5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Туберкулёз Под ред. Фридена Т

26.Что представляют собой диагностические категории и в чем состоит их рациональность?

Э. Харрис (A. Harries)1

Выделены четыре различные диагностические категории, определяющие вы бор того или иного лечебного режима (см. главу 25 «Какие стандартные схемы химиотерапии рекомендованы в настоящее время?»). Выбор самого режима химиотерапии ориентирован на решение следующих основных задач: излече ние больного, предотвращение его смерти, недопущение развития лекар ственной устойчивости возбудителя и снижение опасности распространения туберкулеза в обществе. Первостепенное внимание должны привлекать боль ные туберкулезом легких и других локализаций, выделяющие микобактерии, обнаруживаемые методами бактериоскопии. Если 100% таких больных будут своевременно выявлены и излечены, то распространенность туберкулеза сни зится очень быстро (см. главу 69 «Возможно ли держать туберкулез под конт ролем?»).

Категория I

Кней отнесены следующие пациенты:

•Впервые выявленные больные туберкулезом легких с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты, поскольку они представ ляют наибольшую инфекционную опасность, подвержены высокому ри ску умереть, если не будет проведено соответствующее лечение. Неэф фективное лечение таких больных значительно увеличивает риск распро странения туберкулеза в обществе. Излечение высокой доли таких боль ных станет наиболее существенным вкладом в борьбу с туберкулезом.

•Вновь выявленные больные тяжелыми формами внелегочного туберкуле за. К их числу относятся больные милиарным туберкулезом, туберкулез ным перикардитом, менингитом и спондилитом с повреждением спинно го мозга. Хотя такие больные не представляют большой инфекционной опасности, они могут погибнуть, если им не будет проведено эффектив ное лечение.

•Впервые выявленные больные с распространенным туберкулезом легких и отрицательными результатами бактериоскопии мазков мокроты и паци

1Технический советник Национальной программы борьбы с туберкулезом Малави, Лилон гве (Малави).

153

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

енты с сочетанной ВИЧ инфекцией, подверженные особенно высокому риску летального исхода.

Категория II

В данную категорию включены пациенты, ранее завершившие полный курс ле чения по поводу туберкулеза легких, но вновь начавшие выделять микобакте рии по данным бактериоскопии мазков мокроты, больные с рецидивами про цесса, отсутствием эффекта от проведенной терапии, а также преждевременно прекратившие первоначальное лечение. Такие больные должны получать муль тилекарственную терапию, поскольку они представляют значительную инфек ционную опасность для окружающих и, вероятнее всего, выделяют лекарствен но устойчивые формы микобактерий. Если не будет проведено эффективное лечение у таких больных, то лекарственно устойчивые формы возбудителя бу дут распространяться в обществе. Весь курс лечения больных данной категории должен проходить под непосредственным наблюдением. Вероятность неудач наиболее высока у лечившихся ранее больных. Курс лечения данной категории больных для многих является последним шансом на выздоровление.

Категория III

Данная категория объединяет больных туберкулезом легких, в мокроте которых отсутствуют микобактерии по данным бактериоскопии. Сюда же включают больных с менее тяжелыми формами внелегочного туберкулеза (плеврит, лим фаденит), не представляющих значительной инфекционной опасности, с мень шим риском развития лекарственной устойчивости или летального исхода. Од нако вероятность летального исхода у больных с формами туберкулеза легких с отрицательными результатами мазков мокроты и сопутствующей ВИЧ ин фекцией оказывается гораздо выше, чем у ВИЧ инфицированных больных с ту беркулезными процессами с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты. Это обусловлено более глубоким подавлением иммунитета у первой группы больных. ВИЧ инфицированные лица больше подвержены за ражению лекарственно устойчивыми формами микобактерий туберкулеза. Кроме того, больные туберкулезом легких с отрицательными результатами маз ка мокроты нередко становятся источниками распространения туберкулеза сре ди окружающих. Указанные причины, а также то обстоятельство, что ВИЧ ста тус у большинства больных туберкулезом остается неизвестным, послужили основанием для рекомендации ВОЗ лечить таких пациентов в соответствии со схемой для I категории и назначать им четыре противотуберкулезных препарата.

Категория IV

Данная категория объединяет больных формами туберкулеза легких с положи тельными результатами бактериоскопии мазков мокроты, которые остались бактериовыделителями после повторного курса химиотерапии, проведенной

154

27.Что такое прерывистая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?1

Т. Фриден (T. Frieden)2

Прерывистыми, или интермиттирующими, схемами лечения называют такие, при которых отдельные дозы противотуберкулезных препаратов назначаются с интервалами длительностью более одного дня, например 1 или 2 раза в неделю.

Первоначально считали, что противотуберкулезные препараты необходимо давать больным ежедневно, чтобы длительно поддерживать ингибирующую кон центрацию лекарства в организме больного. Однако исследования in vitro и ре зультаты экспериментальных исследований на лабораторных животных показа ли, что некоторые препараты остаются эффективными даже в том случае, если их концентрация временно падает ниже критического уровня или это вещество полностью исчезает из зоны поражения [1] или из питательной среды [2].

Результаты исследований in vitro показали, что если какое либо лекарство воздействует на M. tuberculosis в течение некоторого времени, то должно прой ти несколько дней («период лаг фазы»), прежде чем бактерии возобновят свою способность размножаться. В табл. 28 приведены данные о продолжительности лаг фазы после воздействия различных препаратов на M. tuberculosis в течение разного времени.

Лаг фаза отсутствовала после экспозиции микобактерий с тиоацетазоном. Рост микобактерий возобновлялся немедленно после удаления препарата из питательной среды, несмотря на предшествовавшую экспозицию в течение 24 ч и даже 96 ч. Следовательно, тиоацетазон не пригоден для использования в ин термиттирующих режимах лечения. Этот вывод был подтвержден результатами экспериментов на животных.

Максимальная продолжительность лаг фазы у каждого из препаратов раз личная (см. последний столбик в табл. 28). Это указывает на реальный предел, за которой не должны выходить интервалы между приемами отдельных доз со ответствующих препаратов. Исследования на животных [4] убедительно пока зали, что чем более продолжительными будут интервалы между приемами от дельных доз препарата, тем больше должны быть эти дозы. Это положение справедливо для всех противотуберкулезных препаратов, кроме рифампицина. Таким образом, при использовании больших доз изониазида оптимальным яв

1 На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

2Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго%Восточной Азии, Нью%Дели (Индия).

156

ЧТО ТАКОЕ ПРЕРЫВИСТАЯ (ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ) ХИМИОТЕРАПИЯ И КАКОВЫ ЕЕ НАУЧНЫЕ ОБОСНОВАНИЯ?

Таблица 28

Продолжительность лаг фазы у M. tuberculosis после временной экспозиции к препаратама

Продолжительность лаг<фазы (дни) после Препарат Концентрация, воздействия препаратами в течение:

мг/л

а Источник: пункты 2 и 3 в списке литературы. б В зависимости от рН питательной среды.

Рис. 11

Средние основные индексы туберкулезного поражения у морских свинок в зависимости от интервалов приема доз изониазида, этамбутола

а Источник: пункт 3 в списке литературы, перепечатано с разрешения.

157

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 29

Сравнение результатов 12 месячного лечения стрептомицином

и изониазидом (SH) 2 раза в неделю и ежедневного лечения ПАСК в сочетании с изониазидом (PH)а

а Источник: пункт 5 в списке литературы.

б SH – стрептомицин 1 г внутримышечно + изониазид 14 мг на 1 кг массы тела. в PH – натриевая соль ПАСК 10 г + изониазид 200 мг ежедневно в 2 приема.

ляется трехдневный интервал между их приемом; при увеличении интервала до 8 дней результаты лечения будут значительно хуже.

Серии исследований на животных [3] продемонстрировали явное повыше ние эффективности химиотерапии при прерывистых схемах лечения с приме нением изониазида, рифампицина и пиразинамида (рис. 11).

Стандартные прерывистые схемы

Хотя результаты экспериментальных исследований нельзя механически пере носить на людей, полученные данные представлялись достаточно перспек тивными для их использования в клинической практике. Первые подобные рандомизированные контролируемые исследования были проведены в Цент ре по исследованию туберкулеза в Ченнае (Индия) [5].

Лечение по стандартной схеме изониазидом в сочетании с ПАСК внутрь 2 раза в сутки сравнивали со схемой прерывистого лечения, в соответствии с которой больные получали 2 раза в неделю по 1 г стрептомицина внутримы шечно и изониазид перорально в виде одной дозы из расчета 14 мг на 1 кг мас сы тела. Для получения препаратов по прерывистой схеме больные приходили в центр 2 раза в неделю с интервалами в 3–4 дня. Лечение проводилось под не посредственным контролем – каждый больной вначале принимал свою дозу изониазида в присутствии медицинского работника (который наблюдал, дей ствительно ли больной проглотил лекарство), а затем получал инъекцию стреп томицина. Результаты 12 месячного курса лечения приведены в табл. 29.

Прерывистая схема лечения была весьма успешной и, возможно, даже не сколько более эффективной, чем лечение с ежедневным приемом лекарств. Те

158

ЧТО ТАКОЕ ПРЕРЫВИСТАЯ (ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ) ХИМИОТЕРАПИЯ И КАКОВЫ ЕЕ НАУЧНЫЕ ОБОСНОВАНИЯ?

рапевтический потенциал этой схемы был особенно впечатляющим еще и пото му, что у большинства больных, включенных в данное исследование, были запу щенные формы туберкулеза легких с обширными двусторонними кавернами

иогромным количеством туберкулезных бактерий в мокроте. Подобный состав больных вообще характерен для пациентов данного региона, направляемых в лечебные учреждения Ченная (в прошлом Мадрас), большинство из них стра дали тяжелыми формами туберкулеза. Последующее наблюдение показало, что за 2 прошедших года рецидивы процесса были отмечены у 8% больных, полу чавших противотуберкулезные препараты 2 раза в неделю, и у 12% – с ежеднев ной схемой химиотерапии. Спустя 4 года эти показатели составили 12 и 15% со ответственно. У 4 из 5 больных с рецидивами после интермиттирующей терапии обнаруженные микобактерии сохранили чувствительность как к изониазиду, так

ик стрептомицину. Это говорит о том, что, если бы лечение начиналось с интен сивной фазы, чувствительные бактерии, вероятно, были бы уничтожены.

Другое исследование, также проведенное в Ченнае на амбулаторных боль ных, имело целью изучить возможность увеличения интервалов между при емом противотуберкулезных препаратов до 1 раза в неделю. Параллельно опре деляли эффективность лечения по четырем прерывистым схемам, однако для простоты изложения ниже будут рассмотрены результаты только двух из них.

Схему, предусматривающую введение стрептомицина в сочетании с изони

азидом 2 раза в неделю (S2H2), сравнивали со схемой, когда эти же препараты вводили один раз в неделю (S1H1). Дозы препаратов при обеих схемах лечения были одинаковыми: 1,0 г или 0,75 г стрептомицина плюс 15 мг/кг изониазида. Эффективность сниженных доз стрептомицина (0,75 г) изучали потому, что они могли быть вполне достаточными, но менее токсичными (особенно у ос

Таблица 30

Сравнение результатов 12 месячного лечения стрептомицином (S) с изониазидом (H) 2 раза и 1 раз в неделюа

а Источник: пункт 6 в списке литературы.

б Нижний индекс после буквы указывает на число доз в неделю.

в SH – стрептомицин 0,75–1,0 г внутримышечно + изониазид 15 мг на 1 кг массы тела.

159

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 31

Сравнение результатов лечения стрептомицином с изониазидом 2 раза в неделю (S2H2) и 1 раз в неделю (S1H1) в зависимости от скорости инактивации изониазида и дозы стрептомицинаа

а Источник: пункт 6 в списке литературы.

лабленных и пожилых больных), чем стандартная доза 1,0 г. Результаты 12 ме сячного курса лечения приведены в табл. 30.

Схема с приемом лекарств 2 раза в неделю вновь оказалась высокоэффек тивной; результаты при приеме препаратов 1 раз в неделю оказались значитель но хуже. Тем не менее весьма впечатляющим было то обстоятельство, что не смотря на тяжесть заболевания абациллирование мокроты было достигнуто у 71% больных [6].

Причины меньшей эффективности схемы химиотерапии с приемом ле карств 1 раз в неделю были изучены особо. В итоге удалось получить очень ин тересные и важные данные. Для проведения такого анализа больных разделили на несколько групп в соответствии со скоростью инактивации изониазида и до зой стрептомицина. Из материалов табл. 31 видно, что на результаты лечения по первой схеме с приемом лекарств 2 раза в неделю не оказывали влияния ни скорость инактивации изониазида, ни снижение дозы стрептомицина на 25%. В противоположность этому при введении лекарств 1 раз в неделю эффектив ность лечения коррелировала со скоростью инактивации изониазида и в мень шей степени с уменьшением дозы стрептомицина. Поэтому схему лечения с приемом противотуберкулезных препаратов 2 раза в неделю можно считать приемлемым и эффективным, даже если она проводится без начальной фазы интенсивной терапии.

Скорость инактивации изониазида влияла также на результаты лечения и при других изученных схемах лечения с приемом лекарств 1 раз в неделю. Это показывает, что при увеличении интервалов между приемом отдельных доз до 7 дней такая прерывистая схема лечения подходит к практическим границам своей эффективности.

Опыт, накопленный при изучении интермиттирующих схем химиотерапии без использования рифампицина, позволяет сделать следующие выводы:

160

ЧТО ТАКОЕ ПРЕРЫВИСТАЯ (ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ) ХИМИОТЕРАПИЯ

ИКАКОВЫ ЕЕ НАУЧНЫЕ ОБОСНОВАНИЯ?

•Схема лечения с назначением высоких доз изониазида (14–15 мг/кг)

истрептомицина (0,75–1,0 г) 2 раза в неделю высокоэффективен, как в начальной фазе интенсивной химиотерапии, так и после ее завершения. Эта схема одинаково эффективна у больных с быстрым и медленным ти пом инактивации изониазида. Такая схема лечения может быть с успехом применена у больных с распространенными формами туберкулеза, а так же в популяции с высокой частотой быстрых инактиваторов изониазида.

•Схема лечения изониазидом (15 мг/кг) и стрептомицином (1,0 г) 1 раз в неделю, если его назначают через 4 нед проведения ежедневного лече ния изониазидом и стрептомицином, приближается по своей эффектив ности к результатам, достигаемым при приеме этих препаратов 2 раза в неделю. Однако прием препаратов 1 раз в неделю оказался недостаточ но эффективным у больных с быстрой инактивацией изониазида и поэто му не может быть рекомендован.

Краткосрочные прерывистые схемы

Появление рифампицина и пиразинамида существенно продвинули исследо вания схем краткосрочной прерывистой химиотерапии. Вначале исследователи сосредоточили внимание на схемах, предусматривающих проведение в первой интенсивной фазе ежедневной (непрерывной) терапии, и переходили на ин термиттирующий прием препаратов лишь во второй фазе лечения. Риск реци дивов служил ключевым индикатором эффективности таких схем. Многие из них обеспечивали почти 100% излечение, рецидивы возникали менее чем в 5% случаев. Серии таких исследований показали, что режим прерывистого приема препаратов, назначенный после начальной интенсивной фазы лечения (ее про должительность могла быть сокращена до 2 нед), оказывается высокоэффек тивным. При этом предусматривался строго контролируемый прием препара тов больными (табл. 32).

Высокая эффективность отмечена также и при прерывистых схемах химио терапии, назначенных с первой фазы лечения (табл. 33). Только пероральный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола предусматри вался первые 2 мес лечения с последующим переходом на прием только изони азида и рифампицина в течение еще 4 мес. Эффективность такой последова тельности была сопоставлена при разных схемах приема препаратов – непре рывной, частично и полностью интермиттирующих. Отмечено, что полностью прерывистая схема – более удобная и приемлемая для больных и медицинских работников, обеспечивала высокий уровень эффективности и давала малое число рецидивов [16]. Такие схемы в настоящее время получили широкое рас пространение и применяются с хорошими результатами. Столь же высокая эф фективность отмечена при схемах, предусматривающих непрерывный прием препаратов (в том числе и рифампицина) в течение 2 нед в начальной фазе с по следующим переходом на 6 месячную вторую фазу с приемом препаратов (включая рифампицин) 2 раза в неделю [17]. Однако пропуск одной из доз при равнивает такую схему химиотерапии во второй фазе к приему препаратов 1 раз

161

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 32

Исследования частично прерывистой краткосрочной терапии

аН – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, E – этамбутол, S – стрептомицин; цифра перед буквами – количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе – чис< ло доз в неделю.

б В настоящее время Ченнай.

в 18 мес последующего наблюдения.

г В настоящее время Специальный административный район Китая.

дБуквы, обозначающие препараты в круглых скобках, означают комбинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами, буквы без скобок означают от< дельные препараты.

еПоловина больных в интенсивной фазе химиотерапии получала также и левофлок< сацин.

162