3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

Таблица 5.4. – Матрица планирования и результаты ДФЭ типа 25-2

b0 = 0,277 b1 = – 0,072 b2 = – 0,04 b3 = – 0,026 b4 = – 0,076 b5 = – 0,05

120

Учитывая, что оценка дисперсии воспроизводимости S2y = 0,0016, а число степеней свободы, связанное с ней f = 8, то оценка дисперсии, с которой определяются коэффициенты регрессии на основе ДФЭ, вычисляем по формуле:

,

где k – число параллельных опытов; N – номер серии.

S2b = 0,100168 = 0,002

Табличное значение критерия Стьюдента –t, находим для числа степеней свободы f = 8 и уровня значимости q = 0,05. Это значение – t= 2,31.

Рассмотрим соотношения: │b0│= 0,277 > Sb 2 t = 0,033

│b1│= 0,072 > 0,033 │b2│= 0,04 > 0,033 │b3│= 0,026 < 0,033

│b4│= 0,076 > 0,033

│b5│= 0,05 > 0,033

Таким образом, коэффициент b3 можно считать незначимым. Тогда уравнение регрессии примет вид:

Y = 0,277 – 0,072X1 – 0,04X2 – 0,076X4 – 0,05X5

Для оценки гипотезы об адекватности уравнения регрессии вычислим оценку дисперсии адекватности:

Число степеней свободы, связанное с этой дисперсией fад = N – B = = 8 – 5 = 3.

Тогда расчетное значение критерия Фишера будет:

Табличное значение FТ = 8,84.

121

Условие FР < F Т выполняется, следовательно, проведенная оценка адекватности уравнения регрессии реальному процессу по критерию Фишера показала, что принятая гипотеза справедлива.

Учитывая, что в проведенных опытах по покрытию таблеток циклоферона была получена удовлетворительная равномерность покрытия, с невысоким значением вариации распределения по массе и диапазон варьирования некоторых параметров ограничен, крутое восхождение не проводили. В качестве оптимальных условий процесса были выбраны следующие:

По разработанному технологическому режиму наработано по 5 серий таблеток циклоферона и цитофлавина в аппарате барабанного типа «coater». Анализ партий таблеток по НД представлен приложении Ш. Из представленных данных в таблице видно, что таблетки, полученные по предложенной технологии, удовлетворяют требованиям НД .

Поскольку распадаемость таблеток является важной характеристикой таблеток, было проведено исследование влияния массы покрытия на распадаемость таблеток циклоферона. Эта зависимость представлена на рис. 5.39. Анализ экспериментальных данных показал, что полученная зависимость имеет линейный характер. Для таблеток циклоферона время распадаемости отдельных таблеток изменяется от 26 мин. 45 мин. при изменении массы покрытия в пределах от 6,75∙10-3 г до 10,5∙10-3 г. Этот факт свидетельствует о важности равномерности покрытия таблеток не только по их поверхности, но и по общему числу таблеток, так как это связано, в первую очередь, с терапевтическим эффектом лекарственного вещества.

Также было определено влияние массы оболочки таблеток циклоферона на высвобождение из них акридонуксусной кислоты. Для анализа были выбраны таблетки из одной серии с различной массой покрытия на них – от 3,0∙10-3 г до 12,0∙10-3 г.Растворение таблеток циклоферона проводили в соответствии с существующей методикой, изложенной в фармакопейной статье.

Анализ полученных профилей растворения показал, что с увеличением массы оболочки количество высвобожденного вещества уменьшается, причем, с увеличением времени растворения от 10 мин до 45 мин разница в количестве высвобожденной акридонуксусной кислоты возрастает. Так, при времени растворения 45 минут количество акридонуксусной кислоты в растворе для таблеток с массой оболочки 3,0∙10-3г возрастает в 1,3 раза по сравнению с таблетками с массой оболочки 12,0∙10-3г.

122

t, мин

t, мин

1 – ycр= 3,0*10-3г; 2 – ycр= 9,0*10-3г; 3 – ycр= 12,0*10-3г

Рис. 5.40. – Кривые высвобождения акридонуксусной кислоты in vitro из таблеток циклоферона с различной массой оболочки (уср.);

1,5 % NaHCO3; «Вращающаяся корзинка»

Таким образом, различная масса оболочки таблеток, полученных в пределах одной серии, также оказывает существенное влияние и на высвобождение лекарственных веществ, а следовательно, и на терапевтичекий эффект, оказывамый лекарственной формой.

5.3. Сравнительный анализ аппаратуры для нанесения покрытий на таблетки

На современных фармацевтических предприятиях для нанесения пленочных покрытий на таблетки используются как аппараты псевдоожиженного слоя, так и установки барабанного типа, так называемые

123

«coater». Поэтому выбор необходимого оборудования является важной задачей. В связи с этим, представлялось актуальным проведение сравнительного исследования процесса нанесения пленочных покрытий в аппаратах различных конструкций.

В аппаратах псевдоожиженного слоя достигаются высокие значения коэффициентов тепло и массоотдачи и теплопроводности, происходит мгновенное выравнивание температуры и концентрации вещества в слое.

Однако, как было показано ранее, в аппаратах с кипящим слоем из-за неупорядоченности движения частиц твердой фазы не удается достигнуть высокой равномерности покрытия таблеток. Поэтому в дальнейшем были предприняты различные попытки модификации аппаратов кипящего слоя, в основном связанные с использованием специальных газораспределительных устройств или перегородок. В этом случае таблетки движутся в аппарате не хаотично, как в обычном кипящем слое, а по некоторым определенным контурам, что обеспечивает более равномерное покрытие. Такой характер движения имеют таблетки и в аппаратах фонтанирующего слоя. Подробный анализ этих конструкций приведен ранее, в главе 1.

Наряду с нанесением оболочек на твердые лекарственные формы в аппаратах псевдоожиженного слоя, широкое применение в последнее время находят и аппараты барабанного типа – «coater». Достоинством этих аппаратов является возможность нанесения покрытий на самые разные формы – от гранул (пеллет) до крупных таблеток. Кроме того, эти установки позволяют наносить оболочки в более мягких гидродинамических условиях, снижающих возможность образования сколов и повреждений поверхности. Вместе с тем, наличие вращающихся частей значительно усложняет конструкцию аппарата и повышает его стоимость.

Таким образом, обилие существующих конструкций существенно усложняет задачу выбора аппаратурного оформления процесса. Кроме того, при выборе аппарата для нанесения покрытий на таблетки необходимо учитывать весь комплекс факторов, характеризующих процесс.

Равномерность покрытия можно оценить по вариации функции распределения vy по массам покрытия на таблетках. Поэтому при проведении экспериментального исследования и оценке величины коэффициента диффузии by были проведены сравнительные исследования по нанесению покрытий на таблетки в аппаратах различных конструкций: в аппарате с кипящим слоем, с фонтанирующим слоем и в аппарате барабанного типа

– «coater». Для изучения равномерности распределения материала покрытия по таблеткам при нанесении пленочных оболочек использовали разработанную нами методику, описанную ранее.

124

Вначале было проведено исследование процесса нанесения пленочного покрытия на основе метилцеллюлозы на модельные таблетки в аппарате для барабанного типа – “Manesty Coater XL”. Опыты проводились при оптимальных параметрах процесса. Затем в аппаратах с псевдоожиженным слоем – фонтанирующим и кипящим. Причем, время опыта и количество материала покрытия, приходящееся на единицу массы исходных таблеток были одинаковыми для каждого типа аппарата. Кроме того, чтобы исключить влияние дисперсии распределения исходных таблеток по их массам, функции распределения строились по массам покрытия на таблетках. Типичные дифференциальные кривые распределения таблеток по массам покрытия на них, на примере модельных таблеток, для трех типов аппаратов представлены на рис. 5.41.

1 – «coater», 2 – фонтанирующий слой, 3 – кипящий слой

Рис. 5.41. – Сравнение плотности функций распределения таблеток ибупрофена по массам покрытия МЦ в аппарате барабанного типа,

в аппаратах фонтанирующего и кипящего слоя

Анализ полученных результатов показал, что средняя масса оболочки практически не изменяется, а дисперсия распределения таблеток по массе покрытия на них (в данном случае сравнение по дисперсии распределения возможно, так как масса нанесенной оболочки в трех аппаратах приблизительно одинакова), полученная в “coater” выше, чем в аппарате фонтанирующего и кипящего слоя.

Кривые распределения таблеток по массам покрытия на них, на примере таблеток циклоферона, покрытых кишечнорастворимой оболочкой из водной дисперсии Kollicoat MAE 30DP, для трех типов аппаратов представлены на рис. 5.42.

125

1 – «coater», 2 – фонтанирующий слой, 3 – кипящий слой

Рис. 5.42. Сравнение плотности функций распределения таблеток циклоферона по массам покрытия Kollicoat MAE 30DP, полученных в «coater»,

в аппарате фонтанирующего и кипящего слоя

Результаты этих опытов показывают, что средняя масса покрытия на таблетках ниже в аппаратах барабанного типа “coater”, это объясняется большим уносом материала покрытия. Дисперсия распределения в “coater” выше (вариация распределения v = 0,101). Сравнение величин вариации для различных типов аппаратов для таблеток циклоферона представлены на рис. 5.43.

1 – барабанного типа «coater», 2 – фонтанирующий слой, 3 – кипящий слой Рис. 5.43. – Значения вариации функций распределения для различных аппаратов

Проведя сравнительную оценку полученных результатов, можно сделать вывод о том, что в аппарате барабанного типа “coater” не удается достигнуть равномерного распределения таблеток по массе покрытия.

126

Вариация распределения в аппаратах барабанного типа “coater” всегда существенно выше, что связано с образованием “застойных зон” на начальных стадиях процесса нанесения пленочного покрытия и менее интенсивным перемешиванием таблеток в аппарате.

Анализрезультатовсравнительныхопытовваппаратахфонтанирующего

икипящего слоя показал, что покрытие таблеток в аппарате кипящего слоя дает более низкую плотность функции распределения для всех таблеток, а дисперсия распределения таблеток по массе покрытия на них, полученная в аппарате кипящего слоя, выше, чем в аппарате фонтанирующего слоя.

Следовательно, в аппарате фонтанирующего слоя достигается более равномерное покрытие таблеток. Это связано с организованной циркуляцией частиц в слое, так как все таблетки последовательно проходят через зону ядра, в которую вводится материал покрытия, и периферийную зону слоя, в которой происходит подсушка покрытых таблеток после каждого цикла нанесения пленки в зоне факела распыла форсуночного устройства.

Очевидно, что аналогичные результаты могут быть достигнуты и в аппаратах с псевдоожиженным слоем других конструкций, например, фирм «Manesty» и «Glatt», в которых обеспечивается организованная циркуляция таблеток приинтенсивномгидродинамическомрежимеработыслоя.Однако высокая интенсивность гидродинамического режима работы слоя, как показали наши исследования, приводит к образованию дефектов на поверхности таблеток из-за соударения между собой и, следовательно, к потере качества продукции. Следует отметить, что это явление боя в аппаратах типа «coater” практически отсутствует, вследствие более мягких условий перемешивания. Но эти аппараты имеют меньшую производительность из-за низких удельных нагрузок по теплоносителю и высокую длительность процесса. Наличие вращающихся частей существенно усложняет конструкцию аппарата

иделает ее менее надежной в эксплуатации. Поэтому более рационально использовать их при большой единичной загрузке. Однако такие аппараты имеют большие габариты и соответственно высокую стоимость. Оценки показывают, что даже при небольшой загрузке стоимость таких аппаратов

превышает стоимость аппаратов с псевдоожиженным слоем в 2-3 раза.

5.4.Изучение влияния технологических режимов покрытия

ваппарате псевдоожиженного слоя на равномерность покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток, покрытых оболочкой

Ряд зарубежных исследователей определяют параметры, влияющие на качество покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя: температура в слое таблеток; относительная влажность; давление сжатого воздуха на распыл;

127

объем ожижающего воздуха; скорость подачи покрывающего агента; размер частиц пленкообразующего раствора; эффекты испарения жидкости на поверхности таблетки; время сушки; скорость движения таблеток в слое.

Одними из основных параметров следует отметить расход воздуха на псевдоожижение, давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку, расход покрывающего раствора, температура слоя.

Для изучения влияния этих параметров на качество покрытия проводили эксперимент по покрытию модельных таблеток оболочками выбранного состава в аппарате псевдоожиженного слоя, в котором варьировали расход воздуха на псевдоожижение в пределах 100 – 115 м3/ч, давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку от 0,1 до 0,4 МПа, расход покрывающего раствора от 2 до 8 мл/мин. Температура подаваемого воздуха составляла 340 К,массаисходныхтаблетоквопытах–0,2кг.Влияниекаждогоизуказанных параметров исследовали при фиксированных значениях остальных.

Перед нанесением покрытия, слой таблеток предварительно прогревали в течение 5±1 мин до установления температуры входящего воздуха в пределах задаваемого значения 340±5К. Прогрев осуществляли при слабом ожижении таблеток. После прекращения подачи покрывающего раствора осуществляли процесс сушки таблеток с покрытием в течение 5±2 мин.

Изучение влияния расхода воздуха на равномерность покрытия и на высвобождение действующих веществ из таблеток

Таблетки двояковыпуклой формы в зоне распыления с большей вероятностью ориентированы лицевой поверхностью. Поэтому вращательные движения таблеток необходимы для более равномерного покрытия. Однако, высокая скорость перемешивания в слое может приводить к истиранию таблеток.

После нанесения покрытия и оценки внешнего вида покрытых таблеток, по результатам весового анализа проб, отобранных из слоя, производили расчет кривых распределения и его моментов – средней массы таблетки и среднеквадратичного отклонения. Кривые распределения строили для исходных таблеток и покрытых таблеток по их массе.

Анализ результатов исследования влияния расхода ожижающего агента на равномерность покрытия показал, что увеличение расхода (от 100 м3/ч до 115 м3/ч) способствует более равномерному покрытию таблеток. Это связано с тем, что с повышением расхода ожижающего агента возрастает интенсивность циркуляции частиц в слое.

Для оценки влияния качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток, проводили тест «Растворение» для таблеток, покрытых оболочками на основе выбранных составов при различных значениях расхода воздуха на псевдоожижение.

128

Анализ результатов исследования профилей высвобождения акридонуксусной кислоты показал, что при изменении расхода воздуха на псевдоожижение изменяется и кинетика перехода действующих веществ в растворяющие среды.

Анализируя результаты проведенных исследований по влиянию расхода воздуха на равномерность покрытия и на высвобождение действующих веществ, можно сказать, что результаты коррелируют между собой: чем более равномерное покрытие таблеток, тем меньше разброс в скорости высвобождения действующих веществ из таблеток, полученных в пределах одной серии

На основании анализа данных были выбраны оптимальные значения расхода воздуха на псевдоожижение, обеспечивающие наименьшую дисперсию таблеток по массе в пределах одной серии и наименьший разброс значений количественного определения высвобождения действующих веществ из таблеток:

1)для таблеток циклоферона, 0,15 г, и ранитидина, 0,15 г, покрываемых новыми составами оболочек – 115 м3/ч

2)для таблеток с сухими экстрактами – 110 м3/ч

129