Особенности эндотоксикоза при неспецифических воспалительных заболеваниях органов дыхания.

Для авторов настоящей книги наибольший интерес представляет вопрос о возникновении эндотоксикоза при неспецифических воспалительных заболеваниях органов дыхания. Эти болезни чрезвычайно широко распространенны в мире (Чучалин А.Г.,1995), и в частности, в России в регионах Дальнего Востока, Забайкалья и Восточной Сибири (Луценко М.Т. и соавт.,1992). Какие же структурно-функциональные особенности легких предопределяют возникновение эндогенной интоксикации при их патологии?

Легкие содержат уникальную систему сурфактанта - монослой фосфолипидов, выстилающий поверхность альвеол. В связи с необходимостью синтеза липидов для образования сурфактанта легкие интенсивно поглощают липиды из притекающей крови (Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А.,1989). Большое содержание липидов, находящихся в непосредственном контакте с кислородом вдыхаемого воздуха, наличие в этом воздухе различных прооксидантов предопределяют высокую вероятность развития в легких процессов свободнорадикального окисления липидов. Для сдерживания этого процесса легкие располагают мощной АОС, включающей СОД, каталазу, церулоплазмин и другие факторы. Нарушение баланса между образованием свободных радикалов и мощностью АОС неизбежно будет приводить к активации ПОЛ, накоплению его продуктов в легочной ткани и выходу их в кровь с последующим токсичным действием на весь организм. Дополнительным источником активных форм кислорода в легких являются фагоцитирующие нейтрофилы и макрофаги, убивающие с помощью радикалов кислорода захваченные микроорганизмы (Федосеев Г.Б.,Жихарев С.С.,1989).

Нейтрофильные лейкоциты и макрофаги секретируют в просвет бронхов протеолитические ферменты - эластазу и коллагеназу. Последние выполняют защитную роль, улучшая реологические свойства трахеобронхиального секрета за счет переваривания макромолекулярных белковых комплексов и оказывая микробицидное действие. Однако, при чрезмерном образовании или в результате недостаточного содержания их ингибиторов протеазы могут повреждать ткань легких, а сопутствующее активации протеолиза накопление МСМ будет вносить вклад в развитие эндотоксикоза (Федосеев Г.Б.,Жихарев С.С.,1989).

В 1969г. J.Vane ввел понятие "нереспираторных функций легких", под которыми подразумевал способность легких контролировать содержание в крови ряда БАВ. Эта способность получила название "эндогенного легочного фильтра" или "легочного барьера" (Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А.,1989). Легкие избирательно поглощают из крови и инактивируют биогенные амины (Youdim et al,1980), кинины и первичные простагландины (Eling et al,1981). Поскольку при чрезмерном накоплении в организме эти БАВ оказывают токсическое действие, то разрушение их в легких фактически означает детоксицирующую функцию этого органа, а выпадение этой функции при заболеваниях легких способствует возникновению эндотоксикоза. Легкие синтезируют ряд ключевых факторов системы гемостаза (тромбопластин, факторы VII, VIII, гепарин). При патологии легких происходит сочетанное нарушение процессов свертывания крови, фибринолиза и калликреин-кининовой системы, что также приводит к развитию эндогенной интоксикации (Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А.,1989).

В происхождении неспецифических воспалительных заболеваниях органов дыхания существенная роль отводится бактериальному воспалительному процессу, развивающемуся при преодолении микробом-возбудителем защитных механизмов дыхательной системы, его адгезии на эпителии слизистой оболочки бронхиального дерева или альвеолоцитах с последующим размножением на поверхности или внутри клеток (Езепчук Ю.В.,1985). В качестве возбудителя воспалительных и деструктивных процессов в легких чаще всего выступает патогенный золотистый стафилококк, что обусловлено его широким распространением, быстрым привыканием к антибиотикам, появлением антибиотикоустойчивых форм и отсутствием глубоких знаний о патогенезе стафилококковых заболеваний легких (Муромский Ю.А.,1983). Возникновение ХБ связывается с пневмококками и гемофильной палочкой, вызывающими нарушение дренажной функции бронхов и мукоцилиарного транспорта с задержкой слизистого секрета. Возбудители пневмонии разнообразны, но ведущая роль отводится Str.pneumonie, St.aureus и гемофильной палочке. Как правило, пневмония возникает при проникновении в дыхательные пути возбудителей, содержащихся в воздухе, или при аспирации ротоглоточной флоры. В результате прорыва защитных барьеров легких возбудители достигают альвеол или оседают в терминальных бронхиолах и при благоприятных условиях интенсивно размножаются (Сильверстов В.П.,1990).

Некоторые возбудители (пневмококк, клебсиелла, E.Coli) не выделяют экзотоксины и при попадании в альвеолы вызывают воспалительный отек, служащий им средой для размножения и средством проникновения в соседние альвеолы. Так развивается альвеолярная (крупозная) пневмония. Возбудители, выделяющие экзотоксин (стафилококк), способствуют возникновению реакции, отграничивающей участки воспаления, и вызывают очаговую пневмонию (бронхопневмонию). В случае микоплазменной инфекции экссудативный компонент воспаления выражен слабо, а воспалительная реакция локализуется в межуточной ткани, в стенках бронхиол и в альвеолярных перегородках. Это - интерстициальная пневмония (Сильверстов В.П.,1990). Острые деструктивные процессы в легких стафилококковой этиологии обычно возникают при определенных условиях (острые респираторные заболевания, переохлаждение, авитаминозы, хроническая алкогольная интоксикация), способствующих ослаблению защитных иммунобиологических систем организма, или являются осложнениями стафилококковой септикопиемии. Снижение сопротивляемости организма приводит к усилению вирулентности стафилококков-сапрофитов и для развития нагноительного процесса экзогенное заражение может быть необязательным (Бухаловский И.И. и соавт.,1982). При ослаблении защитных сил макроорганизма микробы "прорывают" ретикуло-эндотелиальный барьер легких и начинают усиленно размножаться в легочной ткани. Вещества токсического характера (комплекс гемолизинов, лейкотоксин, энтеротоксины A, B, C, D, E и F, эксфололиатины А и В, летальный токсин, фосфатидазы, коагулаза, гиалуронидаза, лизоцимподобный фермент, фибринолизин, лецитовителлаза), вырабатываемые стафилакокками, способны вызвать быстрый отек, ателектаз, некроз легочной ткани. Ткань легких становится "питательным субстратом" для стафилококков (Муромский Ю.А.,1983). В острый период заболевания продукты распада легочной ткани и соединения, выделяемые патогенными микроорганизмами, всасываются богатой капиллярной сетью легкого и вызывают состояние эндотоксикоза различной степени тяжести. Если воспалительный процесс в легком обусловлен микрофлорой, содержащей эндотоксин, последний усугубляет повреждение легочной ткани.

В патогенезе острого поражения легких, вызываемого эндотоксином, выделяют три стадии: 1) раннюю, для которой характерны миграция гранулоцитов внутрь каппиляров и выход из кровеносных сосудов моноцитов; 2) промежуточную, характеризующаяся превращением моноцитов в макрофаги внутри альвеол; 3) позднюю, в ходе которой происходит диффузная инфильтрация альвеол макрофагами и выходящими из кровеносного русла нейтрофилами (Burgmann et al,1995). Легкие представляют одну из главных мишеней для эндотоксина и наиболее грозным последствием этого взаимодействия является развитие острой легочной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома (Салахов И.М. и соавт., 1998).

Внутритрахеальное введение эндотоксина крысам сопровождается развитием острой воспалительной реакции в ткани легкого с накоплением нейтрофилов в бронхоальвеолярном пространстве. Выход нейтрофилов с бронхоальвеолярной лаважной жидкостью в значительной мере предупреждается антителами к адгезивным молекулам поверхности нейтрофилов и к рецепторам этих молекул на поверхности эндотелия бронхов. В развитии воспалительной реакции в легочной ткани ведущая роль принадлежит ФНО, продуцируемому альвеолярными макрофагами и вызывающему экспресиию белков, участвующих в адгезии нейтрофилов на эндотелии бронхов (Tang et al,1995). С другой стороны, при внутривенном введении липополисахарида овцам альвеолярный эпителий практически не повреждается (Pittet et al,1995).

Воспалительный ответ, вызываемый эндотоксином, включает слипание моноцитов и макрофагов, миграцию и накопление их в ткани. Вовлечение этих клеток в инфекционный воспалительный процесс регулируется опосредованным интегринами взаимодействием клеток и экстраклеточного матрикса. С целью выяснения механизмов, посредством которых эндотоксин регулирует адгезию альвеолярных макрофагов на белках матрикса, исследовано влияние обработки макрофагов бронхоальвеолярной жидкости различными концентрация липополисахарида E.Colli на экспрессию клетками трех интегринов (альфа₅бета₁, альфа₃бета₁ и альфа₂бета₁) и фибронектина, регистрируемую методами иммунофлуоресценции, иммуноэлектронной микроскопии, радиоавтографии и иммунорадиоизотопного метода. Экспрессия интегринов была пропорциональная дозе эндотоксина и времени инкубации и сопровождалась локальным накоплением макрофагов в ткани легкого (Kang et al,1995).

Охарактеризованы взаимодействие эндотоксина с плазматической мембраной альвеолоцитов II типа и альвеолярных макрофагов, зависимость этого взаимодействия от состояния агрегации водных дисперсий эндотоксина, движение и распределение эндотоксина внутри клеток, его взаимодействие с микротрубочками и влияние на целостность микротубулярной сети (Iguchi et al,1993). С помощью разработанной системы визуального мониторинга состояния реснитчатого эпителия дыхательных путей исследовано его состояние у больных острым и хроническим бронхитом, острой пневмонией, влияние эйкозаноидов, тромбоциты-активирующего фактора, биогенных аминов и протеаз на движение ресничек (Гельцер Б.И., 1994).

Наряду с токсинами микроорганизмов, важная роль в развитии эндотоксикоза при неспецифических воспалительных заболеваниях легких может принадлежать продуктам деструкции легочной ткани. Выше мы подробно рассмотрели имеющиеся в литературе сведения по состоянию процессов протеолиза и ПОЛ у больных неспецифическими воспалительными заболеваниями легких, позволяющие констатировать активацию этих процессов. Однако, авторы упомянутых работ рассматривают активацию протеолиза и ПОЛ лишь в качестве механизмов повреждения ткани легких, не уделяя должного внимания токсичному действию продуктов протеолиза и ПОЛ на организм в целом и не проводя связи между активацией этих процессов и возникновением эндотоксикоза при указанных заболеваниях. Поэтому следует признать, что проблема исследования роли активации протеолиза и ПОЛ в происхождении эндотоксикоза у больных неспецифическими воспалительными заболеваниями легких к настоящему времени еще далека от окончательного решения и требует проведения соответствующих исследований. Ранее, совместно с В.П.Самсоновым и М.Т.Луценко,1988 г., нами предложено использовать содержание в крови, лимфе и плевральной жидкости МСМ в качестве показателя степени выраженности эндотоксикоза у больных острыми абсцессами легких (Самсонов В.П.,1990). Группы авторов из Санкт-Петербурга обращают внимание на целесообразность использования МСМ в качестве критерия эндогенной интоксикации у больных с острыми инфекционными деструкциями легких (Бельских А.Н. и соавт.,1994) и ОП (Малахова М.Я. и соавт.,1993).

Таким образом, три фактора - токсины микроорганизмов, продукты деструкции легочной ткани, а также некоторые БАВ, накапливающиеся в организме вследствие выпадения детоксицирующей функции легких, могут способствовать развитию эндотоксикоза при неспецифических воспалительных заболеваниях легких. Тем не менее, следует признать, что проблема эндогенной интоксикации при указанных болезнях далека от своего разрешения и ей не уделяется должного внимания со стороны пульмонологов.

С одной стороны, клиническая картина острого бронхита, ОП, острых абсцессов легких со всей очевидностью свидетельствует о выраженном интоксикационном синдроме. Лечение этих болезней предполагает проведение дезинтоксикационной терапии, включая в случае необходимости методы экстракорпоральной детоксикации (Головачева Л.Ю.,1997). С другой стороны, даже в таком фундаментальном отечественном руководстве по пульмонологии как "Болезни органов дыхания" (в 4-х томах, под общей редакцией академика РАМН Н.Р.Палеева, 1989) в разделах, посвященных неспецифическим воспалительным заболеваниям легких, встречаются лишь отдельные упоминания о развитии интоксикационного синдрома при этих болезнях, но лабораторные критерии эндотоксикоза не приводятся (Сыромятникова Н.В., 1989). Лишь в главе, посвященной методам детоксикации при заболеваниях легких, приводится ссылка на работу П.Н.Юренева и соавт.,1985 г., отмечающих появление в крови у больных ХБ и бронхиальной астмой токсичных МСМ, вызывающих утяжеление течения заболевания и способствующих формированию порочного круга (Гембитский Е.В., Новоженов В.Г.,1994). В то же время, в цитируемом руководстве дается развернутая биохимическая характеристика воспалительного процесса при неспецифических воспалительных заболеваниях легких и приводится алгоритм интегральной биохимической оценки степени его активности, основанный на определении в сыворотке крови общего белка и белковых фракций, сиаловых кислот, СРБ, гаптоглобина, серомукоида и фибриногена (Сыромятникова Н.В., 1989). Разработка аналогичного алгоритма для оценки выраженности синдрома эндогенной интоксикации, на наш взгляд, была бы оправдана, как с теоретической, так и особенно с практической точки зрения.

Токсины, попадающие в кровь из очага воспаления в легких, могут оказывать повреждающее действие на ткань печени (Сиротко И.И. и соавт.,1998). В частности, у больных с тяжелым и среднетяжелым течением ОП выявляются признаки реактивного процесса в печени, проявляющегося гипоальбуминемией и повышением гамма-глобулинов (угнетение белок-синтетической функции), возрастанием активности ЩФ (нарушение экскреторной функции) и трансаминаз (цитолитический синдром) в крови, а также характерными изменениями, выявляемыми при проведении сцинтиграфии. Авторы исследования заключают, что изменения со стороны печени могут способствовать затяжному течению пневмонии и требуют коррекции уже в ранний период заболевания. Правомерность этого заключения подтверждается результатами экспериментальных исследований. Удаление у крыс 2/3 печени приводит к развитию эндотоксемии, в частности к увеличению содержания в крови ФНО, ИЛ-6, креатинина, мочевины. В легких при этом выявляются гистопатологические изменения, характерные для воспалительного процесса. Следствием печеночной недостаточности является развитие гипопротеинемии, которая также может способствовать развитию воспаления в легких за счет активации ПОЛ. Подобное заключение основывается на результатах экспериментального исследования Huang и Fwu,1993, изучавших содержание продуктов ПОЛ и активность антиоксидантных ферментов в легких у крыс с белковой недостаточностью. Содержание ТБК-реагирующих продуктов в легких, а также и других тканях, по их данным, достоверно возрастает, а активность СОД, глутатионпероксидазы и Гл-6-Ф ДГ снижается параллельно с уменьшением содержания белка в диете.

Таким образом, между неспецифическими воспалительными заболеваниями легких и нарушением детоксицирующей функции печени существует двусторонняя связь.