этом необходимым условием является формирование мягких условий псевдоожижения, обеспечивающих слабое взаимодействие между таблетками при хорошем перемешивании, не приводящее к образованию дефектов на их поверхности. Поэтому разработка таких аппаратов является весьма актуальной задачей.

141

ГЛАВА 6. ДЕФЕКТЫ ОБОЛОЧКИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ НАНЕСЕНИИ ПОКРЫТИЯ НА ТАБЛЕТКИ

В процессе покрытия таблеток в аппарате псевдоожиженного слоя при неправильном подборе вспомогательных веществ и технологического режима на поверхности таблеток могут возникать дефекты покрытия.

1) Механические повреждения краев таблеток возникает при интен-

сивном перемешивании в аппарате псевдоожиженного слоя (рис. 6.1.).

Рисунок 6.1. – Механические повреждения краев таблетки

Образование таблеток с дефектами происходит наиболее интенсивно в начальной стадии процесса нанесения покрытия, которая обычно длится в течение 20-30 минут. В этот момент слой прогревают теплым воздухом, таблетки интенсивно перемешиваются и только при достижении соответствующей температуры слоя начинают подавать материал покрытия. Наличие влажной пленки материала покрытия как бы «смазывает» поверхность таблетки и смягчает соударения, поэтому при подаче в слой материала покрытия, дефектов на поверхности таблеток образуется значительно меньше. При прекращении подачи материала покрытия в момент подсушки слоя на поверхности таблеток уже сформирована достаточно прочная оболочка, которая защищает поверхность таблеток от образования сколов при соударении.

Из-за чрезмерной упругости поверхности логотип может исчезать с поверхности таблетки. Может показаться, что логотип был заполнен, однако при раскалывании таблетки пополам вдоль логотипа обнаруживается, что пленка не прилипла с надписи. Причинами этому могут быть либо слабая адгезия пленочного покрытия, либо несоответствующие характеристики поверхности таблетки или дизайн логотипа. Чтобы решить эту проблему необходимо: увеличить содержание пластификатора для увеличения пластичности покрытия; модифицировать пленкообразующую основу; заменить 20% ГПМЦ на гидроксипропилцеллюлозу для повышения адгезии; добавить гидрофильные наполнители, например, лактозу; изменить дизайн логотипа – увеличить площадь логотипа, уменьшить углы.

142

В некоторых случая логотип на таблетке может быть заполнен. Причиной этому может служить либо слишком маленький размер капель подаваемой пленкообразующей композиции, либо слишком высокая концентрация твердых веществ в растворе. Избежать этого позволит снижение скорости подачи раствора для покрытия, снижение содержания твердых веществ, а также включение в рецептуру пленки агента, препятствующего пенообразованию (например, сорбит сесквиолеата).

2)Крапчатость таблеток может быть вызвана плохой дисперсией пигмента или недостаточной атомизацией покрывающей суспензии, и часто обнаруживается в окрашенном покрытии. Краситель растворяется и равномерно распыляется. Крапчатость возникает вследствие динамического процесса миграции влаги в пленке. Краситель перемещается вместе с водой и скапливается в местах испарения, образуя пятна. Этому вопросу посвящена разработка компании «Sensient», которая позволяет иммобилизовать краситель в покрывающей суспензии. Система ColorPak® Dry легкая в применении, дозированная система доставки цвета, которая сокращает время приготовления суспензии для покрытия. Как один из вариантов решения проблемы появления крапчатости можно отметить следующие: улучшение дисперсии пигмента; увеличение давление при нанесении покрытия; отсутствие красителей в рецептуре покрытия.

3)Расслоение покрытия возникает вследствие уменьшения прочности и повышения хрупкости пленки из-за чрезмерной добавки пигмента

(рис. 6.2.).

Рисунок 6.2. – Расслоение покрытия

Для того, чтобы избежать этого, рекомендуется увеличивать количество вводимого пластификатора и уменьшать концентрацию пигмента.

4) Иногда таблетки светло-серого цвета теряют свою окраску из-за малого содержания красителя, то есть выцветают. Если концентрация пленкообразующего вещества очень мала, пленки на его основе имеют тенденцию к потере цвета, особенно в присутствии ПЭГ 400. Наиболее устойчивый цвет покрытия наблюдается при использовании пленки без ПЭГ. Полиэтиленгликоль обладает разрушающим воздействием на устойчивость к свету всех лаков. Поэтому использование большего количества

143

красителя и замена ПЭГ на другой пластификатор позволяет предотвратить выцветание таблеток.

5) Слипание таблеток в процессе покрытия возникает по ряду причин: плоская поверхность таблеток (рис. 6.3.); нанесение крупных капель покрывающего раствора; избыточная интенсивность нанесения покрытия; недостаточное перемешивание таблеточного слоя; состав покрытия с высокой степенью вязкости.

Рисунок 6.3. – Слипание таблеток

Слипание может быть предотвращено при условии увеличения скорости подачи воздуха на псевдоожижения, снижения интенсивности подачи пленкообразующего раствора. Кроме того, необходимо изменить форму таблетки, сократив плоские поверхности.

6)Прорывание оболочки краями таблетки возникает вследствие недостаточной механической прочности оболочки, низкой концентрация твердых веществ в пленкообразующим растворе, а также неудовлетворительных внешних параметров таблетки (острые и неровные края). Повышение молекулярной массы полимера, повышение концентрации твердых веществ в составе покрытия позволит снизить вероятность появления этого дефекта. Замена 20% 5сР ГПМЦ, например, на 15сР ГПМЦ, например, приведет к увеличению силы поверхностного натяжения и повышению прочности пленки, достаточному для удержания острых углов таблетки.

Наиболее частой проблемой при нанесении пленочных покрытий на водной основе является избыточное увлажнение таблеток, что вызывает активацию чувствительных к влажности участков таблетки. Происходит набухание, участок оболочки поднимается, увеличивается напряжение и оболочка прорывается, образуются так называемые пузыри. В некоторых случаях оболочка не разрывается, и таблетка приобретает неправильную форму. Для того, чтобы избежать появления пузырей на поверхность таблеток, необходимо либо увеличить температуру подаваемого воздуха, либо снизить скорость подачи покрываемого раствора.

7)При эрозии таблетки рыхлые на ощупь. Это может возникать при достаточной хрупкости таблеток, слишком высокой скорости подачи воз-

144

духа на псевдоожижение, недостаточной интенсивности подачи раствора для покрытия, либо при чувствительности ядра таблетки к влажности. Изменение технологии таблеток (использовать метод грануляции, а не прессования), снижение скорости подачи воздуха на псевдоожижение и корректировка интенсивности напыления, особенно в начале технологического процесса позволит снизить вероятность появления эрозии на поверхности таблеток.

8) Отставание пленки возникает вследствие неправильного подбора пластификатора, достаточно высокого содержания пигмента по отношению к полимеру, а также несоответствующего качества таблеток (минимальное время размягчения таблеток после прессования). Варьирование технологических параметров (снижение температуры входящего воздуха, скорости подачи распыляемого раствора и давления воздуха при распылении), а также повышение механической прочности покрытия за счет использования полимеров с большей молекулярной массой позволит уменьшить количество таблеток с этим дефектом в процессе производства.

145

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Адлер, Ю.П. Введение в планирование эксперимента. Ю.П. Адлер, – М.: Металлургия, 1969. – 157 с.

2.Ажгитин, И.С. Технология лекарств, – М.: Медицина, 1975. – 511 с.

3.Алюшин, М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике, М.Т. Алюшин, А.И. Артемьев, Ю.Г. Тракман – М.: Медицина, 1974. – 151 с.

4.Андреев, Б.В. Разработка технологии таблетирования ибупрофена / Б.В. Андреев, М.А. Балабудкин, З.С. Житомирский и др. // Химико-фар- мацевтический журнал. – 1988. – 1. – с.114-118.

5.Антонова, М.А. Изучение биодоступности таблеток фенотропила в экспериментах in vitro и in vivo / М.А. Антонова, А.А. Прокопов, В.А. Ахапкина, А.С. Берлянд // Химико-фармацевтический журнал. – 2004. – т.38. – №10. – с. 24-27.

6.Аппараты для гранулирования в фармацевтической промышленности / Техническая информация фирмы IMA. – 2005.

7.Аппараты для нанесения покрытий на таблетки / Технич. Информа-

ция фирмы «Glatt», 2001, 15 с.

8.Аппараты псевдоожиженного слоя для гранулирования и нанесения покрытий на таблетки / Технич. Информация фирмы «GFA» (Бельгия), 2004, 8 с.

9.Арзамасцев, А.П. Проблема калибровки приборов для испытания «Растворение» / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Т.Ю. Лутцева, Г.В. Раменская, А.В. Королев, Вильям Браун, Роджер Вильямс // Химико-фарма-

цевтический журнал. – 2003. – т.37. – №10. – с 40-45.

10.Арзамасцев, А.П. Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «Растворение» / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Т.Ю. Лутце-

ва. // Хим.-Фарм. журнал, т. 37, №1, 2003 г., с. 39-45.

11.Багирова, В.Л. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов / В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, И.А. Девяткина, А.И. Тенцова, А.А. Денисов // Фармате-

ка. – 1998. – №6. – с. 34-35.

12.Белов, В.М. Конструкция нового аппарата фонтанирующего слоя с направляющим устройством и некоторые гидродинамические параметры его работы / В.М. Белов, Н.Б. Рашковская // Научные труды ЛенНИИГи-

прохима. – Л., 1980. – с. 20-26.

13.Белов, В.М. Применение аппарата с двусторонним тангенциальным подводом ожижающего агента для грануляции и сушки дисперсных материалов / В.М. Белов, В.Д. Алексеев, Н.Б. Рашковская // Теория и практика сушки: Тез. докл. – Чернигов, 1981. – Вып. 4. – с. 9-10.

146

14.Белозерцева, О.П. Применение окиси железа в качестве пигментного красителя для лекарственных форм / О.П. Белозерова, А.Г. Дараган, М.Л. Лобанова и др. // Хим.-фарм. Журнал. – 1973. – №4. – с. 40-42.

15.Белозерцева, О.П. Применение окиси железа в качестве пигментного красителя для лекарственных форм / О.П. Белозерова, А.Г. Дараган// Применение псевдоожиженного слоя и флуидизированных систем в пищевкусовой и биотехнологической промышленности: Тез. докл.: – НРБ. 1989. – с. 46-47.

16.Белоусов, В.А. К вопросу о выборе оптимальных давлений прессования при таблетировании лекарственных порошков // Хим.-фарм.

Журнал – 1986. – №3. – с. 105-111.

17.Береговых, В.В. Вспомогательные вещества в производстве лекарств / Материалы конференции компании «Элементоограника». –

СПб. – 29 Мая 2008

18.Борисенко, Ю.Б. Использование ацетофталата целлюлозы в качестве покрытия таблеток, растворяющегося в кишечном соке / Ю.Б. Борисенко, Р.Н. Саифуллин // Фарм. Журнал, 1975, №3. – с. 36.

19.Борисенко, Ю.Б. Исследование в области кишечнорастворимых лекарственных форм: Автореф. Дисс… канд. фармац. наук. – Харьков, 1968.

20.Борисенко, Ю.Б. Современное состояние и перспективы развития методов производства таблеток / Ю.Б. Борисенко, Н.А. Бугрим. – Москва, 1980. –29 с.

21.Буракова,М.А.Биофармацевтическоеизучениесополимеровакриловой кислоты, используемых в качестве кишечнорастворимых покрытий / М.А. Буракова, В.И. Нестерова // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с защитными биофармацевтическими свойствами: Тез. докл. – Харьков, 1989. – с. 46.

22.Буракова, М.А. Разработка технологии и методов анализа таблеток цитохрома-С. Автореф. Дисс….канд. фарм. наук. – Л., 1988. – с. 36-40.

23.Буракова, М.А. Разработка технологии таблеток тималина с кишечнорастворимым покрытием/ М.А. Буракова, Л.С. Ефимова, С.А. Минина и др. // Материалы II съезда фармацевтов Латв.ССР: Тез. докл. –

Рига, 1984.

23.Вентцель, Е.С. Теория вероятностей. – М.: Наука, 1969. – с. 80-82.

24.Водное пленочное покрытие – проблемы и их решения / техниче-

ская информация Sensient Pharmaceutical Technology. – 2003. – с. 24-30.

25.Водные покрытия на основе для немедленного высвобождения. Kollicoat IR / техническая информация фирмы BASF. – 2001.

26.Водорастворимая дисперсия ацетилфталилцеллюлозы / Техническая информация фирмы FMC, 2004, с. 6

147

27.Водорастворимая дисперсия этилцеллюлозы / Техническая информация фирмы FMC, 2004 г.

28.Вспомогательные вещества для пленочного покрытия. Kollidon, Kollicoat / Техническая информация фирмы BASF. – 2004.

29.Гаврилов, А.С. Разработка метода получения и тестирования полимерных пленок с целью оптимизации пленочного покрытия таблеток / А.С. Гаврилов, Е.В. Гусельникова, Л.А. Колева // Хим.-Фарм. журнал, т. 37,

№6, 2003 г., с. 54-56.

30.Глузман, М.Х. Синтез и анализ лекарственных веществ / М.Х. Глузман, В.П. Рубцова, Р.Т. Заславская // Материалы симпозиума Всесоюзного научного фармацевтического общества: Тез. докл. – Львов, 1966. – с. 75.

31.Гольцикер, А.Д. Исследование гидродинамики и структуры фонтанирующих и кипящих слоев: Автореф. Дисс… канд. техн. наук. Л., 1967. – 24 с.

32.Городничев, Н.Н. Определение форм связи влаги в лекарственных гранулятах / В.И. Городничев, В.Н. Егорова // Химико-фармацевтический журнал. – 1972. – №7. – с. 47-50.

33.ГОСТ 25271-93 «Пластмассы. Смолы жидкие, эмульсии или дисперсии. Определение кажущейся вязкости по Брукфильду». – Изд. Стан-

дартов, 1994. – с. 5-6.

34.Государственная фармакопея СССР. – 10-е изд. – М.: Медицина,

1968.

35.Государственная Фармакопея СССР. Вып. 1 и 2. / МЗ СССР. – 11-е

изд., доп. – М.: Москва, 1989. – 826 с.

36.Грошовый, Т.А. Исследование некоторых полимерных пленкообразующих соединений для покрытия таблеток в псевдоожиженном слое: Автореф. Дисс…. канд. фарм. наук. – Львов, 1973. – 20 с.

37.Грошовый, Т.А. Покрытие таблеток натрий-карбоксиметилцел- люлозой в псевдоожиженном слое / Т.А. Грошовый, В.Т. Позднякова, В.М. Мусякович // Фармация. Республ. Межвед. Сборник. – Харьков, 1975. – Вып. 2. – с. 100-103.

38.Грошовый, Т.А. Покрытие таблеток оксипропилметилцеллюлозой (ОПМЦ) в псевдоожиженном слое / Т.А. Грошовый, Е.П. Устянич, Е.М. Чернявский // Хим.-фарм.журнал. – 1971. – 4. – 56 с.

39.Дараган, А.Г. Исследование покрытий для таблеток из растворов этилцеллюлозы: Автореф. Дисс….канд. фарм. Наук. – М., 1967. – 18 с.

40.Дараган, А.Г. Покрытие таблеток пленкообразующими составами

(обзор) // Аптечное дело. – 1962. – №5. – с. 75.

41.Дементьев, В.Н. Пат. 2201217 Российская Федерация, 7 А61К9/20, А61К9/54, А61К9/62, А61Р31/12. Таблетка ранитидина с покрытием, содержащим ГПМЦ и способ нанесения такого покрытия /Дементьев

148

В.Н.; заявитель патентообладатель Бристол-Маерс Сквибб Компани. –

№2001104535/14; заявл. 08.06.1998; опубл. 27.03.2003, Бюл.

42.Демчук, И. А. Исследование процесса пленкообразования при нанесении на таблетки пленки на основе ПВП, – Львов, 1987. – с. 300-301.

43.Дерягин, Б.В. Адгезия твердых тел. М., – 1973. – с. 280.

44.Евстратова, К.И. Практикум по физической и коллоидной химии. Методические указания к лабораторным работам / под. ред. К.И. Евстратовой. – М.: Высшая школа, 1990.

45.Ефимова, Л.С. О возможности использования отечественного шеллака и сидлака в качестве энтеросолюбильного покрытия // Л.С. Ефимова, С.А. Минина / Фармация. – 1969. – №4. – с. 16.

46.Ефимова, Л.С. О получении и исследовании кишечнорастворимых таблеток на основе водных растворов шеллака / Л.С. Ефимова, С.А. Минина, В.Д. Райсян // Материалы I съезда фармацевтов Узбекистана: Тез. докладов. – Ташкент, 1975. – с. 147.

47.Ефимова, Л.С. Оболочка таблеток, растворяющихся в желудоч- но-кишечном тракте // Л.С. Ефимова, С.А. Минина / Хим.-фарм.жур-

нал. – 1969. – №8. – с. 55-59.

48.Ефимова, Л.С. Разработка технологии пленочных покрытий на основе водных растворов шеллака/ Л.С. Ефимова, С.А. Минина, А.С. Бриль

идр. // Изобретательство и рационализация в медицине, медицинской промышленности: Тез. докл. – Л., 1986. – с. 135-137.

49.Ефимова, Л.С. Сравнительное исследование и разработка технологии кишечно-растворимых покрытий на основе растворов и суспензи- онно-эмульсионных составов: Автореферат дисс. канд. фарм. наук – Л., 1971. – 21 с.

50.Житомирский, З.С. А.с. 374082 СССР, МКИ-А 61. Способ нанесения покрытий на твердые лекарственные формы / З.С. Житомирский, Г.Н. Наумчик, И.М. Рабинович, В.А. Вайнштейн (СССР). – № 1668156/31-16;

Заявл. 21.06.71; Опубл. 08.06.73. Бюлл. № 15. – 10 с.

51.Житомирский, З.С. Исследование процесса нанесения пленочных покрытий на таблетки в кипящем слое из водных растворов полимеров: Автореф. Дисс….канд. фарм. наук. – Л., 1975.

52.Житомирский, З.С. Исследование процесса нанесения покрытий на таблетки в аппарате кипящего слоя из водных растворов олимеров / З.С. Житомирский, Г.И. Наумчик, Н.И. Рощин // Хим.-фарм. журнал. – 1973. – №8. – с. 46-49.

53.Житомирский, З.С. Получение защитных покрытий на таблетках из водного раствора В.П.АФЦ в лабораторном аппарате взвешенного слоя / З.С. Житомирский, В.А Вайнштейн // Труды Ленинградского института антибиотиков. – Л., 1972. – Вып. 9. – с. 37.

149