5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Туберкулёз Под ред. Фридена Т

КАК МОГУТ СОТРУДНИЧАТЬ ОБЩЕСТВЕННЫЙ И ЧАСТНЫЙ СЕКТОРЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В ВЫЯВЛЕНИИ, ЛЕЧЕНИИ И В МОНИТОРИНГЕ СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА?

Конкуренция

Определенная степень соперничества является фактором, присутствующим почти во всех программах борьбы с туберкулезом: «Хорошо организованная ам булаторная химиотерапия, особенно бесплатная, будет привлекать больных из самых отдаленных мест» [3]. Подобный подход может быть эффективным, ес ли государственные службы бесплатны, доступны, с доброжелательным отно шением к пациентам, обладают реальными лечебными возможностями и ши роко известны как таковые.

Исключение

Иной подход предусматривает исключение частного сектора. Во всех развитых и в некоторых из развивающихся стран предусмотрен запрет на свободную и по всеместную продажу противотуберкулезных средств. В некоторых странах эти препараты доступны только через общественный сектор. Однако лишь в не скольких странах контролируются лекарственные средства, назначаемые врача ми. Программы борьбы с туберкулезом должны прилагать попытки запретить свободную продажу противотуберкулезных средств. Однако любые более амби циозные формы запретов требуют политической, культурной и социальной под держки так же, как и вся надежная служба борьбы с туберкулезом в обществен ном секторе. Подобные условия существуют в сравнительно немногих районах.

Договоренность

Общественный сектор может согласовывать с частным сектором программу борьбы с туберкулезом. Государство не обеспечивает все виды помощи, а кли нические службы могут быть ориентированы на другие источники поддержки здравоохранения. Однако сохраняется ответственность правительства за обес печение эффективного клинического обслуживания, реально доступного для больных. Четкая контролируемость и определенность играют важную роль в осуществлении успешной договоренности.

Сотрудничество

Некоторые программы предусматривают активное вовлечение частного секто ра в борьбу с туберкулезом. Во многих странах общественное здравоохранение

ипрофессиональные группы (например, национальные общества пульмоноло гов) сотрудничают в выработке стандартов помощи, оказываемой как обще ственным, так и частным сектором, а также в пересмотре программ обучения в медицинских институтах с целью внесения в них соответствующих согласо ванных стандартов. Программа города Нью Йорка по борьбе с туберкулезом иллюстрирует подобный подход. Все врачи города, в том числе и обучающиеся, обеспечиваются компактными справочными руководствами по диагностике

илечению туберкулеза. В этих руководствах имеется информация о том, где

икак обслуживать больных туберкулезом. Стандарты помощи в диагностике

111

ВЫЯВЛЕНИЕ И ДИАГНОСТИКА

и в лечении также широко распространяются на конференциях, лекциях, сове щаниях и приводятся в циркулярах. Высококвалифицированные лабораторные службы обеспечивают свободный бесплатный доступ для больных. Частные ла боратории и больницы транспортируют образцы патологического материала для исследования в лаборатории Департамента здравоохранения. Сам Департа мент здравоохранения одобряет направление больных в свои пульмонологиче ские клиники и побуждает врачей не приступать к лечению до завершения со ответствующих исследований. Департамент также осуществляет наблюдение за лечением больных сотрудниками общественного здравоохранения в качестве услуг для пациентов, частных врачей, если последние назначают стандартную терапию. Кроме того, Департамент обеспечивает бесплатными лекарственны ми препаратами пациентов, наблюдаемых частными врачами, контролируя при этом соблюдение стандартных схем химиотерапии и непосредственную про верку регулярности приема препаратов. Функционирует «горячая линия», предназначенная для срочных клинических консультаций врачей, а также для специальной информации больных.

Часто все еще сохраняются давние традиции взаимного неуважения между выпускниками медицинских институтов и службами общественного здравоох ранения. Подобный антагонизм может быть преодолен только при поддержке, понимании и технической согласованности взаимных усилий.

Отчетность

Отчетность, или учет, имеет решающее значение в эффективности многих ас пектов борьбы с туберкулезом [4]. Агентства общественного здравоохранения, осуществляющие активный надзор за лабораториями, имеют право отзыва ла бораторной лицензии в случаях недостаточности или плохой организации от четности в ее работе. Это значительно улучшает регистрацию случаев выявления больных с положительными результатами бактериоскопии мазков (с положи тельными результатами посева мокроты). Фамилии больных с бактериологиче ски подтвержденным диагнозом туберкулеза вносятся в списки, что облегчает мониторинг их лечения. Появляется возможность контролировать и оценивать результаты лечения и исходы у каждого бациллярного больного в каждом из уч реждений данного района. Подобный подход должен быть коллегиальным, направленным на поддержку и создавать минимум затруднений для работы ла бораторий. Лаборатории могут систематически посылать сведения о туберкуле зе и изменениях, произошедших в этой области. Руководители лабораторий мо гут привлекаться к обсуждению вопросов совершенствования координации посредством консультативных групп, состоящих из руководителей наиболее крупных лабораторий. Подобный подход способен существенно улучшить вы явление случаев туберкулеза. Особое внимание следует обращать на усовершен ствование знаний врачей о важной роли бактериоскопического исследования мазков мокроты на КУМ в диагностике туберкулеза, а также на контроль качес тва этих исследований. Внимание общественного здравоохранения следует фо кусировать на бактериологически подтвержденных случаях туберкулеза, так как

112

20.Каковы основные этапы в разработке противотуберкулезной химиотерапии?

К. Томен (K. Toman)

1.Открытие в 1940 г. бактериостатического эффекта сульфаниламидных препа ратов в опытах на морских свинках, зараженных туберкулезными микобак териями. Было впервые показано, что химиотерапевтический препарат – производное дапсона, известное под названием «промин» (глюкосульфонат натрия) – обладал способностью задерживать развитие безусловно смертель ного экспериментального туберкулеза у морских свинок [1]. Однако провер ка эффективности дапсона и других сульфоновых производных на больных туберкулезом людях дала обескураживающие результаты. В то же время было установлено, что эти препараты являются эффективными при лечении боль ных лепрой; до сих пор дапсон остается одним из основных антилепрозных препаратов [2].

2.В 1944 г. в опытах на экспериментальной модели туберкулеза у морских сви нок была обнаружена чрезвычайно высокая эффективность стрептомици на – антибиотика, который незадолго до этого был выделен Ваксманом (Waksman) из почвенных микроорганизмов Streptomyces griseus. Вскоре этот препарат был впервые использован для лечения больных людей [3, 4] (см. главу 23 «Что является лечебным эффектом, и что считается токсическим действием противотуберкулезных препаратов?»).

3.В 1949 г. было установлено, что пара аминосалициловая кислота (ПАСК), назначаемая одновременно со стрептомицином, предупреждает развитие ле карственной устойчивости к этому препарату. С тех пор стали безоговорочно считать, что для правильного лечения больных туберкулезом необходимо од новременно использовать сочетание нескольких противотуберкулезных пре паратов.

4.Открытие в 1952 г. противотуберкулезной активности изониазида – химиче ского соединения, синтезированного за 40 лет до этого. Именно изониазид остается с момента внедрения во фтизиатрическую практику чрезвычайно важным компонентом всех схем лечения больных туберкулезом благодаря своей высокой эффективности, относительно низкой токсичности и невысо кой стоимости.

5.Уже первые результаты клинических испытаний, проведенных в 1956 г. в Мадрасе (в настоящее время Ченнай), убедительно показали, что амбула торное лечение в домашних условиях обладает очень высокой эффективно стью и не приводит к увеличению риска инфицирования людей, имеющих

117

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

семейные контакты с больными туберкулезом (см. главу 36 «Каковы основ ные результаты сравнения эффективности амбулаторного и санаторного лечения туберкулеза по материалам, полученным в Мадрасе?»). Эти резуль таты способствовали радикальному отказу от традиционного санаторного лечения больных туберкулезом и открыли новые перспективы для разработ ки широкомасштабных национальных программ борьбы с туберкулезом

вразвивающихся странах.

6.Существенным фактором стало установление того обстоятельства, что зна чительная часть больных, несмотря на все разъяснения, не принимают на значенные им медикаменты или же нарушают предписанный им режим ле чения [5, 6]. Обнаружение данного явления подчеркнуло опасность развития и распространения лекарственной устойчивости, но одновременно застави ло принять в качестве стандартного положения пункт о необходимости не посредственного контроля за проведением противотуберкулезной химио терапии.

7.В 1964 г. было доказано, что лечение по прерывистой схеме может быть таким же эффективным, как и ежедневный прием противотуберкулезных препара тов. Это позволило перейти к схемам лечения с полностью контролируемым приемом противотуберкулезных средств (см. главу 27 «Что такое прерывис тая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?» и главу 38 «Каковы преимущества непосредственного наблюдения за прове дением химиотерапии?»).

8.Открытие в конце 1960 х годов рифампицина, вероятно, наиболее эффек тивного противотуберкулезного препарата [10]. Рифампицин – антибиотик широкого спектра действия, применяется преимущественно при лечении ту беркулеза. Использование рифампицина способствовало разработке совре менных высокоэффективных краткосрочных схем лечения.

9.Монументальные работы, проведенные под руководством Британского сове та по медицинским исследованиям во многих странах мира, позволили раз работать стандартные краткосрочные схемы химиотерапии [11, 12]. Эти ис следования установили ряд ключевых пунктов, легших в основу разработки современного лечения туберкулеза. Среди этих пунктов следующие:

•Схемы лечения продолжительностью 6 и 8 мес крайне эффективны в обес печении высоких показателей излечения при малой частоте рецидивов.

•Режимы лечения, предусматривающие использование рифампицина, вы сокоэффективны при краткосрочных схемах химиотерапии, даже у боль ных с кавернозными процессами и выделением микобактерий по данным бактериоскопии мазков мокроты.

•Схемы лечения продолжительностью 6 и 8 мес должны непременно вклю чать рифампицин и пиразинамид, однако пиразинамид обычно использу ется на начальном этапе химиотерапии [13].

•Рецидивы при проведении краткосрочных схем лечения обычно возника ют в течение первого года. При проведенной полихимиотерапии эти ре цидивы обычно вызваны микобактериями с сохраненной лекарственной чувствительностью.

118

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ В РАЗРАБОТКЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ?

•Назначение многих лекарственных препаратов может сопровождаться минимальной токсичностью.

10.Исследования, проведенные в 1980 х годах и посвященные изучению эф фективности схем химиотерапии продолжительностью менее 6 мес, устано вили высокую частоту рецидивов туберкулеза легких (11–40%) у больных с бактериовыделением по данным бактериоскопии мазков мокроты [14].

11.Стандартные и упрощенные прерывистые схемы лечения продолжительнос тью 6 мес, по материалам массовых исследований, вполне эффективны при условии приема препаратов под непосредственным наблюдением [15, 16].

Литература

1.Barry V.C. Development of the chemotherapeutic agent for tuberculosis. In: Barry V.C., ed. Chemotherapy of tuberculosis. London, Butterworths, 1964.

2.WHO Expert Committee on Leprosy. Fifth report. Geneva, World Health Organization, 1977 (WHO Technical Report Series, No. 607).

3.Schatz A., Bugie E., Waksman S.A. Streptomycin, a substance exhibiting antibiot ic activity against Gram positive and Gram negative bacteria. Proceedings of the Society of Experimental and Biological Medicine, 1944, 55:66–69.

4.Hinshaw H.C., Feldman W.H. Streptomycin in the treatment of clinical tubercu losis; a preliminary report. Proceedings of the Staff Meeting of Mayo Clinic, 1945, 20:313–318.

5.Fox W. The problem of self administration of drugs with particular reference to pulmonary tuberculosis. Tubercle, 1958, 39:269–274.

6.Fox W. Self administration of medicaments. A review of published work and a study of the problems. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1961, 31:307–331.

7.Sbarbaro J.A. The patient physician relationship: compliance revisited. Annals of Allergy, 1990, 64:326–332.

8.Iseman M.D., Cohn D.L., Sbarbaro J.A. Directly observed treatment of tuberculosis – we can't afford not to try it. New England Journal of Medicine, 1993, 338:576–578.

9.Centers for Disease Control and Prevention. Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrug resistance. Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1993, 42:1–8.

10.Sense P. History of the development of rifampicin. Respiratory and Infectious Disease, 1983, 5:402–406.

11.East African/British Medical Research Council. Controlled clinical treatment of short course (6 months) regime of chemotherapy for treatment of pulmonary tuberculosis. Third report. Lancet, 1974, 2:237–248.

12.Fox W., Ellard G.A., Mitchison D.A. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council tuberculosis units, 1946–1986, with relevant subsequent publications. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:S. 231–S. 279.

13.Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. Controlled trial of 2, 4, and 6 months of pyrazinamide in 6 month, three times weekly regimens for

119

21.Как действует противотуберкулезная терапия?

К. Томен (K. Toman)

До открытия противотуберкулезных препаратов лечение больных туберкулезом заключалось, прежде всего, в попытках повысить сопротивляемость организма пациента болезни. Это пытались сделать путем воздействия на местные и об щие факторы макроорганизма с помощью традиционных способов (предуп реждение чрезмерного физического и умственного напряжения, длительное пребывание в постели, богатая калориями и витаминами диета, искусственный пневмоторакс, торакопластика).

В настоящее время считается, что факторы макроорганизма (см. главу 22 «Ка кова роль факторов организма хозяина в патогенезe, предупреждении и в лече нии туберкулеза?») играют менее важную роль; решающее значение имеет дей ствие лекарственных препаратов на туберкулезные микобактерии. Другими сло вами, лечение больных туберкулезом стало исключительно антибактериальным.

Цель лечения туберкулеза заключается в стойком излечении и отсутствии рецидивов процесса путем предотвращения развития лекарственной устойчи вости. Поэтому об эффекте лечения необходимо судить не по анатомическому заживлению очагов поражения, а по их «стерилизации» или, по крайней мере, по исчезновению туберкулезных микобактерий из мокроты. Mycobacterium tuberculosis являются медленнорастущими аэробными микроорганизмами, способными длительное время оставаться в дремлющем состоянии. Потому лечение должно проводиться многими лекарственными препаратами и доста точно продолжительно, чтобы предотвратить опасность развития рецидивов и лекарственной устойчивости возбудителя. Эффективность проводимой хи миотерапии определяется, главным образом, бактериологическими и фарма кологическими факторами, а также факторами макроорганизма (анатомичес кими и биохимическими).

Бактериологические факторы

Количественный фактор

Количество туберкулезных микобактерий в очагах поражения варьируется в значительной степени и зависит, прежде всего, от типа поражения. Согласно результатам исследования резецированных участков легких от нелеченых боль ных [1] число бактерий в каверне средних размеров, сообщающейся с просве том бронха, составляет около 108 (100 млн), в то время как в инкапсулирован

121

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

ном фокусе такого же размера, не имеющем сообщения с просветом бронха, находится всего лишь около 102 (100) бактерий. (Количество бактерий может быть также очень небольшим во внелегочных очагах поражения при туберкуле зе кожи, лимфатических узлов, мозговых оболочек и костей). Чем большее ко личество бактерий присутствует в очаге, тем выше вероятность того, что еще до начала лечения среди них имеются устойчивые мутанты (см. главу 41 «Как раз вивается устойчивость к лекарственным препаратам?» и главу 45 «Какое коли чество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?»). Этот факт следует иметь в виду при выборе схемы лечения больного.

Метаболический фактор

Лекарственные препараты оказывают бактерицидное действие только на не прерывно размножающиеся бактерии, обладающие активным метаболизмом. Однако в каждой бактериальной популяции имеются микроорганизмы, у кото рых обменные процессы очень заторможены. Угнетение метаболизма у части бактерий может происходить из за чрезмерно кислой реакции (низкой рН) среды; другие микроорганизмы находятся в дремлющем состоянии большую часть времени и растут (если вообще растут) только в течение очень коротких периодов. Большинство лекарственных препаратов не действуют на подобные микроорганизмы; только рифампицин и пиразинамид могут повреждать их в определенных условиях. Эти микроорганизмы сохраняют жизнеспособность даже в присутствии таких высокоактивных препаратов, как изониазид и стреп томицин, оставаясь чувствительными к этим лекарствам. Подобное состояние называют «персистированием», сами бактерии – «персисторами». Этот фено мен в определенной степени объясняет, почему в процессе лечения погибают не все туберкулезные бактерии и почему бактерии, устойчивые к лекарствен ным препаратам, выделяются еще какое то время с мокротой. Рецидивы тубер кулеза, обусловленные устойчивыми формами туберкулезных микобактерий, по окончании курса лечения, а также эндогенная реактивация патологическо го процесса могут быть обусловлены бактериями, которые в течение длитель ного времени сохранялись в резидуальных очагах в дремлющем состоянии.

Факторы окружающей среды

Анатомический фактор

Особенности тканей, в которых находят убежище туберкулезные микобакте рии, могут оказывать влияние на действие противотуберкулезных препаратов. Не все лекарственные средства способны проникать во все ткани и клетки или проходить через биологические мембраны, в том числе и через гематоэнцефа лический барьер. Изониазид, рифампицин и пиразинамид легко проникают через биологические мембраны, в то время как стрептомицин не может прони

122