3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

Коэффициент диффузии by связан с вариацией распределения vy соотношением:

где y – средняя масса покрытия таблетки; v – вариация функции распределения; τ – время процесса.

Средняя масса покрытия таблетки определялась как среднее арифметическое значение:

, (5.25)

где yi – масса покрытия таблетки в i-м интервале; Ni – число таблеток в этом интервале;

Плотность функции распределения покрытых таблеток по их массам определяли по формуле:

где ∆у – интервал изменения массы покрытия таблеток. Среднеквадратичное отклонение, представляющее численную харак-

теристику сжатости или разбросанности значений ряда распределения, рассчитывали по выражению:

Величины Y и σ использовали для расчета вариации распределения

(5.28)

и коэффициента диффузии «by» в пространстве y:

Коэффициент диффузии by является более информативным параметром по сравнению с вариацией распределения, так как характеризует не только равномерность распределения, но и время процесса, за которое эта равномерность достигается.

Типичные дифференциальные кривые распределения таблеток по массам покрытия на них, на примере таблеток ибупрофена и метионина, для обоих аппаратов представлены на рис. 5.19 и 5.20.

100

Анализ полученных результатов показал, что средняя масса покрытия таблеток практически не изменяется, а дисперсия распределения таблеток по массе покрытия на них, полученных в аппарате c кипящим слоем, несколько выше, чем в аппарате с фонтанирующим слоем.

Таким образом, в аппарате с фонтанирующим слоем достигается более равномерное покрытие таблеток. Это связано с организованной циркуляцией таблеток в слое, так как все таблетки последовательно проходят через зону ядра, в которую вводится материал покрытия, и периферийную зону слоя. Поэтому дальнейшее исследование проводили в аппарате с фонтанирующим слоем.

Рисунок 5.19. – Сравнение плотности функций распределения таблеток ибупрофена по массам покрытия из раствора МЦ: 1 – в аппарате с фонтанирующим слоем; 2 – в аппарате с кипящим слоем

Рисунок 5.20. – Сравнение плотности функций распределения таблеток метионина по массам покрытия из раствора шеллака: 1 – в аппарате с фонтанирующим слоем; 2 – в аппарате с кипящим слоем

Исследование влияния технологических параметров на процесс покрытия Для определения характера влияния параметров процесса на равномерность покрытия частиц проводили экспериментальное исследование,

101

в котором в качестве факторов были выбраны следующие: расход покрывающего раствора; расход ожижающего агента (воздуха); масса слоя исходных таблеток; давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку для распыла раствора. Что касается температуры входящего воздуха, то диапазон изменения этого параметра мал, так как верхний уровень его ограничен термолабильностью лекарственных и вспомогательных веществ таблеток, а нижний – связан с уменьшением производительности аппарата. Влияние каждого из указанных параметров исследовали при фиксированных значениях остальных. Такой подход дает возможность проследить за изменением тех или иных показателей в зависимости от одного из исследуемых факторов.

Исследование влияния расхода ожижающего агента в аппарате показало, что с увеличением расхода в пределах от 110 м3/ч до 130 м3/ч способствует более равномерному покрытию таблеток (рис. 5.21).

Рисунок 5.21. – Зависимость коэффициента диффузии by и вариации распределения υy от расхода воздуха на псевдоожижение слоя таблеток ибупрофена:

1 – вариация, υy ; 2 – коэффициент диффузии, by

102

5

Рисунок 5.22. – Зависимость средней массы покрытия таблеток ибупрофена от различных технологических факторов:

а) от расхода воздуха на псевдоожижение; б) от массы слоя исходных таблеток; с) от давления воздуха, подаваемого на форсунку

Это связано с тем, что с повышением расхода ожижающего агента возрастает интенсивность циркуляции частиц в слое. Это и приводит к более равномерному распределению материала покрытия между таблетками. Однако, средняя масса покрытия уменьшается (рис. 5.22а) от 3,8∙10-3г до 2,5∙ 10-3г. Это связано с тем, что при повышении расхода воздуха увеличивается порозность псевдоожиженного слоя, что приводит к увеличению проскока материала покрытия через слой. Величина коэффициента диффузии by и вариации распределения υy с увеличением расхода уменьшается.

103

Исследование влияния массы слоя исходных таблеток на равномерность их покрытия показало, что с увеличением массы слоя дисперсия распределения растет, а равномерность покрытия частиц снижается (параметр υy увеличивается, рис. 5.23).

Рисунок 5.24. – Зависимость коэффициента диффузии by и вариации распределения υy от массы слоя таблеток ибупрофена: 1 – вариация распределения υy; 2 – коэффициент диффузии by

Так как количество таблеток при этом увеличивается, то скорость роста массы покрытия уменьшается. Коэффициент диффузии by увеличивается. Это объясняется тем, что с увеличением высоты слоя ухудшается перемешивание частиц, псевдоожиженный слой становится менее однородным, снижается и скорость движения частиц в слое. Пропорциональность изменения средней массы покрытия частиц, отмеченная в опытах, связана с уменьшением доли проскока мелких частиц покрытия через слой при увеличении его высоты.

Исследование влияния давления сжатого воздуха, подаваемого на распыл раствора, на равномерность покрытия таблеток показало, что с увеличением давления в пределах от 0,3 ат до 0,7 ат коэффициент диффузии by и вариации υy уменьшаются. (рис. 5.24).

Это объясняется тем, что с повышением давления увеличивается дисперсность распыла, растет поверхность контакта фаз, а также возрастает интенсивность циркуляции таблеток в слое, так как направление распыла совпадает с направлением движения воздуха. Средняя масса покрытия таблеток при этом существенно уменьшается (рис. 5.22.с), так как возрастает унос тонкодисперсных частиц материала покрытия. В связи с этим, целесообразнее поддерживать более низкое давление распыливающего воздуха. Исследование влияния расхода покрывающего раствора показало, что с понижением расхода при достижении одной и той же массы покрытия, функция распределения становится более симметричной, ее дисперсия уменьшается. При этом равномерность покрытия частиц возрастает, а коэффициент диффузии by и вариация распределения υy уменьшается (рис. 5.25).

104

Рисунок 5.24. – Зависимость коэффициента диффузии by и вариации распределения υy от давления воздуха, подаваемого на форсунку для таблеток ибупрофена: 1 – вариация распределения, υy; 2 – коэффициент диффузии, b

Рисунок 5.25. – Зависимость коэффициента диффузии by и вариации распределения υy от расхода покрывающего раствора для таблеток ибупрофена: 1 – вариация распределения, υy; 2 – коэффициент диффузии, by

Это объясняется тем, что при увеличении расхода материала покрытия ухудшается перемешивание частиц в слое. Кроме того, повышается и концентрация материала покрытия факела распыла, что способствует неравномерности распределения покрытия по объему слоя. Скорость роста массы покрытия изменяется пропорционально расходу.

Учитывая, что вариация является безразмерным параметром, характеризующим равномерность распределения, то при проведении экспериментального исследования и оценки величины коэффициентаby целесообразно получить зависимость на основе регрессивного анализа для определения вариации. В связи с этим, в работе был использован метод математического

105

планирования эксперимента, позволяющий получить уравнение регрессии для определения υy. Кроме того, с целью сокращения числа опытов в работе применили дробную реплику от полного факторного эксперимента типа 25-2. Условия эксперимента записывали в виде таблицы, в которой строки соответствовали различным опытам, а столбцы – значениям исследуемых факторов в кодированных переменных. При этом условия каждого из опытов представляли собой сочетание определенных уровней всех факторов. Для оценки воспроизводимости все опыты дважды дублировались. По результатам эксперимента рассчитывали коэффициенты уравнения регрессии вида

регрессии; X1,….X5 – кодированные переменные факторов; причем под X4 и X5 понимают генерирующие соотношения:

X4=X1X2X3 X5=-X1X2

Проведенные предварительные экспериментальные исследования показали, что на процесс покрытия влияют следующие факторы: расход раствора, расход воздуха на псевдоожижение таблеток, масса исходного слоя в аппарате и давление воздуха, подаваемого на распыл раствора. Как было отмечено ранее, диапазон изменения температуры входящего воздуха ограничен. Однако, при проведении дробного факторного эксперимента было интересно выявить характер влияния этого параметра на равномерность покрытия частиц. Влияние концентрации раствора на качество покрытия не оценивали, так как в работе показано, что этот параметр на равномерность покрытия таблеток не влияет, а ее изменение связано с вязкостью раствора, при значительном повышении которой возникают трудности с подачей раствора. Поэтому все опыты проводились при концентрациях, способных обеспечить достаточно хорошую текучесть раствора. Уровни варьирования факторов приведены в табл. 5.1.

В качестве функции отклика (критерия минимизации в данном случае) являлась вариация функции распределения Y.

Таблица 5.1. Уровни варьирования факторов при нанесении пленочного покрытия из раствора МЦ на таблетки ибупрофена

106

Матрица планирования и результаты ДФЭ типа 25-2 представлены в табл. 5.2. На основании полученных результатов рассчитаны коэффициенты уравнения регрессии:

Y = 0,135 + 0,025X1 – 0,013X2 + 0,048X3 – 0,005X4 – 0,0025X5 (5.31)

Оценка значимости коэффициентов уравнения регрессии показала, что коэффициенты b2, b4 и b5 незначимы в выбранных пределах варьирования и, следовательно, уравнение регрессии несколько упрощается:

107

Расчетное значение критерия Фишера составило:

Табличное значение критерия Фишера при уровне значимости 0,05 и

числе свободы, связанное с и Sy2 , составляет Fт = 4,82.

Условие Fp<Fт выполняется, следовательно, можно принять гипотезу об адекватности уравнения регрессии реальному процессу.

Учитывая, что в проведенных опытах по покрытию таблеток ибупрофена была получена достаточно высокая равномерность покрытия, с небольшой вариацией распределения по массе (табл. 5.2, опыт №7) и диапазон варьирования некоторых параметров ограничен, крутое восхождение не проводили, а в качестве оптимальных условий процесса были выбраны следующие, на 350 г исходных таблеток:

расход раствора – 0,52 л/ч; расход воздуха на псевдоожижение – 120 м3/ч;

температура входящего воздуха – 338 К; давление сжатого воздуха на распыл раствора – 0,3 ат.

При покрытии таблеток глютаминовой кислоты и метионина кишечнорастворимыми оболочками на основе шеллака предложен аналогичный режим, отличие составляет лишь давление воздуха, подаваемого на распыл раствора (0,1 атм), ввиду различной вязкости пленкообразующих растворов.

Для таблеток апрессина были выбраны следующие оптимальные условия процесса нанесения покрытий (на 350 г исходных таблеток):

расход покрывающего раствора – 0,64 л/ч; расход воздуха на псевдоожижение – 100 м3/ч; температура входящего воздуха – 340К;

давление сжатого воздуха на распыл раствора – 0,2 атм.

По разработанным технологическим режимам наработано по 5 серий таблеток ибупрофена, апрессина, глютаминовой кислоты и метионина в аппарате фонтанирующего слоя, с двухсторонним тангенциальным вводом ожижающего агента.

Результаты исследований по определению влияния массы оболочек на биофармацевтические характеристики таблеток

Одними из основных критериев оценки качества таблеток являются их биофармацевтические характеристики – распадаемость и растворение. Поэтомунампредставлялосьцелесообразнымизучениевлияниямассыоболочектаблеток, отобранных из одной серии, на их распадаемость и растворение. Эти исследования проводили на таблетках ибупрофена, метионина и апрессина.

108

Рис. 5.26. – Зависимость времени распадаемости таблеток ибупрофена от массы покрытия раствором МЦ

а) при массе оболочки – 5% от средней массы исходных таблеток

b) при массе оболочки – 7,5% от средней массы исходных таблеток

Рис. 5.27. – Зависимость времени распадаемости таблеток метионина от массы покрытия раствором шеллака

109