5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Новые_аспекты_в_лечении_бронхиальной_астмы_Фатенков

УДК 616.18.37 ББК 54.122р30я7

Н76

Учебное пособие утверждено ЦКМС ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (протокол № 3 от 14.12.2016 г.).

Рекомендовано Координационным советом по области образования «Здравоохранение и медицинские науки». Основание: протокол № 009 от 16.03.2017 г. заседания Экспертной комиссии по работе с учебными изданиями ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И. М. Сеченова». Регистрационный номер рецензии: № 087 ЭКУ от 16.03.2017 г.

Рецензенты:

Шутов А. М. – заведующий кафедрой терапии и профессиональных болезней медицинского факультета им. Т. З. Биктимирова Института медицины, экологии и физической культуры ФБГОУ ВО «Ульяновский государственный университет», д-р мед. наук, профессор;

Либис Р. А. – заведующий кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, д-р мед. наук, профессор.

Авторы-составители:

Фатенков О. В. – заведующий кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, д-р мед. наук, доцент;

Рубаненко О. А. – ассистент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, канд. мед. наук;

Светлова Г. Н. – доцент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, канд. мед. наук;

Красовская М. А. – врач-терапевт клиники факультетской терапии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы : учебное пособие / Н76 О. В. Фатенков, О. А. Рубаненко, Г. Н. Светлова, М. А. Красовская. Са-

мара : ООО «Издательство АСГАРД», 2017. 169 с. ISBN 978-5-9905792-5-5

В учебном пособии изложены современные данные по этиологии, патогенезу, диагностике, классификации, клинической картине, лечению и профилактике бронхиальной астмы. Материал учебного пособия ориентирован на выработку профессиональных компетенций будущего врача и предназначен для обучающихся по программе высшего образования по специальности «Лечебное дело».

Введение

За последнее десятилетие аллергические заболевания получили необычайно широкое распространение. По данным мировой статистики, от 10 до 30 % населения, проживающего в экономически развитых регионах, страдает аллергическими заболеваниями, а в условиях экологического неблагополучия этот показатель увеличивается до 40–50 %. Среди них особое место занимает бронхиальная астма, которая является одним из распространенных, тя-

жело протекающих заболеваний.

Бронхиальная астма (БА) поражает от 1 до 18 % населения в разных странах мира. Данное заболевание не только существенно снижает качество жизни пациентов и членов их семей, но и является причиной смерти 250 тыс. больных в мире. В Российской Федерации зарегистрировано 1,4 млн пациентов с БА, при этом ежегодно регистрируется до 120 тыс. новых случаев и 3,6 тыс. больных умирают от этого заболевания. Каждые 8–10 лет количество больных бронхиальной астмой удваивается, что отражает неблагоприятную тенденцию роста заболеваемости, особенно среди детского и подросткового контингента. Бронхиальная астма наносит значительный экономический ущерб, связанный с затратами на лечение, потерей трудоспособности и снижением социальной активности.

Российское общество пульмонологов в результате активной и напряженной работы в последние годы подготовило целый ряд национальных проектов по группе социально значимых заболеваний

легких. Многие научные достижения последних десятилетий улучшили представление о БА и открыли новые пути увеличения эффективности ее лечения.

Большой вклад в понимание стратегии борьбы с бронхиальной астмой внесло создание доклада рабочей группы международной программы GINA (рабочая группа была создана совместно Всемир-

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы

ной организацией здравоохранения и Национальным институтом сердца, легких, крови (США)) «Глобальная стратегия по лечению

ипрофилактике бронхиальной астмы», регулярно обновляемого

иотражающего согласованные принципы диагностики и лечения этого заболевания. Данная программа позволяет осуществлять взаимодействие между врачами, лечебными учреждениями и официальными инстанциями с целью распространения информации о подходах к лечению больных БА и обеспечения внедрения результатов научных исследований в стандарты лечения БА.

Содержание данного пособия адаптировано к содержанию и требованиям образовательного стандарта ВО по специальности «Лечебное дело», представляет собой обобщенный и систематизированный материал по профилактике, диагностике, лечению бронхиальной астмы с учетом опыта современных научных исследований ведущих специалистов отечественной и зарубежной медицины, а также клинического опыта авторов. Пособие включает обширный информационный блок по клинико-диагностическим критериям БА, особое внимание уделено лечению пациентов с БА, а также в пособии представлены материалы для самоконтроля: тесты и клинические задачи с эталонами ответов. Данное учебное пособие рекомендуется при изучении учебной дисциплины «факультетская терапия».

Учебное пособие направлено на формирование профессио-

нальных компетенций (ПК) образовательной программы ВО по специальности «Лечебное дело»:

•общепрофессиональные: способность и готовность проводить и интерпретировать опрос, физикальный осмотр, клиническое обследование, результаты современных лабора- торно-инструментальных исследований, морфологического анализа биопсийного, операционного и секционного материала, написать медицинскую карту амбулаторного и стационар-

ного больного (ПК-5);

•в профилактической деятельности: способность и готовность проводить с прикрепленным населением профилактические мероприятия по предупреждению возникновения наиболее часто встречающихся заболеваний, осуществлять общеоздоровительные мероприятия по формированию здоро-

Введение

вого образа жизни с учетом возрастно-половых групп и состояния здоровья, давать рекомендации по здоровому питанию, по двигательным режимам и занятиям физической культурой, оценить эффективность диспансерного наблюдения за здоровыми и хроническими больными (ПК-12);

•в диагностической деятельности:

■способность и готовность выявлять у пациентов основные патологические симптомы и синдромы заболеваний, используя знания основ медико-биологических и клинических дисциплин с учетом законов течения патологии по органам, системам и организма в целом, анализировать закономерности функционирования различных органов и систем при различных заболеваниях и патологических процессах, использовать алгоритм постановки диагноза (основного, сопутствующего, осложнений) с учетом Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ), выполнять основные диагностические мероприятия по выявлению неотложных и угрожающих жизни состояний (ПК-17);

■способность и готовность анализировать и интерпретировать результаты современных диагностических технологий по возрастно-половым группам пациентов с учетом физиологических особенностей организма человека для успешной лечебно-профилактической деятельности (ПК-18);

•в лечебной деятельности:

■способность и готовность выполнять основные лечебные мероприятия при наиболее часто встречающихся заболеваниях и состояниях у взрослого населения и подростков, способных вызвать тяжелые осложнения и (или) летальный исход – заболеваниях нервной, эндокринной, иммунной, сердечно-­

сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем и крови, своевременно выявлять жизнеопасные нарушения (острая кровопотеря, нарушение дыхания, остановка сердца, кома, шок), использовать методики их немедленного устранения, осуществлять противошоковые мероприятия (ПК-19);

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы

■способность и готовность назначать больным адекватное (терапевтическое и хирургическое) лечение в соответствии

свыставленным диагнозом, осуществлять алгоритм выбора медикаментозной и немедикаментозной терапии больным

синфекционными и неинфекционными заболеваниями (ПК-20);

■способность и готовность осуществлять взрослому населению и подросткам первую врачебную помощь в случае возникновения неотложных и угрожающих жизни состояний (ПК-21);

•в организационно-управленческой деятельности: способность и готовность использовать нормативную документацию, принятую в здравоохранении (законы Российской Федерации, технические регламенты, международные и национальные стандарты, приказы, рекомендации, терминологию, международные системы единиц (СИ), действующие международные классификации), а также документацию для оценки качества и эффективности работы медицинских организаций (ПК-27).

ЭТИОЛОГИЯ

Бронхиальная астма – это хроническое персистирующее воспаление дыхательных путей, приводящее к гиперреактивно-

сти бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов. Причина аллергических заболеваний лежит в измененной реак-

тивности иммунной системы. Общепризнанна ведущая роль иммунных механизмов. Основными причинами изменения реактивности иммунной системы, за которой и следует развитие аллергических заболеваний, являются: наследственная предрасположенность (мультифакториальное наследование), ухудшение экологической обстановки (макроэкология) и изменение условий быта (микроэкология). К этому можно добавить изменение качества воды и пищи (учитываются консерванты, стабилизаторы, красители, генетически модифицированные продукты и др.). В частности, «загрязнителями атмосферы», которые, как считают, виновны в развитии аллергии, являются озон, окись азота и серы.

Значительную роль в возникновении и провокации обострений БА благодаря влиянию на иммунологическую реактивность играют «факторы мегаполиса»: стрессы, переутомление, неправильное питание с большим количеством консервантов, активное и пассивное курение, городской смог, частые ОРВИ, хронические бактериальные, микоплазменные, хламидийные и другие инфекции. Имеет значение прием большого количества лекарств (полипрагмазия), их бесконтрольный прием. Безусловно, сказывается применение в быту пище-

вой, бытовой и косметической химии.

Провокаторами обострений БА (так называемыми триггерами) служат и климатические факторы. К ним относятся инсоляция, аномальная жара, сухой ветер, пыль. С другой стороны, в зимнее время сказываются такие факторы, как холодный ветер, мороз. Увеличение влажности со снижением температуры и увеличение носителей

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы

ОРВИ провоцируют обострения осеннего времени, а цветение и гиповитаминозы – весеннего.

Антигены – индукторы или аллергены, вызывающие приступ бронхиальной астмы:

1.Инфекционные агенты (преимущественно вирусные, бактериальная флора, дрожжеподобные грибы). Первые места по количеству положительных кожных и провокационных ингаляционных проб занимают золотистый стафилококк, Neisseria catarrhalis u Klebsiella, белый стафилококк, Escherichia coli и др., т. е. условно-патогенные

исапрофитные микроорганизмы. Обнаружение общих антигенных детерминант между антигенами из Neisseria perflava, Klebsiella, золотистым стафилококком и легочной тканью человека может указывать и на аутоиммунный механизм БА. Патогенный гемолитический стрептококк и гемолитический стафилококк не играют существенной роли в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы. Аллергенами могут быть грибы патогенные (Trichophyton, Epidermophyton, Candida, Microsporon) и непатогенные (Cladosporon, Alternaria, Aspergillus, Penicillium и др.).

2.Химические и токсические ирританты (пары кислот, щелочей, дымы и т. д.). Из продуктов химического производства следует выделить неорганические соединения ртути, кобальта, никеля, мышьяка, хрома, платины, бериллия, персульфата натрия и аммония;

органические гетероциклические (винилкарбазон-винилпиридин) и циклические (ароматические нитро-, азо- и аминосоединения), хлорированные нафталаны, альдегиды и терпины. В список химических аллергенов входит ряд веществ, применяемых при производстве полимерных материалов (изоционаты, фталиевая кислота, диметилформальдегид и др.); пестициды – хлор-, фосфор-, ртутьорганические соединения; карбонаты, цианомиды и фториды, органические фосфорсодержащие инсектициды. Из этого числа химических аллергенов

к возникновению БА наиболее часто приводит сенсибилизация тремя веществами: формалином, фталиевым ангидридом и изоционатами. Последние широко применяются в производстве пенопластов, искусственных волокон, полиуретановых лаков, различных клеев и др.

3. Неинфекционные аллергены (пищевые, бытовые, растительные, животного происхождения, бытовая химия, парфюмерия

Этиология

идр.). К неинфекционным относятся бытовые аллергены (домашняя пыль, книжная и библиотечная пыль). Одними из наиболее активных компонентов аллергена из домашней пыли являются клещи рода Dermatophagoides pteronissimus (рис. 1). Местом обитания дерматофагоидных клещей являются постельные принадлежности, подушки, матрацы, одеяла. Периодами максимального размножения клеща являются октябрь-ноябрь и март-апрель. Это совпадает

ис обострением атопической астмы.

Далее по частоте встречаемости астматического ответа идут аллергены из пыльцы деревьев, трав и сорняков (рис. 2). При цветении растений образуется пыльца. Белки, содержащиеся в пыльце, способны вызвать приступ бронхиальной астмы, которому нередко предшествует аллергический ринит (рис. 3).

Пыльца – это мужские половые клетки, с помощью которых размножаются растения. Всего на Земле несколько тысяч видов растений, размножающихся опылением, но видов растений, пыльца которых вызывает аллергию, насчитывается не более полусотни. Растения производят огромное количество пыльцы. Например, в одном соцветии одуванчика 250 тыс. пыльцевых зерен, а в сережке орешника (лещины) – более 4 млн. В период цветения пыльца разносится с помощью ветра или насекомых на огромные расстояния.

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы

Рисунок 3. Аллергический ринит – предвестник приступа БА

В средней полосе России существует три пика распространения пыльцы, а значит, и три пика сезонных обострений аллергии:

1)весенний (апрель-май) – с пыльцой деревьев: березы, ольхи, орешника, ивы, дуба, каштана, тополя, ясеня, вяза;

2)летний, когда распространяется пыльца злаковых растений, таких как: тимофеевка, райграс, овсяница, лисохвост, мятлик, костер, пырей, рожь, греча, пшеница;

3)осенний – с образованием пыльцы сорных трав, таких как: лебеда, амброзия, одуванчик, конопля, крапива, полынь, лютик.

Одним из самых сильных аллергенов является амброзия, которая была завезена из Америки в Россию в начале XX века.

Часто встречающимся аллергеном является плесень. Плесень – это разновидность микроскопических грибов. Аллергенами являются споры, которые образует плесень по мере роста. Распознать наличие плесени просто – это налет зеленого, черного, белого, оранжевого или красного цвета, который можно заметить на продуктах,

вванной комнате, в горшках домашних растений и т. д. Количество образуемых спор зависит от времени года и погодных условий (наи-

большая концентрация спор отмечается поздним летом и ранней осенью). Плесень встречается как внутри, так и вне дома.

Плесень внутри дома обычно растет в сырых помещениях, ванной комнате, туалете, на старой мебели. Источником плесени также являются испорченные продукты и органические отходы. Наиболее благоприятные места для образования и роста плесени:

10

Этиология

1)темные, влажные и плохо проветриваемые помещения, старые дома;

2)растения в горшках, требующие частой поливки;

3)пищевые продукты;

4)системы кондиционирования воздуха. Если не ухаживать за этими системами должным образом, то в них плесень очень хорошо размножается.

Плесень вне помещения. Источником плесени в природе могут быть грибы, растущие на коре деревьев, в почве и листьях.

Аллергены животного происхождения чаще всего представлены следующими: перхоть животных, пух, шерсть, перо, насекомые, их личинки и куколки (бабочки, жуки, клещи, клопы, тараканы, мухи). По аллергенности следует выделить дафний – вид пресноводного рачка, который в высушенном порошкообразном виде употребляется для корма аквариумных рыб.

Пищевые аллергены – хлебные злаки, рыба, молоко, яйцо и другие – имеют большее этиологическое значение при бронхиальной астме преимущественно у детей, а у взрослых при поллинозах. Однако при обострении БА следует воздерживаться от употребления

впищу не только известных пищевых аллергенов, но и потенциальных. Чаще других вызывают аллергию молоко, мед, яйца (белки), мясо, рыба (особенно треска), ракообразные и другие морепродукты, икра рыб, помидоры, цитрусовые, клубника, земляника, шоколад, орехи (особенно арахис). Часто возникают приступы БА на крабовые палочки, изготовленные из сурими (яичный белок и треска). Несколько реже аллергенами являются семечки подсолнечника, халва, малина, вишня, абрикосы, чеснок, утка.

Как индукторами, так и триггерами служат острые приправы (аджика, горчица, острые соусы), алкоголь.

Следует помнить и о пищевых добавках. Из пищевых доба-

вок наиболее опасны глутамат натрия, нитриты, нитраты, бензоат натрия, сульфиты, а также желтый краситель тартразин, который присутствует в продуктах и препаратах, имеющих оранжевый или желтый цвет.

4. Лекарственные вещества (большинство антибиотиков и их продуцентов, сульфаниламиды, новокаин, панкреатин, витамин В1,

11

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы

препараты пиразолонового ряда и др.), как правило, вызывают профессиональную бронхиальную астму.

5. Профессиональные вредности. В настоящее время насчитывается более 100 веществ, которые могут вызвать профессиональную бронхиальную астму. Из них чаще всего этому способствуют:

•латекс (работа на фармацевтических предприятиях, в биологических и клинических лабораториях, лечебных учреждениях);

•изоцианаты (производство полиуретана, пластмасс, резиновых изделий, контакт с изоляционными материалами, красками, ламинирование, работа в химических лабораториях);

•ангидриды (работа на предприятиях химической и текстильной промышленности, в биологических и клинических лабораториях, в косметических салонах, контакт с красками, эпоксидными смолами, изоляционными материалами, производство пластмасс, резиновых изделий, пестицидов, дезинфекция, дезинсекция, сельскохозяйственные работы);

•древесная пыль (деревообрабатывающая промышленность). При сборе анамнеза следует отметить важность определения

стратификации риска. Стратификация риска (вероятность возникновения или обострения уже имеющейся БА) – сочетание атопии (врожденной наследственной склонности к аллергическим реакциям) и длительного контакта с потенциальными индукторами, с каталитическим влиянием триггеров.

ПАТОГЕНЕЗ

Воснове патогенеза бронхиальной астмы лежит гиперреактивность бронхов, которая является прямым следствием

воспалительного процесса в бронхиальной стенке. Под гиперреактивностью бронхов понимают свойство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические (аллергические) и неспецифические (холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.) стимулы, индифферентные для здоровых людей. Неспецифическая гиперреактивность бронхов является универсальным признаком астмы, поскольку чем выше гиперреактивность, тем тяжелее протекает бронхиальная астма. На рис. 4 приведена схема патогенетического каскада БА.

Бронхоспастический ответ на антигенное воздействие протекает в две фазы – раннюю и позднюю. В основе появления ранней ре-

акции, развивающейся сразу после антигенной стимуляции, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы, тромбоциты), выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов.

Изменение реактивности и чувствительности бронхов происходит в результате аллергической реакции в бронхиальном дереве. При бронхиальной астме развиваются в основном аллергические

реакции I, III и IV типов.

I тип иммунологического реагирования (анафилактический) связан с повышенной выработкой иммуноглобулина Е при подавлении супрессорной функции Т-лимфоцитов. Одновременно с этим происходит повышение чувствительности тканей к антителам иммуноглобулина Е. Наиболее высокий уровень иммуноглобулина Е

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы

Рисунок 4. Патогенетический каскад бронхиальной астмы

наблюдается при атопической астме. Подавление функции Т-супрес- соров происходит под влиянием вирусной инфекции, при действии аллергенов, метеорологических и других факторов.

Аллергические реакции III типа (иммунокомплексные) формируются циркулирующими антителами иммуноглобулинов G, A, M и антигенами в присутствии комплемента и при избытке антигена. Данный тип иммунного реагирования чаще встречается при пылевой сенсибилизации (от домашней пыли), а также при инфекционном (бактериальном, грибковом) процессе.

Патогенез

При микробной аллергизации возможно участие аллергических реакций IV типа.

В настоящее время продолжается активное изучение механизмов аллергических заболеваний. Количество открытых межклеточных медиаторов и клеток, участвующих в аллергическом воспалении, исчисляется уже десятками. Исследователи пытаются найти ключевое звено в механизмах иммунитета, поломка которого приводит к ключевому моменту – гиперпродукции иммуноглобулинов E и активации основных клеток – участников аллергического воспаления.

Получение новых знаний в этом направлении возможно лишь с использованием последних достижений геномики и протеомики. Ведущую роль в патогенезе экзогенной бронхиальной астмы играет выброс тучными клетками медиаторов, влияющих на тонус бронхов

исосудов. Связывание антигенов с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, вызывает выброс гранул медиаторов и стимуляцию метаболизма фосфолипидов мембраны. Медиаторы гранул представлены гистамином, анафилактическим фактором хемотаксиса эозинофилов и анафилактическим фактором хемотаксиса нейтрофилов. Из фосфолипидов мембраны образуются арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов. Метаболизм арахидоновой кислоты приводит к накоплению лейкотриенов и простагландинов.

Медиаторы воспаления подразделяют на две группы: медиаторы ранней фазы и медиаторы поздней фазы. К медиаторам ранней фазы относятся гистамин и лейкотриены, а к медиаторам поздней фазы аллергической реакции немедленного типа – факторы хемотаксиса

ифактор активации тромбоцитов. Гистамин вызывает мгновенный

икратковременный бронхоспазм. Другие биологически активные вещества – лейкотриены (LNC4, LND4, LNE4) – отсроченный и бо-

лее длительный. Медиаторы поздней фазы вызывают хемотаксис, активацию клеток воспаления в слизистой бронхов и стимулируют синтез лейкотриенов в этих клетках. Бронхоспазм, вызываемый факторами хемотаксиса и фактором активации тромбоцитов, возникает через 2–8 ч после начала аллергической реакции и может длиться несколько суток.

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы

Среди других медиаторов, которые участвуют в патогенезе экзогенной бронхиальной астмы, можно выделить гепарин, тромбоксаны, серотонин, свободные радикалы кислорода, кинины, цитокины, протеазы и нейропептиды. Роль последних (например, вещества P) далеко не однозначна. Их высвобождение обусловлено стимуляцией немиелинизированных волокон (афферентных волокон типа C, расположенных в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления, что опосредованно ведет к сужению бронхов, отеку слизистой и увеличению секреции слизи. Наиболее изученным цитокином с доказанной ролью в формировании аллергического воспаления является интерлейкин-5. Это ключевой цитокин, регулирующий дифференцировку, хемотаксис, активацию и сохранение эозинофилов в очаге аллергического воспаления. Экспрессия интерлейкина-5 повышена

вбронхоальвеолярной жидкости и биоптатах бронхов у больных БА, причем его уровень в мокроте и в слизистой оболочке бронхов коррелирует с активностью БА.

Ведущую роль в патогенезе бронхиальной астмы играет повышенная реактивность бронхов, обусловленная как действием медиаторов воспаления, так и нарушением вегетативной регуляции тонуса гладких мышц. Так, при блокаде афферентных и эфферентных волокон блуждающего нерва наблюдается снижение реактивности бронхов, что свидетельствует о роли вегетативных нарушений в патогенезе бронхиальной астмы. В физиологическом состоянии тонус гладких мышц бронхов регулируется преимущественно парасимпатическими волокнами, входящими в состав блуждающего нерва. Применение лекарственных средств, блокирующих проведение возбуждения по парасимпатическим волокнам, ведет к бронходилатации. Напротив, стимуляция этих волокон вызывает бронхоспазм. Тонус гладких мышц бронхов меняется и под действием входящих

всостав блуждающего нерва афферентных волокон, идущих от ре-

цепторов бронхов.

Вотличие от блуждающего нерва, симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции тонуса гладких мышц бронхов. Роль симпатических влияний на бронхи возрастает при БА. На гладкомышечных клетках бронхов находятся альфа-, бета1- и бета2-адренорецепторы. Преобладают бета-адренорецеп-

16

Патогенез

торы, причем бета2-адренорецепторов в 3 раза больше, чем бета1-­ адренорецепторов. Роль бета-адренорецепторов в патогенезе бронхиальной астмы до конца не изучена. Известно, что стимуляция бета2-адренорецепторов снижает реактивность бронхов у больных бронхиальной астмой. В то же время блокада бета-адренорецепто- ров у здоровых лиц не вызывает заметного изменения реактивности бронхов. Стимуляция альфа-адренорецепторов почти не влияет на тонус гладких мышц бронхов.

Важную роль в сокращении гладких мышц бронхов играет кальций. АТФ-зависимый кальциевый насос, выводящий кальций из клетки, участвует в поддержании мембранного потенциала покоя гладкомышечных клеток бронхов. В случае повышения внутриклеточной концентрации кальция происходит сокращение, а при уменьшении – расслабление гладкомышечных клеток. Интересно, что повышение внутриклеточной концентрации кальция вызывает также дегрануляцию тучных клеток. Предполагается, что в регуляции уровня кальция в тучных клетках участвуют адренорецепторы.

В регуляции сокращения гладкомышечных клеток бронхов и дегрануляции тучных клеток участвуют также и циклические нуклеотиды. Циклические нуклеотиды – цАМФ и цГМФ – образуются под действием мембраносвязанных ферментов аденилатциклазы и гуанилатциклазы из АТФ и ГТФ. Повышение уровня цГМФ, опосредованное действием M-холиностимуляторов и простагландина F2-альфа, ведет к выбросу медиаторов тучными клетками. Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к снижению уровня цАМФ, что также вызывает дегрануляцию тучных клеток. Угнетение дегрануляции тучных клеток происходит при стимуляции бета-адре- норецепторов, что приводит к повышению уровня цАМФ. Предполагают, что блокада аденозиновых рецепторов также угнетает дегрануляцию.

Наиболее характерный признак бронхиальной астмы – обструкция дыхательных путей. На рис. 5 показано состояние бронхиального просвета в норме и у больных БА. Патологические изменения, приводящие к сужению бронхов, затрагивают как слизистую оболочку, так и подслизистый слой и мышечную оболочку бронхиального дерева. Патологический процесс распространяется от трахеи

17

Новые аспекты в лечении бронхиальной астмы

и крупных бронхов к терминальным бронхиолам. К сужению бронхов приводят спазм гладких мышц, образование слизистых пробок, отек и воспаление слизистой.

Бронхоспазм – наиболее вероятная причина острых кратковременных приступов бронхиальной астмы. Длительные и плохо поддающиеся лечению приступы бронхиальной астмы обусловлены закупоркой бронхов слизистыми пробками и отеком слизистой бронхов.

Вследствие динамического сужения дыхательных путей обструкция при БА усиливается во время выдоха. Из-за сужения бронхов часть воздуха задерживается в альвеолах – «эффект воздушной ловушки». Это приводит к перерастяжению легких и удлинению выдоха, а со временем к формированию такого грозного осложнения БА, как вторичная эмфизема легких. Обструкция бронхов во время приступа бронхиальной астмы приводит к увеличению остаточного объема, уменьшению ЖЕЛ и повышению общей емкости легких. Выраженность этих изменений зависит от тяжести приступа. Остаточный объем во время приступа может превышать значение общей емкости легких в межприступный период. Избыточное сопротивление дыхательных путей приводит к увеличению общей работы дыхания, появляется одышка. В акт дыхания включаются вспомогательные мышцы.

Рисунок 5. Бронхиальная обструкция у пациентов с бронхиальной астмой

Патогенез

В патологический процесс могут быть вовлечены как крупные, так и средние и мелкие бронхи. Ранее основное внимание исследований в области патогенеза БА, в том числе и формирования воспалительного процесса в воздухоносных путях, прежде всего уделялось бронхам крупного и среднего калибра. Однако следует отметить, что чаще всего на первый план выступает обструкция мелких бронхов. При обструкции крупных бронхов наблюдается шумное, свистящее дыхание, а приступы одышки и кашля более характерны для обструкции мелких бронхов. В ряде выполненных в последние годы исследований признается, что периферические дистальные пути, включая и саму легочную ткань, являются основным местом обструкции воздушного потока у больных с астмой. E. Wagner и соавт. показали, что у пациентов с легкой астмой при нормальных показателях спирометрии сопротивление в мелких дистальных бронхах в 7 раз выше, чем у здоровых людей, и коррелирует с гиперреактивностью бронхов к метахолину. Полученные данные важны, так как общий объем и суммарная поверхность зоны мелких дистальных бронхов намного больше поверхности дыхательных путей большого калибра. В настоящее время активно разрабатываются новые системы для улучшения доставки противовоспалительных агентов на периферию легкого.

При бронхиальной астме уменьшается количество клеток мерцательного эпителия, однако увеличивается количество и наблюдается гиперплазия бокаловидных клеток, секретирующих слизь, в дыхательных путях образуется густая, вязкая слизь. Она содержит слущенный эпителий бронхов с формированием спиралей Куршмана (бронхиальных слепков), эозинофилы, кристаллы Шарко-Лей- дена – триаду Эрлиха. Слизь может частично или полностью закупоривать просвет бронхов. Чем длительнее и тяжелее приступ, тем более вязкой становится слизь из-за дегидратации. Наряду с этим возникают эозинофильная инфильтрация, отек и утолщение базаль-

ной мембраны. В подслизистом слое также наблюдаются инфильтрация эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами, гипертрофия желез, отек. Развивается гипертрофия мышечной оболочки бронхов.

Обструкция бронхов во время приступа неравномерна, поэтому одни участки легких вентилируются более эффективно, другие – ме-