3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

Пусть далее u(z,t) = α(t)z, b(z,t)=b0(t)z2, тогда из уравнений

(5.12)

(5.13)

следует, что

(5.14)

Решение уравнения (5.2) в этом случае имеет вид логарифмически нормального закона распределения.

Таким образом, проведенный нами теоретический анализ процесса нанесения пленочных оболочек позволил определить закон распределения покрытых таблеток по их массам (5.11) и получить аналитические зависимости для расчета основных параметров – среднюю массу покрытой таблетки (5.9) и дисперсию (5.10), характеризующих этот закон и, следовательно, оценить равномерность распределения материала покрытия по таблеткам.

5.2.2. Экспериментальное исследование процесса нанесения пленочных покрытий на таблетки

Экспериментальное исследование процесса нанесения пленочных покрытий проводилось для определения влияния основных параметров процесса на равномерность распределения материала покрытия по таблеткам, величину вариации функции распределения и коэффициента диффузии “b”, проверки адекватности предложенной математической модели реальному процессу, а также для определения оптимальных условий проведения процесса, обеспечивающих наибольшую равномерность покрытия таблеток.

5.2.2.1 Экспериментальное исследование процесса нанесения пленочных покрытий на таблетки в аппаратах с псевдоожиженным слоем

Описание схемы экспериментальной установки и методики проведения эксперимента

Нанесение оболочек на таблетки проводили в лабораторном аппарате фонтанирующего слоя прямоугольного сечения с двухсторонним тангенци-

90

альнымподводоможижающегоагентасразмерамивплане0,15х0,15м2.Для сравнения были проведены опыты и в аппарате кипящего слоя круглого сечениятипа «Strea»фирмы «AeromaticA.G.»(Швейцария),диаметром0,12 м. Схема экспериментальной установки представлена на рис. 5.8.

Рисунок 5.8. – Схема экспериментальной установки для нанесения пленочных покрытий на таблетки в псевдоожиженном слое: 1-корпус аппарата; 2 – вентилятор; 3 – электрокалорифер;

4 – воздушный фильтр; 5 – продуктовый резервуар; 6 – пневматическая форсунка; 7 – насос-дозатор; 8 – емкость с раствором; 9 – ресивер; 10 – компрессор

В корпусе аппарата 1 установлены вентилятор 2 для подачи воздуха, электрокалорифер 3 для нагрева воздуха, воздушный фильтр 4 и продуктовый резервуар 5. Покрывающий раствор подавался в аппарат из емкости 8 с помощью перильстатического насоса-дозатора 7 и распылялся в слое таблеток пневматической форсункой внешнего смесителя 6. Сжатый воздух на форсунку подавался компрессором 10 через ресивер 9. Продуктовый резервуар был съемным и при проведении опытов использовался как продуктовый резервуар фонтанирующего слоя (рис. 4.2 а), так и кипящего слоя (рис.4.2б), выполненные из органического стекла.

Исследования проводили на таблетках ибупрофена, апрессина, глютаминовой кислоты, метионина и циклоферона, имеющих различную массу, геометрические размеры и свойства поверхности. Характеристика используемых таблеток представлена во 2-ой главе. В качестве покрывающих растворов в данных исследованиях использовали пленкообразователи: для получения защитных покрытий – раствор метилцеллюлозы (МЦ), для кишечнорастворимыхраствор шеллака и суспензию Kollicoat MAE 30 DP.

91

Выбор объектов исследования в данной главе обусловлен необходимостью оценки влияния массы, формы, размеров, физико-химических свойств ядер и поверхностно-активных свойств пленкообразующих растворов на равномерность распределения материала покрытия по поверхности таблеток.

Массу исходного слоя таблеток в опытах изменяли в пределах от 350 кг до 550 г. Расход покрывающего раствора- в пределах 0,4 – 0,64 л/ч. Расход ожижающего агента (воздуха) поддерживали в диапазоне 110-130 м3/ч. температура воздуха на входе в продуктовый резервуар составляла 333-338 К, на выходе из него – 308-313 К. Давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку для распыла покрывающего раствора варьировали в пределах от 0,1 до0,7 ат. Длительность процесса покрытия в опытах составляла от 20 до

60 мин.

Рисунок 5.9. – Схемы продуктовых резервуаров:

а) схема аппарата с фонтанирующим слоем; б) схема аппарата с кипящим слоем

5.2.2. Определение равномерности покрытия по поверхности отдельной таблетки

Для определения равномерности покрытия по поверхности таблетки использована следующая методика. В соответствии с этой методикой равномерность оболочек по толщине определяли следующим образом: готовили шлиф таблетки и рассматривали его под микроскопом МБС-1, снабженным микрометрической линейкой и осветили ОГ-19, при увеличении в 8 раз. Измерение толщины покрытия производили на шлифах в 8 точках,

92

как показано на рис. 5.10, перпендикулярно к образующей поверхности. Равномерность оболочки по толщине оценивали по коэффициенту равномерности Кр, представляющему собой отношение толщины покрытия в рассматриваемой точке к наибольшей толщине оболочки, (в %):

(5.15)

где hmin – минимальная толщина оболочки, мм; hmax – наибольшая толщина оболочки, мм.

Затем рассчитывали среднее значение Кр. Каждое измерение дублировали не менее 3 раз.

Рисунок 5.10. – Схема измерения толщины покрытия

Результаты исследования равномерности покрытия по поверхности отдельных таблеток

Оценку равномерности покрытия отдельных таблеток по их поверхности проводили по описанной выше методике на примере таблеток глютаминовой кислоты и ибупрофена в аппаратах кипящего и фонтанирующего слоя. Фотографии шлифов этих таблеток с различной массой покрытия приведены на рис. 5.11-5.12. Результаты измерений толщины покрытия в различных точках по поверхности (рис. 5.10) показали, что равномерность в течение процесса практически не изменяется, среднее значение коэффициента Кр составляет 87-90%. Причем на торцевых поверхностях по сравнению с выпуклыми не наблюдается существенных отклонений толщины покрытия, как это отмечено Рощиным Н.И. По-видимому, это объясняется тем, что в фонтанирующем слое из-за неравномерности поля скоростей воздуха в центре (ядре) фонтана, таблетки интенсивно вращаются, при этом материал покрытия равномер-

93

но распределяется по поверхности каждой отдельной таблетки, и так как в центре фонтана проходит основная часть теплоносителя, то благодаря интенсивному тепловому режиму, образовавшийся слой оболочки быстро высыхает и раствор не успевает стекать с выпуклой поверхности таблеток к торцам.

Рисунок 5.11 – Фотография таблетки ибупрофена, покрытой оболочкой из МЦ в аппарате кипящего слоя

Рисунок 5.12 – Фотография таблетки ибупрофена, покрытой оболочкой из МЦ в аппарате фонтанирующего слоя

Определение равномерности распределения материала покрытия по таблеткам и обработка данных весового анализа таблеток Для оценки равномерности распределения материала покрытия по таблеткам в процессе нанесения оболочек нами впервые была разработана специальная методика для количественной оценки этого показателя, позволяющая рассчитать массу покрытия на таблетках в пределах одной

технологической серии.

94

Методика количественной оценки равномерности распределения материала покрытия по поверхности таблеток

Суть методики состоит в том, что для определения влияния основных параметров процесса на равномерность покрытия таблеток в исходный слой загружали предварительно помеченные таблетки в количестве 250 штук. Проба в 250 таблеток выбиралась из соображений ее большей представительности, что соответствует доверительной оценке с надежностью 0,9 и точностью до 0,1 среднего квадратичного отклонения. Отобранные таблетки предварительно высушивали до постоянной массы в вакуум-сушильном шкафу, при температуре 313 К и остаточном давлении 3 мм рт. ст. в течение 2-х часов, чтобы исключить влияние влажности на точность измерения, и взвешивали. После проведения опытов, помеченные покрытые таблетки отбирали из слоя и вновь высушивали и взвешивали. По разности весовых показаний определяли массу покрытия на таблетках. По результатам весового анализа проб, отобранных из слоя, производили расчет кривых распределения и его моментов – средней массы таблетки и среднеквадратичного отклонения. Кривые распределения строили для исходных таблеток и покрытых таблеток по их массе.

Пробу таблеток, разделенную на интервалы по массе, можно рассматривать как статистическую совокупность. Масса таблеток при этом будет аргументом совокупности. Количество таблеток в каждом интервале можно назвать численностью интервала. Средняя масса таблетки определялась как среднее арифметическое значение

где zi – масса покрытой таблетки в i-м интервале; Ni – число таблеток в этом интервале.

Плотность функции распределения покрытых таблеток по их массам определяли по формуле:

, (5.17)

где ∆z – интервал изменения массы таблеток.

Среднеквадратичное отклонение, представляющее численную характеристику сжатости или разбросанности значений ряда распределения, рассчитывали по выражению:

(5.18)

95

Величины z и σ использовали для расчета вариации распределения. (5.19)

и коэффициент диффузии «bz» в пространстве z :

(5.20)

где τ – время процесса.

Результаты экспериментального исследования процесса нанесения пленочных покрытий на таблетки в аппаратах с псевдоожиженным слоем

Исследование кинетики процесса нанесения пленочных покрытий на таблеткипроводиливаппаратахсфонтанирующим икипящимслоем.Результаты исследования кинетики процесса покрытия в аппарате с фонтанирующим слоем при постоянных значениях всех факторов на примере таблеток ибупрофена и глютаминовой кислоты представлены на рис. 5.13.-5.16. С увеличением длительности процесса функция распределения смещается в сторону больших масс, при этом вид кривой распределения приобретает более симметричную форму, стремясь к нормальному закону, растет и дисперсия распределения. Оценка равномерности покрытия по изменению вариации показала, чтостечениемвремениравномерностьпокрытияувеличивается(значениявариацииуменьшаются).Величинакоэффициентадиффузииbz искоростьроста массы покрытия u практически не изменяются, так как параметры процесса были постоянны. Кроме того, равномерность покрытия таблеток в аппарате с фонтанирующим слоем выше, чем в аппарате с кипящим слоем.

z, г

Рисунок 5.13. – Эволюция плотности функции распределения таблеток ибупрофена по массам в процессе нанесения покрытия из раствора МЦ

ваппарате фонтанирующего слоя: 1 – исходные таблетки; 2 – с покрытием,

τ= 20 мин.; 3 – с покрытием, τ = 40 мин.

96

Рисунок 5.14. – Эволюция плотности функции распределения таблеток ибупрофена по массам в процессе нанесения покрытия из раствора МЦ

ваппарате кипящего слоя: 1 – исходные таблетки; 2 – с покрытием,

τ= 20 мин.; 3 – с покрытием, τ = 40 мин

z, г

Рисунок 5.15. – Эволюция плотности функции распределения таблеток глютаминовой кислоты по массам в процессе нанесения покрытия из раствора шеллака в аппарате фонтанирующего слоя: 1 – исходные таблетки; 2 – с покрытием, τ = 20мин.; 3 – с покрытием, τ = 40 мин.; 4 – с покрытием, τ = 60 мин

Рисунок 5.16. – Эволюция плотности функции распределения таблеток глютаминовой кислоты по массам в процессе нанесения покрытия из раствора шеллака в аппарате кипящего слоя: 1 – исходные таблетки; 2 – с покрытием, τ = 20мин.; 3 – с покрытием, τ = 40 мин.; 4 – с покрытием, τ = 60 мин

97

Оценка адекватности математической модели

Проверка адекватности разработанной нами математической модели реальному процессу нанесения пленочных оболочек на таблетки лекарственных препаратов проводилась на соответствие функции распределения покрытых таблеток нормальному закону распределения.

Эта гипотеза проверялась по критерию χ2. Идея метода заключается в том, что величина

(5.21)

распределена приближенно, согласно закону χ2 с -с-1 степенями свободы.

Здесь νI – число показаний исследуемой случайной величины в некотором интервале значений; pi – теоретическая вероятность попадания в этот интервал в соответствии с проверяемым законом распределения; N – объем полученной выборки случайной величины; – количество интервалов значений; с – число параметров в теоретическом распределении, полученное по данным выборки (в нашем случае с = 2, определялось по выборке).

Это обстоятельство дает возможность построить критическую об-

где χ2q – табличное значение распределения χ2 с заданным числом степеней свободы и уровнем значимости q. Попадание построенной величины χ2 в область (5.22) соответствует реализации в данной выборке события, вероятность которого меньше q. При выборе достаточно малого уровня значимости q выполнение условия (5.22) означает реализацию практически невозможного события, следовательно, полученные экспериментальные данные не соответствуют проверяемому закону распределения. В курсах математической статистики доказывается, что критерий χ2 обеспечивает минимальную возможную вероятность ошибки второго рода по сравнению с другими критериями согласия относительно гипотез, близких к исследуемой, при возрастании числа наблюдений.

На рис. 5.17 и рис. 5.18 показано сравнение экспериментальной и теоретической функции распределения по массам покрытия. Полученные значения χ2 свидетельствуют о хорошем соответствии наблюдаемых экспериментальных данных с теоретическим законом распределения, следовательно, зависимость (5.11) можно принять, как описывающую исследуемый процесс покрытия таблеток в аппаратах псевдоожиженного слоя.

98

z, г

Рисунок 5.17. – Сравнение расчетной кривой и экспериментальных значений для таблеток апрессина покрытых из раствора МЦ: точки – экспериментальные значения; линия – расчетные значения (нормальное распределение)

z, г

Рисунок 5.18. – Сравнение расчетной кривой и экспериментальных значений для таблеток ибурофена покрытых из раствора МЦ: точки – экспериментальные значения; линия – расчетные значения (нормальное распределение)

Исследование равномерности распределения материала покрытия по таблеткам

Для того чтобы исключить влияние дисперсии распределения исходных таблеток по их массам, целесообразно функции распределения строить по массам покрытия на таблетках. Учитывая, что z=x+y, где y – масса покрытия на таблетке и, что уравнение (5.1) инвариантно при замене z на y, то инвариантно будет и его решение (5.11), то есть можно записать, что

(5.23)

99