5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Туберкулёз Под ред. Фридена Т

50.Какие имеются резервные схемы химиотерапии и каково их место в программах борьбы с туберкулезом?1

М. Эспинал (M. Espinal)2

Резервные схемы используют в тех случаях, когда лечение по стандартным схе мам не дало положительных результатов из за приобретения возбудителем ле карственной устойчивости (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к ле карственным препаратам?»). Поскольку такая лекарственная устойчивость является следствием неадекватной первичной химиотерапии, необходимость проведения повторного курса лечения резервными препаратами можно пред упредить. Без хорошей организационной работы, такой, как предложенная стратегия DOTS (см. главу 55 «Что такое DOTS?») и без знаний особенностей проведения резервных схем лечения шансы на получение удовлетворительных результатов будут очень невелики. Правильность данных положений подтвер дилась даже в условиях достаточного количества ресурсов, когда неэффектив ная организация стала причиной роста как туберкулеза, так и лекарственной устойчивости [1].

Проведение противотуберкулезной химиотерапии препаратами резервного ряда может нанести непереносимый урон бюджету, особенно в странах с огра ниченными финансовыми ресурсами и возможностями медицинской службы, дефицитом кадров, где на нужды здравоохранения правительство ежегодно вы деляет менее 1 долл. США на человека. Представляется нецелесообразным в любой стране направлять ресурсы на проведение повторных курсов лечения резервными препаратами в то время, когда значительная часть новых больных, выделяющих микобактерии туберкулеза, остаются нелеченными или же неэф фективно леченными, а мощный потенциал адекватного первичного лечения препаратами первого ряда по методу краткосрочной химиотерапии не исчер пан [2]. Высокая потребность в препаратах резервного ряда отражает неадек ватность проведения краткосрочной химиотерапии. Подобная неадекватность может очень быстро привести к возникновению порочного круга, представлен ного на рис. 17.

1 На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

2Специалист по здравоохранению Отдела инфекционных болезней Всемирной организа" ции здравоохранения, Женева (Швейцария).

254

КАКИЕ ИМЕЮТСЯ РЕЗЕРВНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ И КАКОВО ИХ МЕСТО В ПРОГРАММАХ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

Рис. 17

Цикл химиотерапии по порочному кругу

Организация повторных курсов лечения

Лечение больных, у которых возбудители устойчивы к стандартным противоту беркулезным препаратам, или пациентов с плохой переносимостью этих ле карств может представлять большие сложности. Эти трудности связаны как с самими резервными препаратами, так и в еще большей степени с отношени ем медицинских работников к данной проблеме.

Резервные препараты, за немногими исключениями, не обладают высокой эффективностью. Сравнительно часто они вызывают токсические реакции, которые не просто неприятны, но нередко даже опасны для больных. Появле ние таких реакций приводит к необходимости уменьшить дозу лекарства, в ре зультате чего эффективность лечения снижается. Кроме того, резервные пре параты дороги, а многие из них неустойчивы в условиях тропического клима та. Прерывистые схемы терапии обычно невозможны, и некоторые резервные препараты приходится принимать несколько раз в день, что еще более услож няет их назначение.

Значительная часть больных лекарственно устойчивыми формами туберку леза относятся к группам, с которыми трудно прийти к соглашению в процессе лечения. Нередко это алкоголики и наркоманы, преступники и бездомные. Не обходимы особые усилия, чтобы убедить таких больных полностью завершить долгий и трудный режим лечения. По этим причинам многие специалисты на стаивают, чтобы лечение резервными препаратами начиналось в стационарных условиях, так как необходим тщательный контроль для своевременного выяв ления побочных реакций и для обеспечения регулярности приема лекарств. Только после того как удалось убедиться в хорошей переносимости лечения и в полном понимании больным его необходимости, можно переходить на ам булаторную химиотерапию. Однако обычно этим больным не нравится боль ничная дисциплина, и они самовольно покидают стационары. Таким образом, нужны чрезвычайные усилия, чтобы убедить этих больных в необходимости продолжения лечения, которое, несмотря на все неудобства и дискомфорт, яв ляется последним барьером между больным и смертью. Если медицинские ра

255

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

ботники убеждены в этом, они могут добиться со стороны больного понимания

ивзаимодействия. Однако даже в этом случае необходимо, чтобы добросовест ные работники здравоохранения обязательно контролировали проглатывание больным каждой дозы лекарств.

Всвязи с высокоспециализированными контрольными биохимическими

имикробиологическими исследованиями, необходимыми при проведении лечения резервными препаратами, организация повторного курса лечения резервными лекарственными средствами – сложный процесс, требующий выполнения специальных мероприятий. Этот процесс требует больших уси лий и затрат времени со стороны персонала, значительного числа больнич ных коек и финансовых ресурсов. Сведения о стоимости лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью в странах с ограниченными возможностями весьма скудны. В США полные затраты на лечение одного та кого больного, по оценкам, составляют до 100 000 долл. США [3]. Обнадежи вают признаки появления на практике резервных схем химиотерапии в усло виях тщательно отобранной программы [4]. При ограниченности ресурсов может сохраняться возможность существенно ограничить сроки госпитализа ции, что дает ряд преимуществ, как для пациента, так и для системы здравоо хранения. ВОЗ и несколько сотрудничающих с ней организаций испытали новую стратегию ведения больных туберкулезом с множественной лекар ственной устойчивостью в странах с низким и средним достатком. Препараты резервного ряда назначались по принципам стратегии DOTS, и максимально использовалось амбулаторное лечение. Цель исследования состояла в оценке выполнимости, стоимости и эффективности использования таких препара тов, назначаемых под обязательным контролем национальных программ борьбы с туберкулезом [5]. Подобная инициатива не может считаться допус тимой в территориях, где не в полном объеме установлен эффективный кон троль за лечением туберкулеза, т. е. не внедрена стратегия DOTS.

Схемы повторной химиотерапии больных при лекарственной устойчивости микобактерий к стандартным противотуберкулезным препаратам

Назначение резервных схем химиотерапии должно проводиться со строгим со блюдением определенных принципов. Следует использовать лекарственные препараты, никогда ранее не принимавшиеся пациентом, так как в противном случае их назначение не принесет успеха. Первоначальная схема химиотерапии должна включать не менее трех противотуберкулезных препаратов, к которым, вероятно, сохранена чувствительность возбудителя. Такие препараты не следу ет держать в резерве, так как следует назначить наиболее действенную комби нацию лекарственных средств. Стандартные схемы резервной химиотерапии следует назначать в тех случаях, когда нет возможности установить характер ле карственной устойчивости возбудителя, а имеющиеся ресурсы ограничены [6]. Очень важно учитывать, какие схемы противотуберкулезной химиотерапии применялись на предыдущем этапе лечения, был ли он завершен полностью,

256

КАКИЕ ИМЕЮТСЯ РЕЗЕРВНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ И КАКОВО ИХ МЕСТО В ПРОГРАММАХ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

осуществлялось ли и было ли продолжительным непосредственное наблюде ние за приемом препаратов. В любом случае необходимо приложить максимум усилий для получения точных сведений о лекарственной чувствительности у больных, безуспешно леченных препаратами первого ряда по стандартной схеме. Это особенно важно, если первоначальный курс лечения был проведен в условиях строгого контроля за приемом препаратов.

Если все же не удается установить характер лекарственной устойчивости, то следует назначить не менее трех противотуберкулезных препаратов, никог да ранее не принимавшихся больным. К числу таких препаратов относятся аминогликозиды, этионамид и офлоксацин, а также вводимые в инъекциях антибиотики, например капреомицин, амикацин или канамицин. Любая ре зервная схема должна быть непрерывной, препараты должны приниматься ежедневно и обязательно под непосредственным наблюдением. Необходим мониторинг результатов лечения по данным бактериоскопии мазков мокроты (при возможности и посева). Пиразинамид и этамбутол можно присоединять как четвертый и пятый из назначенных противотуберкулезных средств. Разви тие лекарственной устойчивости к этим препаратам менее вероятно, поэтому их можно использовать также у пациентов, ранее принимавших эти препара ты. Сохраняется возможность замены этамбутола на циклосерин (или ПАСК). Продолжительность интенсивной фазы повторного лечения равна 3–6 мес. Следующая за ней фаза продолжения химиотерапии должна проводиться дву мя или тремя наиболее действенными и хорошо переносимыми препаратами и продолжаться 15–18 мес.

Если известны результаты лекарственной чувствительности микобактерий, то выбор схемы химиотерапии определяется целым рядом факторов, и прежде всего спектром лекарственной устойчивости выделенных микобактерий тубер кулеза. Согласно рекомендациям ВОЗ в подобной ситуации следует назначать три или четыре противотуберкулезных препарата внутрь и еще один – в инъек циях на протяжении 3–6 мес интенсивной фазы химиотерапии. На второй, под держивающей, фазе лечения нужно назначать внутрь не менее трех эффективных препаратов в течение 15–18 мес. Примеры потенциально эффективных схем по добного лечения с ежедневным приемом препаратов приведены в табл. 51 [6]. Существуют убедительные свидетельства того, что продолжительное назначение аминогликозидов повышает эффективность лечения [7].

Дозировки препаратов и их побочное действие описаны в отдельной главе (см. главу 23 «Что является лечебным эффектом и что считается токсическим действием противотуберкулезных препаратов?»).

Больные, выделяющие микобактерии туберкулеза с множественной лекар ственной устойчивостью, реагируют на лечение препаратами резервного ряда по разному. Частота выздоровления больных с хроническими формами тубер кулеза составляет 56%, а при добавлении хирургических методов лечения увели чивается до 85% [8]. Представляются убедительными данные о том, что больные с множественной лекарственной устойчивостью, ранее никогда не получавшие противотуберкулезные препараты, лучше поддаются интенсивной химиотера пии, чем повторно лечащиеся пациенты с аналогичными процессами. Действи

257

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 51

Суммарные данные о резервных схемах химиотерапииа

а Источник: пункт 5 в cписке литературы.

бН – изониазид, R – рифампицин, Е – этамбутол, Z – пиразинамид, S – стрептомицин, ETH – этионамид, KAN – канамицин, OFL – офлоксацин (дозировки см. главу 23: «Что является лечебным эффектом и что считается токсическим действием противотуберJ кулезных препаратов?»).

в Могут назначаться также амикацин или капреомицин.

г ETH назначают вместо E, если имеется устойчивость к Н, Е и S.

дСледует использовать препараты, к которым сохранена чувствительность возбудитеJ лей. Длительность начальной фазы составляет не менее 3 мес, но может быть продлеJ на вплоть до исчезновения микобактерий из мазков и посевов мокроты.

тельно, излечение впервые выявленных больных с множественной лекарствен ной устойчивостью отмечено в 75–96% случаев [9–11]. Однако эти результаты были получены при лечении больных в развитых странах или в условиях интен сивного клинического, лабораторного и программного обеспечения, а также при строгом соблюдении стандартных схем химиотерапии. Для стран с ограни ченными ресурсами необходимы данные на программном уровне [12]. Задачей для многих стран с ограниченными ресурсами должна стать унификация и воз можное приспособление, и согласованность стандартных схем химиотерапии со схемами назначения резервных препаратов.

Литература

1.Frieden TR et al. The emergence of drug resistant tuberculosis in New York City.

New England Journal of Medicine, 1993, 328:521–526.

2.WHO Expert Committee on Tuberculosis. Ninth report. Geneva, World Health Organization, 1974 (WHO Technical Report Series, No. 552).

258

51.Какова роль химиотерапии латентной туберкулезной инфекции в программе борьбы с туберкулезом?

М.Е. Вилларино (M.E. Villarino)1

Лечение латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ), или так называемую профилактическую химиотерапию – согласно рекомендациям ВОЗ [1, 2] следу ет проводить в рамках программы борьбы с туберкулезом следующим группам населения:

•Дети в возрасте до 5 лет, находящиеся в семейном контакте с бактериовыде лителями по данным бактериоскопии мазков мокроты.

•Младенцы и дети младшего возраста, инфицированные микобактериями туберкулеза, подвержены высокому риску быстрого развития болезни. Опасность возникновения угрожающих жизни туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза особенно велика у детей в возрасте до 2 лет [3].

•Лица, инфицированные как микобактериями туберкулеза, так и ВИЧ

•Вероятность заболевания туберкулезом у лиц, инфицированных только микобактериями туберкулеза, не превышает 10% на протяжении всей жиз ни. При одновременном инфицировании также и ВИЧ ежегодный риск развития активного туберкулеза возрастает до 6–16%. Развитие туберку лезного процесса у ВИЧ инфицированных лиц существенно ускоряет раз

витие иммунодефицита, а результаты лечения определяются как степенью подавления иммунитета, так и адекватной противотуберкулезной химио терапией, проводимой под непосредственным наблюдением [4].

Лечение ЛТБИ у названных категорий населения высокого риска способно снизить опасность развития активного туберкулеза, увеличить продолжитель ность жизни и уменьшить общие затраты на медицинское обслуживание. Од нако подобная тактика не в состоянии заметно повлиять на показатели забо леваемости туберкулезом среди населения в целом (см. главу 52 «Каково эпидемиологическое значение химиотерапии латентной туберкулезной ин фекции?»). Программа лечения ЛТБИ сопряжена с немалыми расходами, трудна при ее выполнении в значительном масштабе, а также сопряжена с ри ском развития токсических лекарственных реакций. Кроме того, проведение химиотерапии по поводу ЛТБИ у пациента с нераспознанным активным ту беркулезом может причинить вред из за развития лекарственной устойчивос

1Руководитель Секции диагностических и терапевтических исследований Отделения ис" следований и оценки Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилак" тики ВИЧ"инфекции, БППП и ТБ, Центров профилактики болезней и борьбы с ними, Ат" ланта (США).

260

КАКОВА РОЛЬ ХИМИОТЕРАПИИ ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ В ПРОГРАММЕ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

ти в результате назначения схемы лечения, неадекватной для активной формы заболевания.

До принятия решения о включении химиотерапии ЛТБИ в общую програм му борьбы с туберкулезом необходимо учесть следующие факторы, способные ограничить применимость и эффективность этого метода:

—гепатотоксичность (увеличивается с возрастом пациента, усиливается при одновременном приеме других средств, особенно алкоголя; весьма редко отмечается у детей);

—отсутствие сотрудничества и приверженности (основной фактор ограни чения эффективности химиотерапии ЛТБИ);

—лекарственная устойчивость (схема химиотерапии ЛТБИ может быть без результатной при инфицировании лекарственно устойчивыми штамма ми микобактерий туберкулеза);

—технические проблемы при выполнении (необходимость проведения внутрикожных туберкулиновых тестов, добровольное консультирование ВИЧ инфицированных, программы тестирования и др.);

—трудности и затраты на исключение активного туберкулезного процесса, риск провоцирования лекарственной устойчивости при ошибочном ис ключении активного туберкулеза;

—затраты сами по себе.

Во многих индустриально развитых странах, где заболеваемость туберкуле зом упала до рекордно низкого уровня, доминирует представление о том, что большинство новых случаев заболевания туберкулезом отмечаются у лиц, ин фицированных туберкулезом в отдаленном прошлом и удерживавших эту ин фекцию многие годы, прежде чем развился активный процесс. Эффективное выявление и лечение больных активным туберкулезом естественно является главной целью всех программ борьбы с туберкулезом. Однако одно это на правление борьбы не в состоянии предотвратить появление новых случаев за болевания, возникающих у лиц, инфицированных туберкулезом много лет то му назад. Поэтому в странах с низкой распространенностью туберкулезной инфекции профилактическая химиотерапия лиц с ЛТБИ и с повышенным ри ском развития туберкулеза становится важным компонентом программ борь бы с туберкулезом.

Схема, предусматривающая назначение изониазида в течение 6–12 мес, за нимала ведущее место в лечении ЛТБИ на протяжении последних 30 лет. Од нако применимость этого препарата в данной ситуации ограничивается в свя зи с возможной его токсичностью и преимущественно из за недостаточного сотрудничества пациентов, обусловленного необходимостью длительного ле чения. Соответственно повысился интерес к разработке укороченных и аль тернативных изониазиду схем химиотерапии ЛТБИ. В последнее время было проведено несколько исследований по краткосрочной химиотерапии ЛТБИ у ВИЧ инфицированных лиц [5].

Выявление лиц с ЛТБИ является предпосылкой для создания программы их лечения, столь же необходимы инструкции по выполнению и по интерпрета ции результатов внутрикожных туберкулиновых тестов. Туберкулиновые тесты

261

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

показаны только для лиц с наиболее высоким риском заболевания туберкуле зом и не рекомендованы для лиц с низким уровнем такой опасности. К первой из названных категорий относятся пациенты, недавно инфицированные мико бактериями туберкулеза, а также лица с явными клиническими предпосылками перехода ЛТБИ в активное заболевание [5]. Проведение туберкулиновых тес тов, помимо массовых обследований населения на риск инфицирования тубер кулезом, показано только той категории лиц, у которой при подтверждении факта инфицированности туберкулезом будет проведена химиотерапия ЛТБИ. Таким образом, за исключением массовых обследований, решение о про ведении туберкулиновых тестов является решением проводить химиотерапию ЛТБИ, вне зависимости от возраста пациента.

Многие клинические руководства используют рейтинговую систему для градации степени значимости рекомендаций (А, В и С), а также качество вспо могательных данных (I, II и III), как это показано в табл. 52. Предложено четы ре схемы химиотерапии ЛТБИ у взрослых. Лечение ЛТБИ у детей проводят по единственной рекомендованной схеме, предусматривающей назначение одно го изониазида в течение 6–12 мес.

Проспективные рандомизированные исследования, проведенные у ВИЧ от рицательных пациентов, показали преимущество 12 месячных курсов профи лактической химиотерапии по сравнению с 6 месячными. Однако во многих странах предпочитают проводить 9 месячные курсы профилактической химио терапии изониазидом. Анализ подгрупп в ряде исследований показал, что мак симальный эффект подобного лечения достигается через 9 месяцев лечения, а удлинение его до 12 месяцев дает весьма незначительное дополнительное пре имущество [6]. По сравнению с плацебо обе схемы (6 месячная и 12 месячная) оказались высокоэффективными у ВИЧ инфицированных пациентов, однако эти схемы не сопоставлялись между собой в условиях рандомизированного ис следования. Лечение ЛТБИ предпочтительнее проводить 9 месячными курсами изониазида, тем не менее и 6 месячные курсы обеспечивают достаточную защи ту как у ВИЧ отрицательных, так и у ВИЧ положительных пациентов. В неко торых ситуациях 6 месячные курсы профилактической химиотерапии могут быть предпочтительнее 9 месячных, в силу их меньшей стоимости. Программы борьбы с туберкулезом или провайдеры, исходя из местных условий, могут пред почесть 6 месячные курсы назначения изониазида, отказавшись от 9 месячных. Обе эти схемы могут быть прерывистыми (2 раза в неделю).

Проспективное рандомизированное исследование по 2 месячной ежеднев ной химиотерапии ЛТБИ рифампицином и пиразинамидом было проведено у ВИЧ инфицированных лиц. Оно показало, что данный 2 месячный режим столь же безопасен и эффективен, как и назначение изониазида в течение 12 мес [7]. Однако весьма выраженные гепатотоксические реакции были отме чены при попытках лечения ЛТБИ этими двумя препаратами [8]. Назначение рифампицина и пиразинамида 2 раза в неделю в течение 2 или 3 мес может быть удачным выбором, если применение альтернативных схем оказалось не возможным. Прерывистая схема химиотерапии требует обязательного непо средственного наблюдения. Некоторые эксперты считают возможным прово

262