5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Туберкулёз Под ред. Фридена Т

КАК ДЕЙСТВУЕТ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ТЕРАПИЯ?

кать во многие клетки. Вследствие этого стрептомицин обладает значительно меньшей эффективностью по отношению к микроорганизмам, располагаю щимся внутриклеточно, чем по отношению к внеклеточным бактериям [2, 3]. В организме больного человека, особенно в кавернах, большинство туберкулез ных микобактерий расположены внеклеточно [4].

Биохимический фактор

Кислотность окружающей среды (величина рН) тканей и парциальное давление кислорода (рО2) являются наиболее важными факторами, влияющими на проти вомикробную активность лекарственных препаратов. Все противотуберкулезные препараты бактерицидного действия обладают высокой эффективностью при нейтральной реакции среды, что имеет место в стенке каверны. Однако стрепто мицин проявляет наибольшую активность в слабощелочной среде, характерной для внеклеточного пространства. В отличие от этого пиразинамид действует пре имущественно в кислой среде, которая имеется внутри клеток. До сих пор мало известно о факторах, которые вызывают у бактерий состояние персистирования. Высказываются предположения, что спящие микроорганизмы сохраняют жизне способность внутри клеток или в некротических тканях старых инкапсулирован ных очагов поражения, которые не сообщаются с просветом бронхов. В таких ме стах реакция среды обычно кислая, а парциальное давление кислорода снижено. Важная роль такого фактора, как рО2, доказывается присутствием лишь неболь ших количеств туберкулезных микобактерий в осумкованых внелегочных очагах.

Фармакологические факторы

Дозировка

Не вызывает сомнений очевидное положение о том, что противотуберкулезные препараты больному следует давать в таких дозах, которые обеспечивают до стижение ингибирующей концентрации в месте локализации бактерий. Одна ко поддержание такой концентрации на постоянном уровне отнюдь не являет ся необходимым. Напротив, изучение влияния дозировки изониазида на его уровень в сыворотке крови [4] показало, что наибольшее значение для дости жения эффекта имеет максимальная («пиковая») концентрация этого препара та. Например, при назначении 400 мг изониазида один раз в день терапевтиче ская эффективность препарата была выше, чем при введении той же дозы в два приема с 12 часовыми интервалами [4].

Комбинации лекарственных средств

Режимы лечения должны предусматривать получение больными трех или боль шего числа препаратов, особенно в начальной фазе лечения (см. главу 24 «Что яв ляется целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?»). Если в очагах поражения у больных содержится большое количество туберкулезных

123

22.Какова роль факторов организма$хозяина в патогенезe, предупреждении и в лечении туберкулеза?

М.Иадемарко (M. Iademarco)1,

М.Райчлер (M. Reichler)2

Существует постоянное сохраняющееся на протяжении всей жизни взаимодей ствие таких факторов, как окружающая среда, состояние здоровья и генетические особенности. В аспекте туберкулезной инфекции наиболее важными факторами организма хозяина (макроорганизма) в этом динамическом процессе являются возраст, состояние питания, психические и физические стрессы, сопутствующие заболевания, социальные причины, доступность медицинской помощи и, вероят но, генетические особенности (включая половую принадлежность).

До начала применения химиотерапии лечение больных туберкулезом было направлено в значительной мере на усиление сопротивляемости организма хо зяина [1, 2]. Считалось, что специальные диеты и покой должны улучшить иммунную защиту макроорганизма. Основное значение среди клинических ме тодов, направленных на ограничение процесса и его излечение, придавали строгому постельному режиму и способам коллапса легкого, в том числе искус ственному пневмотораксу, пневмоперитонеуму, торакопластике и пломбиров ке. С появлением и развитием химиотерапии эти методы в основном стали до стоянием истории. Кроме того, существенные достижения науки расширили наши представления о биологических принципах, заложенных в основе им мунных реакций человеческого организма на туберкулезную инфекцию.

Состояние здоровья конкретного индивидуума можно рассматривать как од ну из важнейших доминант, определяющих риск прогрессирования туберкулез ной инфекции. В табл. 25 иллюстрируется частота развития туберкулеза у лиц с положительными туберкулиновыми реакциями в процессе последующего на блюдения. В табл. 26 отражен относительный риск заболевания у лиц с некото рыми клиническими характеристиками. Повышенная вероятность возникнове ния туберкулеза имеется у взрослых мужчин, что может быть обусловлено целым комплексом биологических и социальных факторов [3]. Стресс и характер пита

1Заместитель директора по науке Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ инфекции, ТБ и БППП Центра профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

2Специалист по здравоохранению Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ инфекции, ТБ и БППП Центра профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

125

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 25

Частота заболевания туберкулезом у лиц с положительными реакциями на туберкулин, роль отдельных факторов рискаа

а Источник: пункт 8 в списке литературы, перепечатано с разрешения.

ния также могут оказывать существенное влияние на клинические проявления и течение туберкулеза [4, 5].

Физические и химические характеристики верхних и нижних отделов дыха тельных путей формируют первую линию защиты организма от ингалирован ных микобактерий. Если защитные возможности этой линии оказывается не достаточными, то следующей линией обороны становятся макрофаги. Если и они не в состоянии убить возбудителя, то начинается размножение бактерий внутри этих клеток. Живые микроорганизмы могут распространяться с током крови, в борьбу с инфекцией вовлекаются лимфоциты, происходит высвобож дение антигенов, начинают вырабатываться лимфокины и затем формируются туберкулезные бугорки. Хотя антитела к материалам туберкулезных бактерий обнаруживаются в крови [6], но основным показателем способности макроор ганизма противостоять переходу инфицирования в заболевание туберкулезом являются реакции, опосредованные Т лимфоцитами [7].

126

КАКОВА РОЛЬ ФАКТОРОВ ОРГАНИЗМА>ХОЗЯИНА В ПАТОГЕНЕЗE, ПРЕДУПРЕЖДЕНИИ И В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА?

Таблица 26

Относительный риска развития туберкулеза в зависимости от некоторых клинических состоянийб

аОтносительно контрольной группы вне зависимости от известного контакта с больны> ми туберкулезом и от характера чувствительности к туберкулину.

б Источник: пункт 8 в списке литературы, перепечатано с разрешения.

Выделяют два приобретенных иммунных процесса, противодействующих развитию туберкулеза. Первый из них состоит в способности активированных лимфокинами макрофагов убивать микобактерии туберкулеза, расположенные внутриклеточно. Второй механизм заключается в разрушении цитолитически ми Т лимфоцитами макрофагов, содержащих микобактерии туберкулеза. По следний механизм представляет собой реакцию гиперчувствительности замед ленного типа. Он также лежит в основе положительных ответов инфицирован ного макроорганизма на внутрикожное введение материала микобактерий (очищенного протеина производного микобактерий или туберкулина РРD). Баланс между размножением микобактерий и реакциями организма хозяина со временем и определяет, перерастет ли инфекция в клинически выраженное заболевание [9].

Инфицирование ВИЧ, как уже доказано, играет решающую роль в способ ности организма хозяина противостоять перерастанию туберкулезной инфек ции в заболевание. Восприимчивость ВИЧ инфицированных лиц к развитию клинически выраженных форм туберкулеза непосредственно связана с их им мунологическим статусом. На ранних этапах ВИЧ инфекции развитие тубер кулеза нередко сопровождается образованием каверн, в мокроте обнаружива ется большое количество микобактерий. Это состояние в значительной степени отражает усилия иммунной системы организма хозяина сдержать раз витие болезни путем разрушения легочной паренхимы и концентрации большого числа микробактерий в образующихся таким образом кавернах. Про грессирование ВИЧ инфекции и снижение числа СD4 лимфоцитов ослабляет эффективность этих защитных механизмов. Формирование каверн выражено

127

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

слабее, а количество микобактерий в мазках мокроты уменьшается. В то же время более частыми становятся диссеминированные формы туберкулеза. ВИЧ инфекция повышает вероятность заражения туберкулезом и ускоряет пе реход состояния инфицирования в клинически выраженное заболевание. Так, у больных, госпитализированных по поводу СПИДа, средняя продолжитель ность периода от экспозиции к источнику туберкулезной инфекции (по дан ным бактериоскопии мазков мокроты) до развития выраженного туберкулеза составляет около 12 нед. [10].

Вероятность существования генетических компонентов, определяющих им мунологическую реакцию макроорганизма на туберкулезную инфекцию, была подкреплена при эпидемиологических исследованиях. Исследования у монози готных и гетерозиготных близнецов, проведенные в 1978 г., дали первые убеди тельные доказательства того, что восприимчивость к туберкулезу может иметь врожденный характер [11]. Количество вероятных генов подобной восприим чивости недавно было идентифицировано. К их числу относятся гены, кодиру ющие ассоциированный протеин естественной устойчивости – 1, рецептор ин терферона γ, рецептор витамина D и человеческий лейкоцитарный антиген (НLА)DQB1 [11–16]. Особенности НLА генотипа также ассоциируются с повы шенной опасностью прогрессирования туберкулезной инфекции, развитием тя желых форм туберкулеза и недостаточной эффективностью противотуберкулез ной терапии [14].

Приведенные наблюдения в отношении иммунных реакций макроорганиз ма служат обоснованием для дальнейших усиленных исследований, обещаю щих обеспечить новые подходы к диагностике и лечению туберкулеза и в итоге к проведению вакцинации.

Литература

1.Fox W. The John Barnwell Lecture. Changing concepts in the chemotherapy of pul monary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1968, 97:767–790.

2.Tyrrell W.F. Bed rest in the treatment of pulmonary tuberculosis. Lancet, 1956, 1:821–823.

3.Holmes CB, Hausler H, Nunn P. A review of sex differences in the epidemiology of tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:96–104.

4.Cegielski J.P., Kohlmeier L., Cornoni Huntley J. Malnutrition and tuberculosis in a nationally representative cohort of adults in the United States, 1971–1987.

American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1995, 53:152–157.

5.Scrimshaw N.S., Taylor C.E., Gordon J. Interactions of nutrition and infection. Geneva, World Health Organization, 1968:60–144 (WHO Monograph Series, no. 57).

6.Hussain R. et al. Selective increases in antibody isotypes and immunoglobulin G subclass responses to secreted antigens in tuberculosis patients and healthy house hold contacts of the patients. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 1995, 2:726–732.

128

23.Что является лечебным эффектом и что считается токсическим действием

противотуберкулезных препаратов?1

Т. Фриден (T. Frieden)2, М. Эспинал (M. Espinal)

Определение и измерение лечебного действия, а также токсичности каждого из противотуберкулезных препаратов в отдельности сопряжено с определен ными трудностями, поскольку лечение почти всегда проводится сочетаниями нескольких из них. Если же два препарата или более назначаются одновре менно, то синергизм или же антагонизм их взаимодействия как друг с другом, так и с макроорганизмом почти невозможно полностью приписать како му либо из этих лекарственных средств. Многие ценные сведения были полу чены при исследованиях в условиях эксперимента, однако данные, получен ные in vitro или в опытах на животных, нельзя безоговорочно переносить на человека.

Изониазид

Изониазид представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты – химичес кое вещество, впервые синтезированное в Праге в 1912 г. Однако его противо туберкулезная активность была обнаружена лишь в 1952 г. С этого времени изо ниазид прочно занял место в ряду наиболее эффективных химиопрепаратов для лечения больных туберкулезом. Изониазид активен только в отношении тубер кулезных микобактерий; на другие микроорганизмы он не действует. Он быст ро проникает во все ткани и органы, а его противотуберкулезная активность не зависит от рН среды. Благодаря высокой активности, низкой токсичности, не большому объему дозы и невысокой стоимости именно изониазид стали чаще всего использовать для лечения больных туберкулезом. Этот препарат также применяют при профилактической терапии латентной туберкулезной инфек ции с целью предотвратить ее прогрессирование и развитие клинически выра женной формы туберкулеза (см. главу 51 «Какова роль химиотерапии латент ной туберкулезной инфекции в программе борьбы с туберкулезом?»).

1 На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

2Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго Восточной Азии, Нью Дели (Индия).

3Специалист по здравоохранению Отдела инфекционных болезней Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной организации здравоохранения, Женева (Швейцария).

130

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕЧЕБНЫМ ЭФФЕКТОМ И ЧТО СЧИТАЕТСЯ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ?

Изониазид назначают перорально; при ежедневном приеме его суточная до за составляет 5 (4–6) мг/кг, т. е. обычно 300 мг. При приеме 3 раза в неделю су точную дозу для больных с массой тела 40–60 кг увеличивают до 10 (8–12) мг/кг, т. е. больной однократно принимает 450–600 мг лекарства. При схеме лечения 2 раза в неделю доза изониазида возрастает до 15 (13–17) мг/кг. Суточную дозу изониазида не следует дробить на несколько меньших доз, так как было доказа но, что при лечении этим препаратом гораздо важнее добиться создания в сыво ротке крови высокой пиковой концентрации, нежели длительно поддерживать ингибирующий ее уровень [1].

Продолжительность периода, в течение которого в тканях и биологических жидкостях больного обеспечивается необходимая концентрация изониазида, за висит от скорости инактивации препарата. Изониазид метаболизируется в тка нях преимущественно ацетилированием. Скорость этого процесса различна у разных индивидуумов, но постоянна у каждого больного – она определяется в основном генетическими факторами. Всех больных можно разделить на две группы – медленных и быстрых инактиваторов («ацетиляторов») изониазида.

Побочные реакции

Периферическая нейропатия является наиболее частым проявлением токсично сти при лечении изониазидом. Риск ее возникновения наиболее вероятен у лиц, инфицированных ВИЧ. Парестезии бывают самым ранним симптомом этой по бочной реакции, позднее появляются колющие боли и чувство жжения в стопах, а затем в кистях. Если не принимать мер, побочные реакции усиливаются и мо гут доставлять больному большие неприятности. Частота развития нейропатии находится в прямой зависимости от величины дозы препарата. Нейропатии чаще возникают у медленных инактиваторов изониазида, у больных диабетом, уреми ей, у истощенных больных, а также у лиц, ежедневно употребляющих алкоголь.

Проявления нейротоксичности изониазида можно предупредить с помо щью пиридоксина (витамина B6) в относительно небольших дозах (10 мг/сут). Пиридоксин оказывает также и терапевтический эффект при нейропатии, ин дуцированной приемом изониазида. Однако высокие дозы пиридоксина хотя

иявляются эффективными, но могут снизить бактерицидную активность изо ниазида [2]. Некоторые больные жалуются на легкие головные боли, сонли вость и недомогание, особенно после приема повышенных доз изониазида при прерывистых схемах лечения. Эти нарушения чаще всего устраняются после изменения времени приема препарата и разъяснения.

Изониазид способен вызывать реакции гепатотоксического характера. Ча ще всего они отмечаются у мужчин в возрасте старше 35 лет, особенно если од новременно назначаются и другие препараты, обладающие токсическим влия нием на печень. Гепатотоксические нарушения, вызванные изониазидом, вполне обратимы, если этот препарат своевременно отменен. В некоторых слу чаях возможен фатальный исход [3, 4]. Токсический психоз и генерализован ные эпилептические судороги могут иногда возникать как у медленных, так

иу быстрых инактиваторов изониазида.

131

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Изониазид повышает концентрацию фенитоина и карбамазепина в сыво ротке крови. Антацидные препараты, содержащие гидроксид алюминия, за трудняют абсорбцию изониазида.

Рифампицин

Рифампицин – полусинтетический антибиотик, впервые синтезированный в 1965 г. обладает высокой активностью в отношении туберкулезных микобакте рий. Исследованиями in vitro и in vivo была показана исключительно высокая бак терицидная активность рифампицина и возможность его использования для ле чения по прерывистой схеме [5–7]. После перорального приема в нетоксических дозах концентрация рифампицина в сыворотке крови примерно в 100 раз превыша ла ингибирующую концентрацию препарата. Поэтому сразу же после появления рифампицина возникла надежда, что при его использовании удастся сократить продолжительность лечения [8]. Среди диких штаммов туберкулезных микобак терий частота выявления мутантов, резистентных к рифампицину (1:108), оказа лась значительно ниже, чем мутантов, резистентных к изониазиду (1:106).

Рифампицин является ключевым компонентом современной химиотера пии туберкулеза и единственным наиболее важным препаратом при краткос рочной схеме лечения. Его назначают перорально, обычная суточная доза рав на 10 (8–12) мг/кг (максимум 600 мг) 3 или 2 раза в неделю. Предпочтительно принимать рифампицин за 30 мин до еды, поскольку всасывание препарата за медляется при его смешивании с пищей.

Побочные реакции

Большинство пациентов хорошо переносят лечение рифампицином, назначае мым в рекомендуемых в настоящее время дозировках. В отличие от других ле карственных средств рифампицин чаще вызывает побочные реакции не при ежедневном приеме, а при прерывистой схеме лечения. Более того, опасность осложнений возрастает по мере удлинения интервалов между приемами от дельных доз: токсические реакции чаще всего наблюдаются при приеме препа рата 1 раз в неделю.

Побочные реакции при схемах лечения, рекомендованных в настоящее время, бывают незначительными и отмечаются редко. В отдельных случаях возможны тяжелые гепатотоксические явления с холестазом. Прием рифампицина может вызвать окрашивание в оранжевый цвет физиологических секретов/жидкостей, в том числе мочи, кала, слез и пота. Возможно окрашивание также и мягких кон тактных линз.

Нарушения, чаще всего отмечавшиеся при прерывистой схеме лечения, бы ли следующими:

•«Кожный» синдром, проявляющийся гиперемией кожи и/или зудом, с появлением сыпи или без высыпаний, и затрагивающий кожу лица и во лосистой части головы; нередко при этом наблюдалось покраснение глаз и повышенное слезотечение.

132