3 курс / Фармакология / Пленочные_покрытия_таблеток_Флисюк_Е_В_,_Карбовская_Ю_В_2016

25

20

t, мин

15

10

Рис.5.28. – Зависимость времени распадаемости таблеток апрессина от массы покрытия раствором МЦ

Анализ экспериментальных данных показал, что полученные зависимости имеют линейный характер. Для таблеток ибупрофена время распадаемости отдельных таблеток изменяется в 5 раз при изменении массы покрытия в 1,7 раз. Этот факт свидетельствует о важности равномерности покрытия таблеток не только по их поверхности, но и по их числу, так как это связано, в первую очередь, с терапевтическим эффектом лекарственного вещества. Для таблеток апрессина масса оболочки также оказывает существенное влияние на время их распадаемости. Так, при увеличении массы оболочки от 4∙10-3 до 7∙10-3г время распадаемости таблеток изменяется от 13 мин до 24 мин. Что касается таблеток метионина, распадаемость их меньше зависит от массы оболочки (кривая имеет более пологий характер), что связано со свойствами самой оболочки. С повышением массы оболочки (от 5 % до 7,5 % о массы исходных таблеток) характер зависимости сохраняется.

Влияние массы оболочки таблеток на высвобождение из них лекарственных веществ определяли на примере таблеток ибупрофена, апрессина и метионина. Для анализа были выбраны таблетки из одной серии, с различной массой покрытия на них – от 3,75∙10-3 г до 7,05∙10-3 г.

Растворение таблеток проводили в соответствии с методиками, изложенными в соответствующих фармакопейных статьях на указанные таблетки.

Методика определения растворения таблеток апрессина, покрытых оболочкой (ФС 42-2516-95)

Растворение таблеток апрессина проводили в соответствии с требованиями ФС 42-2516-95, используя прибор «Вращающаяся корзинка».

110

Среда растворения – 0,1 М раствор HCI Объем среды – 900 ml

Скорость вращения корзинки – 100 об/мин Одну таблетку помещают в корзинку и проводят растворение. Раствор

фильтруют через фильтр «Миллипор» или «Владипор» с диаметром пор 0,45 мкм и охлаждают до 20 °С. 10 ml полученного раствора помещают

вмерную колбу на 25 ml, доводят объем 0,1 М раствором HCI до метки.

Вкачестве раствора сравнения используют 0,1 М раствором HCI. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора РСО апрессина.

D1 * ao * 900 * 25 * 2* 100 X = ————————–————

Do * 100 * 100 * в

D1 – оптическая плотность испытуемого раствора; Do – оптическая плотность раствора РСО; ao – навеска РСО, г.

Методика определения растворения таблеток метионина, покрытых оболочкой (ФС 42-3141-95)

Растворение таблеток метионина проводили в соответствии с требованиями ФС 42-3141-95, используя прибор «Вращающаяся корзинка».

Среда растворения – вода очищенная Объем среды – 500 ml

Скорость вращения корзинки – 150 об/мин Одну таблетку помещают в корзинку и проводят растворение. Раствор

фильтруют через фильтр «Миллипор» или «Владипор» с диаметром пор 0,45 мкм и охлаждают до 20 °С. 25 мл фильтрата помещают в колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 15 мл диметилформамида, нейтрализованного 0,1М раствором натра едкого в присутствии 2 кап. раствора тимолового синего в диметилформамиде и титруют 0,1 м раствором натра едкого до синего окрашивания.

1 мл 0,1 М раствора натра едкого соответствует 0,01492 г С5Н11NO2S (метионина). Количество метионина, перешедшего в раствор, в процентах (Х) вычисляют по формуле:

V * K * 200 *0,01492 * 100

X = ————————–————

I * 25 * С

где V – количество 0,1 М раствора натра едкого, пошедшего на титрование, в миллилитрах; К – поправочный коэффициент для 0,1 М раствора натра едкого; С – содержание метионина в одной таблетке, найденное при количественном определении, в граммах.

В раствор через 45 мин должно перейти не менее 75% метионина от содержания в лекарственной форме.

111

Результаты исследования кривыхвысвобождениялекарственныхвеществ из таблеток с различной массой покрытия представлены на рис. 5.29-5.31.

Анализ полученных профилей растворения для таблеток апрессина показал, что с увеличением массы оболочки количество высвобожденного вещества уменьшается, причем с увеличением времени растворения от 10 мин до 45 мин разница в количестве высвобожденного апрессина возрастает. Так, при времени растворения 45 мин, количество апрессина в растворе для таблеток с массой оболочки 3,75∙10-3г возрастает в 1,3 раза по сравнению с таблетками с массой оболочки 7,05∙10-3г. Аналогичные результаты были получены для таблеток ибупрофена и метионина, рис 5.30. и 5.31. соответственно.

t, мин

1 – ycр= 3,75*10-3г; 2 – ycр= 4,25*10-3г; 3 – ycр= 7,05*10-3г

Рис. 5.29. – Кривые высвобождения апрессина in vitro из таблеток с различной массой оболочки ( уср.)

t, мин

1- yср.=12*10-3г; 2- yср.=18*10-3г; 3- y=24*10-3г

Рис. 5.30. – Кривые высвобождения метионина in vitro из таблеток с различной массой оболочки ( уср.)

112

t, мин

1 – ycр= 2,65*10-3г; 2 – ycр= 3,65*10-3г; 3 – ycр= 4,65*10-3г

Рис. 5.31. Кривые высвобождения ибупрофена in vitro из таблеток с различной массой оболочки ( уср.)

Таким образом, различная масса оболочки таблеток, полученных в пределах одной серии, также оказывает существенное влияние и на высвобождение лекарственных веществ из таблеток.

5.2.3. Экспериментальное исследование нанесения пленочных покрытий в аппаратах барабанного типа «coater»

Какбылоотмеченоранее,длянанесенияпленочныхпокрытийнатаблетки весьма перспективными являются аппараты барабанного типа “coater” – с перфорированными барабанами для подвода теплоносителя. Эти аппараты находят все более широкое применение в фармацевтической промышленности. Разработкой этих аппаратов занимается целый ряд ведущих европей-

ских фирм: “Glatt”, “Manesty”, “Pharma”, “Ohara”, “NR”, “Driam”.

Особенностью этих конструкций является наличие вращающегося перфорированного барабана, в котором создается более низкая скорость движения частиц (таблеток, гранул) в слое при оптимальном перемешивании всего материала. Это позволяет получать высокое качество покрытия (без сколов и повреждений поверхности).

Несомненным достоинством этих аппаратов является возможность нанесения покрытий на самые разные формы – от гранул (пеллет) до крупных таблеток. Эти установки позволяют наносить дражированные, суспензионные и пленочные оболочки. Однако, как было отмечено ранее, процесс нанесения покрытий в этих аппаратах изучен недостаточно. В связи с этим необходимо изучить влияние отдельных технологических параметров как на сам процесс, так и на качество покрытия таблеток, и прежде всего на равномерность покрытия таблеток.

113

Описание схемы экспериментальной установки и методики проведения эксперимента

Экспериментальные исследования проводили на установке фирмы “Manesty Coater XL” (Англия) на базе ООО НТФФ «Полисан» (схема установки представлена на рис. 5.32).

1 – барабанный аппарат «coater»; 2 – система фильтрации холодного воздуха; 3 – напорный вентилятор; 4 – система фильтрации теплого воздуха;

5 – емкость подачи раствора; 6 – вытяжной вентилятор; 7 – сборник пылеобразных частиц; 8 – панель управления

Рис. 5.32. – Схема экспериментальной установки для нанесения покрытий на таблетки в аппарате барабанного типа «coater»

В состав установки входят: корпус с перфорированным барабаном, форсунка для распыления покрывающей жидкости, перистальтический насос для подачи жидкости на форсунку, расходомер жидкости, двигатель барабана, панель управления, контрольно-измерительные приборы и автоматика, шкаф воздухоподготовки с калорифером и системой очистки приточного и отработанного воздуха, а также два шкафа электроснабжения.

Установка для нанесения покрытия на таблетки “Manesty CoaterXL” имеет два съемных барабана – большой (промышленная установка) и малый (лабораторная установка), рассчитанные на загрузку 10,0 и 2,0 кг соответственно. Опыты проводились на модельных таблетках «placebo» и таблетках циклоферона и цитофлавина.

114

В барабан загружали предварительно взвешенные и обеспыленные в обеспыливателе “Varispeed Stainless Steel Deduster 25” таблетки и закры-

вали фронтальную дверь. В емкость для раствора загружали отмеренное количество пленкообразующего раствора. Перед нанесением покрытия слой таблеток предварительно прогревали в течение 10-15 минут до установления параметров, при которых можно было бы начинать процесс нанесения покрытия. Прогрев осуществляли при слабом вращении барабана (частота вращения барабана ≈ 6-7 об/мин). Давление воздуха внутри барабана, его температуру, а также отрицательное давление в барабане (разрежение) устанавливали на панели управления и контролировали в ходе процесса. Масса исходного слоя таблеток в опытах изменялась в пределах 1,5-2,0 кг. Расход покрывающего раствора изменяли в пределах 20-40 мл/ мин. Расход теплоносителя (воздуха) изменяли от 340 до 380 м3/час. Частоту вращения барабана изменяли в пределах 8-12 об/мин. Давление сжатого воздуха (изб.), подаваемого на форсунку, варьировали в пределах 1,1-1,3 ат. Температуру воздуха на входе в аппарат поддерживали в диапазоне 338343 К (температура устанавливается в соответствии со спецификациями производителей полимеров), температуру на выходе поддерживали в диапазоне 313-318 К. Положение форсунки устанавливали в диапозоне 15-20 см по отношению к таблетному слою. Отрицательное давление в барабане (разрежение) составляло -38÷-50 Па. Длительность процесса составляла в среднем 45 минут. Что касается температуры входящего воздуха, то диапазон изменения этого параметра мал, так как верхний уровень его ограничен термолабильностью лекарственных веществ, а нижний связан с уменьшением производительности аппарата. В процессе покрытия таблеток “placebо” наносили 4% оболочки на основе раствора МЦ, а при покрытии таблеток циклоферона и цитофлавина наносили 8% оболочки на основе раствора Kollicoat MAE 30DP.

Если считать, что аппарат барабанного типа «сoater» является аппаратом идеального перемешивания по гидродинамической структуре потоков, то для теоретического анализа процесса нанесения покрытия на таблетки можно использовать подход, основанный на применении уравнения Фоккера-Планка для описания эволюции функции распределения таблеток по массам покрытия на них. Этот подход успешно себя зарекомендовал при анализе нанесения покрытий на таблетки в аппаратах с псевдоожиженным слоем. Поэтому равномерность покрытия таблеток оценивалась по аналогии – по величине коэффициента диффузии by в «пространстве масс покрытия таблеток», а также по величине вариации vy функции распределения таблеток по массам покрытия на них. Уменьшение этих параметров функции распределения свидетельствует о повышении равномерности покрытия таблеток.

115

Результаты исследования кинетики процесса покрытия таблеток при постоянных значениях всех факторов представлены на рис. 5.33.С увеличением длительности процесса, функция распределения смещается в сторону больших масс, стремясь к нормальному закону распределения (рис. 5.33.), растет и дисперсия распределения. Оценка равномерности покрытия по изменению вариации показала, что с течением времени равномерность покрытия возрастает (значения вариацииvy и коэффициента диффузии by уменьшаются). Исследование влияния частоты вращения барабана показало, что увеличение частоты вращения в пределах от 8 об/мин до 12об/ мин способствует более равномерному покрытию таблеток, так как улучшается перемешивание таблеток в слое. Однако при этом появляются и таблетки с дефектами на поверхности из-за интенсивности соударений друг с другом. Результаты исследования влияния расхода нагретого воздуха показали, что увеличение расхода в указанных ранее пределах способствует более равномерному покрытию таблеток, так как улучшается перемешивание в слое. Но при этом средняя масса покрытия таблеток незначительно снижается из-за уноса мелких капель раствора из аппарата.

1 – время покрытия 15 мин.; 2 – время покрытия 30 мин; 3 – время покрытия 45 мин.

Рис. 5.33. – Эволюция плотности функции распределения таблеток циклоферона по массам покрытия раствором Kollicoat MAE 30DP

Аналогичные результаты наблюдаются и при повышении давления сжатого воздуха, подаваемого в форсуночное устройство. Увеличение массы слоя таблеток и повышение расхода покрывающего раствора приводит к снижению равномерности покрытия таблеток.

Учитывая, что равномерность покрытия оценивается по вариации функции распределения по массам покрытых таблеток, то при проведении экспериментального исследования и оценки величины коэффициен-

116

та диффузии в целесообразно получить зависимость на основе регрессионного анализа для определения вариации.

Линия-нормальный закон распределения; точки–экспериментальные значения Рис. 5.34. – Сравнение экспериментальной функции таблеток, покрытых раствором Kollicoat MAE 30DP с нормальным законом распределения

В связи с этим, в работе был использован метод математического планирования эксперимента, позволяющий получить уравнение регрессии для определения величины вариации vy. Кроме того, для уменьшения количества экспериментов с целью экономии дорогостоящих материалов и времени обработки результатов в работе использовали не полный факторный эксперимент, а применили дробную реплику 25-2.

1 – зависимость вариации vy от частоты вращения барабана;

2 – зависимость коэффициента диффузии by от частоты вращения барабана. Рис. 5.35. – Влияние частоты вращения барабана на равномерность покрытия таблеток циклоферона раствором Kollicoat MAE 30DP

Условия эксперимента записывали в виде таблицы, в которой строки соответствовали различным опытам, а столбцы – значениям исследуемых факторов в кодированных переменных. При этом условия каждого из опытов представляли собой сочетание определенных уровней всех

117

1 – зависимость вариации vy от расхода нагретого воздуха;

2 – зависимость коэффициента диффузии by от расхода нагретого воздуха. Рис. 5.36. – Влияние расхода нагретого воздуха на равномерность покрытия таблеток циклоферона раствором Kollicoat MAE 30DP

M, г

1 – зависимость вариации vy от массы слоя;

2 – зависимость коэффициента диффузии by от массы слоя.

Рис. 5.37. – Влияние массы слоя на равномерность покрытия таблеток циклоферона раствором Kollicoat MAE 30DP

В качестве основных факторов, влияющих на процесс, были выбраны следующие: расход раствора; расход воздуха; масса исходного материала (таблеток); частота вращения барабана; давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку.

Влияние концентрации раствора на качество покрытия не оценивали, так как в работе показано, что этот параметр на равномерность покрытия

118

таблеток не влияет, а ее изменение связано с вязкостью раствора, при значительном повышении которой возникают трудности с подачей раствора. Поэтому все опыты проводили при концентрациях, способных обеспечить достаточно хорошую текучесть раствора.

1 – зависимость вариации vy от расхода раствора;

2 – зависимость коэффициента диффузии by от расхода раствора. Рис. 5.38. – Влияние расхода раствора на равномерность покрытия таблеток

циклоферона раствором Kollicoat MAE 30DP

Уровни варьирования факторов представлены в таблице 5.3.

В качестве функции отклика (критерия минимизации в данном случае) принята вариация функции распределения v.

Матрица планирования дробного факторного эксперимента типа 25-2 и результаты представлены в таблице 5.4.

Для построения уравнения регрессии для определения функции отклика в качестве генерирующих соотношений примем следующие:

X4 = X1 * X2 * X3 ; X5 = – X1 * X2

Рассчитаем коэффициенты уравнения регрессии.

Таблица 5.3. – Уровни варьирования факторов при нанесении покрытия из раствора Kollicoat MAE 30DP на таблетки циклоферона в аппара-

те типа “coater”

119