3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

Цветные оболочки могут быть получены комбинированием чистого Sepifilm LP с Sepisperse Dry (сухим дисперсным пигментом). В ряду Sepisperse Dry имеется широкий диапазон цветов, который может быть выбран с использованием «каталога цветов Sepifilm LP. Количество Sepisperse Dry должно быть отрегулировано таким образом, чтобы конечное содержание пигмента составляло 15% от сухого содержимого. Такая концентрация пигмента позволяет получить достаточно прочную оболочку с сохранением влагозащитных свойств.

Типичный состав оболочки: Sepifilm LP C* (1-15/p) % Sepisperse Dry (15*c/p) %

Вода до 100% Где С – концентрация конечной дисперсии, %

Р – содержание пигмента Sepisperse Dry

Фирма Colorcon разработала целую линейку готовых оптимизированных систем для покрытия под торговым названием Opadry (табл. 2.9.).

Таблица 2.9. – торговые марки Opadry (Colorcon)

2.1.2. Пленкообразователи, формирующие пленки, растворимые в воде, но не растворимые в пищеварительных соках

В качестве пленкообразователей для этой группы используются поливиниловый спирт и некоторые его производные, поливинилацетат.

Поливиниловый спирт является водорастворимым полимером, свойства которого не зависят от рН, и гарантируют: сохранение времени распадаемости таблетки независимо от толщины покрытия, постоянное время растворения активного вещества, легкую и быструю очистку оборудования.

20

ПВС также обладает значительной адгезией к таблетке, обеспечивая устойчивость пленки и четкую прорисовку логотипа на таблетке.

Поливиниловый спирт (ПВС)

Поливиниловый спирт (ПВС) относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы (рис. 2.4.).

где n – число структурных единиц в макромолекуле полимера (коэффициент или степень полимеризации)

Рисунок 2.4. – Химическая формула поливинилового спирта

Поливиниловый спирт представляет собой полимерное соединение, которое не может быть получено полимеризацией соответствующего мономера – винилового спирта СН2=СНОН, так как последний не существует в свободном состоянии (он незамедлительно изомеризуется в ацетальдегид).

По величине молекулярной массы ПВС делят на четыре группы:

Олигомеры (4000 – 10 000)

Низкомолекулярные (10 000 – 45 000) Средне молекулярные (45 000 – 150 000) Высокомолекулярные (150 000 – 500 000)

ПВС представляет собой порошок или крупинки белого или слегка желтоватого цвета, нерастворимый в одноатомных низкомолекулярных спиртах и органических растворителях, растворимый в воде при нагревании. Физико-механические свойства и вязкость растворов сильно зависят от молекулярной массы полимера и содержания в нем винилацетатных звеньев. Полностью гидролизованный поливиниловый спирт (остаточных ацетатных групп ‹1 %) в холодной воде набухает и растворяется полностью только при 85-95°С. При содержании 5 % ацетатных групп легко растворяется при 65-70°С. С увеличением содержания ацетатных групп до 12-20 % полимер становится частично растворимым в воде при комнатной температуре, при 35-40°С полностью растворяется и с охлаждением не выпадает из раствора. При 35 % содержании ацетатных групп

21

полимер при комнатной температуре растворяется, а при нагревании до 30-35°С выделяется из раствора.

На растворимость поливинилового спирта в воде влияют молекулярная масса полимера и наличие в ПВС остаточных неомыленных ацетатных групп.

Существенное влияние на растворимость в воде ПВС оказывает также наличие в его структуре остаточных неомыленных ацетатных групп. При уменьшении числа свободных гидроксилов в цепи поливинилового спирта, уменьшается число возможных водородных связей между цепями. Присутствие эфирных групп улучшает растворимость полимеров в воде, хотя ацетатная группа сама по себе и менее гидрофильна, чем гидроксильная. Это объясняется большим объемом эфирных групп, создающих менее эффективную упаковку цепей, способствующую поглощению большего количества воды при набухании. В связи с этим поливиниловый спирт, содержащий звенья винилацетата растворяется в воде при более низкой температуре, чем ПВС, не содержащий ацетатных групп (или содержащий их в меньшем количестве).

Фирма «Colorcon» (США) выпускает композицию на основе поливинилового спирта низкомолекулярного под торговыми названиями Opadry AMB, Opadry 200.

Эта оболочка защищает таблетку от влаги воздуха и одновременно сохраняет высокую скорость распадаемости и не препятствует полному высвобождению активного вещества. В своем составе кроме ПВС содержит регуляторы адгезии (тальк, соевый лецитин), пигменты (светозащитные вещества: оксиды, лаки, TiO2), стабилизатор (ксантановая смола).

Защитные свойства оболочки характеризуются таким физико-химиче- ским свойством пленки, как влагопроницаемость (чем ниже влагипроницаемость тем соответственно защитные свойства лучше). Влагопроницаемость Opadry AMB составляет 8,21 мкг/см/ч (при отн. влажности 80%, в то время как влагопроницаемость ГПМЦ при тех же условиях – около 51,03 мкг/см/ч. Это свидетельствует о том, что оболочка остается устойчивой даже при высокой влажности воздуха. Таким образом, нанесение защитных пленок на основе готовой системы Opadry AMB способствуют повышению стабильности лекарственного препарата, увеличению срока годности и упрощению упаковки. [104, 113]

Фирма«BASF»(Германия)разработалакомпозициюподторговымназванием Kollicoat IR White, содержащий привитой сополимер ПЭГ (25%) и ПВС (75%) для получения покрытия моментального высвобождения.

Основные свойства композиции Kollicoat IR: легкосыпучий порошок сухого распыления, хорошая растворимость в воде, низкая вязкость в воде, высокая пластичность, большое удлинение при разрыве, быстрое растворение, низкая липкость пленок, хорошая способность связывать пигменты, образование прозрачных и бесцветных пленок. Это окрашен-

22

ные системы для немедленного высвобождения Kollicoat® IR White II, Kollicoat® IR Red, Kollicoat® IR Yellow, Kollicoat® IR Black, Kollicoat® IR Brilliant Blue, Kollicoat® IR Carmine, Kollicoat® IR Sunset Yellow. Второй выведенный на рынок продукт фирмы «BASF» (Германия) – Kollicoat® Protect, сочетание Kollicoat® IR с поливиниловым спиртом. Это покрытие обеспечивает прекрасную защиту от влаги и при необходимости маскирует неприятный вкус.

Поливинилпирролидон

Поливинилпирролидон производится в промышленности с помощью свободнорадикальной полимеризации 6 частей винилпирролидона и 4 частей винилацетата в изопропаноле. При этом получается растворимый в воде полимер с цепочечной структурой (рис. 2.5.).

(C6H9NO)n x (C4H6O2)m

Mr = (111.1)n x (86.1)m n -1.2 m

Рисунок 2.5 – Химическая формула поливинилпирролидона

Фирма BASF выпускает поливинилпирролидон марки Коллидон VA 64. Число 64 в данном случае указывает на массовое соотношение двух мономеров. Он представляет собой желтовато-белый порошок, высушенный с помощью распылительной сушки, с тонкоизмельченными частицами и обладает свойствами сыпучести. Вследствие соотношения винилацетата и винилпирролидона обладает универсальной растворимостью. Он хорошо растворим в сильно гидрофильных жидкостях, таких как вода, а также в более гидрофобных растворителях, таких как бутанол.

Copovidone образует растворимые пленки, независимо от pH, и от того, в каком составе он наносится (водный или неводный раствор или порошок). Он отличается от повидона как пленкообразующего агента тем, что является более гигроскопичным и эластичным. В это же время пленки менее липкие. Так как коповидон обычно адсорбирует большое количество влаги, он редко используется как единственный пленкообразующий агент. По этой причине его рекомендуется использовать с менее гигроскопичными субстанциями, такими как производные целлюлозы, шеллак, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль (макрогол 6000) или сахароза. Пластификаторы, такие как триэтилцитрат, триацетин или фталаты обычно не используются. Типичные составы прдставлены в таблице, которые были протестированы в лаборатории на модельных таблетках диаметром 9 мм и массой 200 мг.

23

Свойства покрытия могут быть значительно улучшены коповидоном, особенно когда он в комбинации с производными целлюлозы. Так, для покрытия таблеток с использованием ГПМЦ 2910 вязкость распыляемой суспензии, содержащей 12% полимера может быть снижена от 700 мПа*с до 250 мПа*с, если 60% полимера ГПМЦ будет заменена на коллидон. Так как считается, что вязкость 250 мПа*с – предельная вязкость распыления покрывающей суспензии, такая замена позволяет достичь высокую концентрацию полимера и тем самым сэкономить процедуру распыления.

Для получения пленок с более постоянными характеристиками, его можно использовать совместно с шеллаком, который является природным продуктом, и поэтому его качество подвержено колебаниям.

В последнее время более интересная комбинация – коповидон и сахароза для получения сахарных покрытий. В этом случае коллидон проявляет все свойства, представленные в табл., и быстро образует покрытие при экономичном расходе материала.

Plasdone S-630

Синтетический растворимый в воде сополимер N-винил-2-пирроли- дона и винилацетата в соотношении 60:40, которому соответствуют на-

звания Copolyvidonum, Copolyvidon, Copovidon. Это белый с кремовым оттенком порошок, средний размер частиц – 65-75 нм, растворим в воде и метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле, бутаноле, хлороформе, ПЭГ-400, глицероле.

Является пленкообразующим веществом как отдельно, так и в смеси с ГПМЦ. Улучшает адгезию пленки по отношению к гидрофобному ядру таблетки без увеличения вязкости раствора. Кроме того, добавление Plasdone S-630 с состав пленки позволяет увеличить стабильность цвета покрытия.

2.1.3.Пленкообразователи, формирующие пленки, нерастворимые

вводе, но растворимые в пищеварительных соках

К третьей группе относят амфотерные производные винилпиридина с акриловой и метакриловой кислотой, некоторые производные аминоцеллюлозы, алкиламинометилпроизводные полистирола и др. Ввиду высокой стоимости этих пленкообразующих веществ они не нашли широкого применения в фармацевтической промышленности.

2.1.4. Пленкообразователи, формирующие пленки, не растворимые в воде и кишечном соке, но растворимые в желудочном соке

Это сополимеры винилпиридина с метилметакрилатом и бутилакрила- том,бензиламинометилцеллюлоза,п-аминобензоатацетилцеллюлозыидр.

24

Полиметакрилаты

В настоящее время фирма «Evonik industries» (Германия) выпускает композиции для защитного покрытия на основе пленкообразующих веществ этой группы под торговым названием Eudragit E разных марок

(табл. 2.10.).

Таблица 2.10. – Торговые марки Eudragit E производства фирмы

«Evonik industries»

Высокие защитные свойства пленок на их основе обеспечиваются их очень низкой влагопроницаемостью: 8,69 мкг/см/ч (при относительной влажности воздуха 80% и при температуре 200С) и 29,89 мкг/см/ч (при относительной влажности воздуха 80% и температуре 400С).

2.1.5. Пленкообразующие композиции на основе природных соединений

В настоящее время в качестве пленкообразующих веществ используются полимеры природного происхождения, полученные в основном биохимическим методом. Так, фирма «FMC» (Швейцария) выпускает пленкообразующую композицию на основе каррагенина и микрокристаллической целлюлозы под торговым названием Lustre Clear. Каррагенин представляет собой полисахарид, полученный методом щелочной экстракции из красной водоросли (Rhodophycae), главным образом рода

Chondrus, Eucheuma, Gigartina и Iridaea (рис. 2.6.).

Рисунок 2.6. – Химическая структура каррагенина (чередующиеся 3-связаные- β-D-галактопиранозы и 4-связаные α-D-галактопиранозы единицы)

25

Это готовая система, подходит для покрытия широкого спектра действующих веществ, матричных систем. Эта композиция позволяет вести процесс при низких температурах, таким образом, подходит для покрытия таблеток с термолабильными веществами.

Фирма Biogrund выпускает готовую композицию на основе модифицированного крахмала гороха с гидрофобными добавками под торговой маркой ReadiLYCOAT.

2.2. Пленкообразователи для кишечнорастворимых покрытий

В последнее время много внимания уделяют покрытиям, обладающим ограниченной растворимостью в желудочно-кишечном тракте. Им посвящено значительное число работ как за рубежом, так и у нас в стране. Они защищают препараты от разрушающего действия желудочного сока; предотвращают растворение лекарства до поступления в кишечник; обеспечивают замедленное действие препаратов и их высвобождение в кишечном тракте и адсорбцию в двенадцатиперстной и тонкой кишках.

Кэтой группе пленкообразователей относятся шеллак, н-бутилсте- арат, полиметакриловая кислота, метиловые эфиры полиакриловой и полиметакриловой кислоты, сополимер винилацетата с хлористым винилом, сополимеры акриловой кислоты, метакрилата, метакриловой кислоты, метакрилата и н-пропилметакрилата, сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, этиленом, винилметиловым эфиром, винилбутиловым эфиром, сополимеры акрилнитрила с метакриловой кислотой, сополимеры стирола с бутилакрилатом и другие.

Все известные кишечнорастворимые полимеры, используемые в качестве покрытий, условно можно подразделить на три группы:

1. природные;

2. синтетические;

3. комбинированные.

2.2.1.Природные пленкообразователи

Кпервой группе относят преимущественно различные кислоты (стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриновая), жиры, а также смолы

ибальзамы, парафин, касторовое масло, карнаубский воск, церезин, кератин, зеин, воско-жировые составы. Для придания кислотоустойчивых свойств многие природные соединения фталируют и затем используют как покрытие таблеток и капсул: фталаты зеина, казеина, монофталаты сахаров и декстрина, бифталаты целлюлозы и крахмала, фталат шеллака

иполивинилового спирта, ацетофталат целлюлозы.

26

Шеллак

Шеллак – это природное вещество с высокой пленкообразующей способностью и свойствами склеивания и глянцевания. Он является природным высокомолекулярным соединением жироподобного характера, который выделяют мелкие хоботные насекомые – щитовки Laceifer-bacca кerr из семейства Laceiferidae. Шеллак представляет собой очень сложный комплекс органических соединений, природа которого до настоящего времени установлена частично. В составе шеллака найдены лактиды, лактоны, сложные эфиры преимущественно ациклических, а также циклических поликислот. По литературным данным шеллак содержит в процентах: собственно лак 85 – 87%, воск 3 – 6%, красящее вещество до 2%, влага до 2%, душистое вещество до 1%, несколько гидроксикислот. Для шеллака характерны те же химические показатели, что и для жиров: йодное число – не более 35,0; кислотное число – не более 75,0; примеси, нерастворимые в горячем спирте, – не более 8,0.

Этот полимер применяется в настоящее время во многих отраслях народного хозяйства и благодаря своим ценным качествам (эластичности, твердости, хорошей адгезионной способности, большой сопротивляемости ультрафиолетовым лучам, водонепроницаемости, теплопроводности) может применяться в фармацевтической технологии и рекомендован как кишечнорастворимое покрытие.

Шеллак включен и признан безопасным в FDA «Inactive Ingredients Guid». Шеллак одобрен в качестве пищевой добавки (Е904), согласно приложению IV директив ЕС 95/2ЕС. Качество регламентируется в Европейской Фармакопее (PH.EUR 3) или Фармакопеи США (USP 22).

В настоящее время шеллак производят фирмы «Stroever Schellac Bremen» (Германия) под торговыми марками SSB® 55 Pharma Eur/USP,

SSB® 56 Pharma Eur/USP, SSB® 57 Pharma Eur/USP, SSB® Aquagold и

«Warner Jenkinson Europe» (США).

Кроме того, шеллак входит в состав многих композиций: шеллак и целлюлоза; цетиловый спирт, смола мастикового дерева и шеллак; шеллак и стеариновая кислота, в смеси с ГПМЦ – в составе готовой композиции для покрытия – Spectrablend кишечнорастворимый фирмы «Warner Jenkinson Europe» (США).

Фирма «Harke Group» производит и реализует готовые водные растворы шеллака, используя сырье фирмы «Stroever Schellac Bremen» (SSB® 57 Pharma Eur/USP). Это 25% растворы шеллака (обесцвеченного экстракцией растворителем), приготовленные с использованием летучих щелочей. При этой технологии структура шеллака и его свойства не изменяются.

Одним из недостатков при использовании шеллачных покрытий, является увеличение времени распадаемости таблеток, поэтому предложены

27

способы ускорения распадаемости: введение в состав покрытия микрокристаллической целлюлозы, стабилизация покрытия нагревом до 65-70˚С

втечение 16 часов. На основе шеллака С.А. Мининой и Л.С. Ефимовой разработана технология покрытия твердых лекарственных форм, когда в качестве растворителя применяется вода с добавлением концентрированного раствора аммиака и олеиновой кислоты в качестве пластификатора. Применение шеллака упрощает технологию производства, улучшает качество покрываемых таблеток. Смесь шеллака с касторовым маслом принята

вкачестве официнального кишечнорастворимого покрытия Швейцарской фармокопеей, с моноолеатом – Датской фармокопеей

Фирма Buogrund выпускает готовую композицию для покрытия на основе шеллака – Bonulac.

2.2.2.Полусинтетические пленкообразователи

Впоследнее время особое значение и распространение в качестве кишечнорастворимых покрытий приобрели покрытия из синтетических полимеров. Эти покрытия имеют ряд преимуществ по сравнению с покрытиями из природных материалов. Так, они образуют тонкую и прозрачную пленку, практически не увеличивая объема и массы лекарственной формы, стойки при хранении, физиологически и химически индифферентны.

Вещества, используемые в качестве пленкообразователей, являются в основном полиэлектролитами с карбоксильными группами. Они не диссоциируют в кислой среде, а в щелочной образуют растворимые соли.

Среди полусинтетических полимеров для создания кишечнорастворимых оболочек используют ряд производных целлюлозы, в состав которых введены кислотные или эфирные группировки: монофталаты метил- и оксипропилметилцеллюлозы, метилфталилцеллюлоза (МФЦ), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза Наибольшее распространение получила ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ). В качестве пластификаторов для оболочек из АФЦ используют дибутил- и диэтилфталат, пропиленгликоль, твин-80 и другие. Впервые синтез АФЦ и ее применение в качестве покрытия осуществили G.Y. Malmand and G.E.Warig в 1937 году. После исследования АФЦ на хроническую токсичность, была доказана возможность ее применения в качестве покрытия лекарственных форм.

АФЦ получают действием фталевого ангидрида С8Н14О3 на частично ацетилированную целлюлозу в среде пиридина.

Ацетилфталилцеллюлоза

АФЦ – это белый или слегка сероватый волокнистый без вкуса и запаха порошок, не растворимый в воде, хорошо растворимый в органических растворителях.

28

Вработе Борисенко Ю.Б. разработаны составы и экспериментально проверены пленочные покрытия на основе АФЦ. Полимерные материалы использовалисьввидеацетоновыхрастворов,смесиэтаноласдихлорэтаном, ацетона с хлороформом. Для пластификации применяли дибутил- и диэтилфталаты, твин-80, вазелиновое масло. Из-за токсичности дибутил-

идиэтилфталатов, пленку из АФЦ предложено пластифицировать касторовым маслом, для снижения огне- и взрывоопасности производства, ацетон заменяют смесью этанола с метиленхлоридом в соотношении 1:1 или 1:2 по объему.

Экспериментально определено оптимальное содержание ацетильных (18-23%) и фталильных (30-40%) групп в полимере, а также выяснена необходимая степень полимеризации (170-340), что соответствует молекулярной массе 57-100000.

Влитературе описаны различные составы и смеси АФЦ в органических растворителях, где полимер используется как влагостойкий материал, гранулирующий агент для создания многослойных таблеток. Помимо использования АФЦ как кислотоустойчивого покрытия, известны способы применения АФЦ для изготовления лекарственных форм пролонгированного действия.

АФЦ обладает свойством растворяться в щелочных растворах с образованием солей, это дает возможность исключить органические растворители из технологии нанесения покрытий. Специальным изучением физико-химических свойств водорастворимой аммониевой соли АФЦ и химическими исследованиями противотуберкулезных препаратов с покрытием из этого полимера показана пригодность солей АФЦ, как кишечнорастворимого материала.

Интерес представляет пленка на основе водорастворимых производных АФЦ-натриевой, калиевой и аммониевой соли. Под действием хлористоводородной кислоты, содержащейся в желудочном соке, эти соли превращаются в свободную АФЦ, которая растворяется в среде кишечника. Однако полученные на основе этих полимеров покрытия несколько уступают покрытиям, полученным из АФЦ с использованием органическихрастворителей:посравнениюсАФЦ,онинеимеютстольблестящую поверхность и обладают повышенной проницаемостью для желудочного сока. Так, для получения устойчивого в желудочном соке покрытия из спиртово-метиленхлоридного раствора АФЦ, достаточно нанести 4-5% полимера, а в случае же Nа-АФЦ 6-8%.

Однако АФЦ имеет некоторые недостатки. Пленки с использованием АФЦ при нанесении на таблетки при прочих равных условиях значительно отличаются между собой по толщине. Полимер имеет ограниченный

29